Bula do Estalis para o Profissional

Estalis®

(estradiol e acetato de noretisterona)

Novartis Biociências SA

Adesivo transdérmico

50/140 mcg

VPS3 = Estalis_Bula_Profissional 1

ESTALIS®

estradiol e acetato de noretisterona

APRESENTAÇÃO

50/140 (50 mcg/dia de estradiol + 140 mcg/dia de acetato de noretisterona). Embalagens contendo 8 sistemas

terapêuticos transdérmicos.

VIA TRANSDÉRMICA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada sistema terapêutico transdérmico de Estalis®

50/140 contém:

estradiol (na forma de estradiol hemi-hidratado)…........................................0,620 mg

acetato de noretisterona..................................................................................2,70 mg

Liberam por dia 50 microgramas de estradiol e 140 microgramas de acetato de noretisterona.

Excipientes: silicone adesivo, adesivo acrílico, povidona, ácido oleico, dipropilenoglicol, filme laminado de poliéster,

fluoropolímero de revestimento.

1 mg de estradiol hemi-hidratado é equivalente a 0,968 mg de estradiol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Em mulheres com útero intacto, o sistema terapêutico transdérmico Estalis®

é indicado como segue:

 Para tratamento de sintomas vasomotores de moderados a graves associados com a menopausa;

 Para tratamento de atrofia vulvar e vaginal;

 Para tratamento de hipoestrogenismo devido a hipogonadismo, castração ou insuficiência ovariana primária.

Em estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa de duração entre 3 meses e 1 ano, Estalis®

rapidamente reduziu a

frequência e a intensidade dos fogachos e sudorese. Também teve um efeito positivo em outros indicadores de

qualidade de vida, como distúrbios do sono e função sexual. Nenhum efeito adverso na pressão sanguínea ou em testes

de coagulação foram observados1

.

Diminuições no colesterol total, colesterol-LDL, apoproteína B, Lp (a) e triglicérides foram observados com

Estalis®

50/140 microgramas/dia em comparação ao nível basal.2

Também houve uma diminuição no colesterol-HDL.

Todas as lipoproteínas plasmáticas permaneceram dentro da faixa clinicamente desejável. Além disso, as taxas de

colesterol total/colesterol-HDL e colesterol-LDL/colesterol-HDL permaneceram inalteradas desde o nível basal até um

ano.3,4

Referências Bibliográficas

1. Aliatis/ Estalis®

expert report on the clinical documentation for the treatment of symptoms of estrogen deficiency and

for the prevention of post-menopausal osteoporosis. Expert Report RPR 106522-D. Rhône-Poulenc Rorer. 04 Jul 97,

revised 20 Feb 98. [1]

2. CTD Estalis®

25/125 (LIS025A), Clinical Overview, Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. June 2003. [134]

3. A randomized, double-blind, multi-center, progestin efficacy study of three doses of RPR estradiol/norethisterone

acetate HRT regimen compared to an estradiol 50 patch. Final Study Report RPR 106522-201. Rhône-Poulenc Rorer.

26 Jun 97, amended 29 Jul 97. [18]

4. A randomized, double-blind, multi-center, progestin efficacy study of three doses of Rhône-Poulenc Rorer

estradiol/norethisterone acetate (NETA) patches in a continuous wear HRT regimen compared to an estradiol 50 patch.

Final Study Report RPR 106622-202. 19 Jun 97, amended 29 Jul 97. [19]

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Características

Estalis®

é um sistema terapêutico transdérmico de estradiol/acetato de noretisterona, com matriz adesiva, destinada a

liberar tanto estradiol quanto acetato de noretisterona (NETA) continuamente quando aplicado na pele íntegra.

Está disponível em um sistema, proporcionando a seguinte taxa de liberação de estradiol e acetato de noretisterona.

Tamanho do Sistema estradiol (mg)* NETA1

(mg) Taxa Nominal de Liberação2

(mg por dia)

estradiol/NETA

9 cm2

0,620 2,70 0,050/0,140

*

1 mg de estradiol hemi-hidratado é equivalente a 0,968 mg de estradiol.

1

NETA = acetato de noretisterona

2

Baseada em dados de fluxo in vivo/in vitro, liberação de ambos os componentes por dia, através da pele com

permeabilidade média (variação interindividual na permeabilidade da pele é de aproximadamente 20%).

O estradiol é um pó de cor variando de branco a branco cremoso, inodoro, cristalino, descrito quimicamente como estra-

1,3,5(10)-trieno-3,17beta-diol. O peso molecular do estradiol é 272,39 e a fórmula molecular é C18H24O2.

O acetato de noretisterona é um pó de cor variando de branco a branco cremoso, inodoro, cristalino, descrito

quimicamente como acetato de 17-hidroxi-19-nor-17alfa-pregn-4-en-20-in-3-ona. O peso molecular do acetato de

noretisterona é 340,47 e a fórmula molecular é C22H28O3.

As fórmulas estruturais do estradiol e do acetato de noretisterona são:

estradiol acetato de noretisterona

é um sistema terapêutico transdérmico de liberação de medicamento com matriz adesiva sem álcool,

constituído de três camadas. Procedendo da superfície visível para a superfície em contato com a pele, estas camadas

são: suporte, camada adesiva e revestimento protetor. A matriz adesiva, contendo estradiol e acetato de noretisterona, é

aplicada a um suporte de filme laminado de acetato de poliéster/etileno vinil em um lado, sendo protegida no outro lado

por um revestimento de liberação coberto com fluoropolímero transparente. Este revestimento transparente deve ser

removido antes do uso. Cada sistema está contido dentro de um sachê selado à quente.

Suporte

Camada Adesiva

Revestimento Protetor

Os componentes ativos do sistema são estradiol e acetato de noretisterona. Os demais componentes do sistema são

farmacologicamente inativos: adesivo multipolimérico baseado em silicone e acrílico, povidona, ácido oleico NF e

dipropilenoglicol.

Grupo farmacoterapêutico: Progestogênios e estrogênios, em combinação fixa (Código ATC: G03F A01).

Farmacodinâmica

- estradiol

Da mesma forma que todos os hormônios esteroidais, os estrogênios exercem seus efeitos metabólicos em nível

intracelular. Nas células dos órgãos-alvo, os estrogênios interagem com um receptor específico para formar um

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complexo que modula a transcrição gênica e a subsequente síntese proteica. Estes receptores foram identificados em

vários órgãos, como hipotálamo, hipófise, vagina, uretra, útero, mamas e fígado, e em osteoblastos.

O estradiol, que da menarca à menopausa é produzido principalmente pelos folículos ovarianos, é o estrogênio mais

ativo. É, em grande parte, responsável pelo desenvolvimento e manutenção do sistema urogenital feminino e das

características sexuais secundárias. Após a menopausa, quando os ovários param de funcionar, apenas pequenas

quantidades de estradiol ainda são produzidas pela aromatização da androstenediona e, em menor escala, da testosterona

pela enzima aromatase, dando origem à estrona e ao estradiol, respectivamente. A estrona é posteriormente

transformada em estradiol pela enzima 17 beta-hidroxiesteroide-desidrogenase. As duas enzimas estão presentes nos

tecidos adiposo, hepático e muscular.

Em muitas mulheres, a interrupção da produção do estradiol ovariano resulta em sintomas vasomotores, como fogachos,

distúrbios do sono e atrofia progressiva do sistema urogenital. Esses distúrbios podem ser resolvidos, em grande parte,

pela terapia de reposição estrogênica. Também se demonstrou que a terapia hormonal ou de estrógenos são eficazes na

prevenção da diminuição da espessura da pele observada após a menopausa.

Está bem estabelecido que a terapia de reposição estrogênica previne a perda óssea da pós-menopausa, especialmente se

iniciada logo no início da menopausa.

- acetato de noretisterona

O acetato de noretisterona (NETA) é um potente progestogênio que mimetiza os efeitos biológicos da progesterona

endógena. Hidrolisa-se na pele a noretisterona (NET) que é o hormônio ativo na circulação.

A progesterona reduz o número de receptores de estradiol em órgãos-alvo e induz a enzima 17 beta-hidroxiesteroide-

desidrogenase que oxida localmente o estradiol em metabólito estrogênico menos potente, a estrona.

Um dos principais órgãos-alvo dos progestogênios é o útero. Em mulheres na pré e na pós-menopausa que recebem a

TH cíclica, os progestogênios induzem a transformação secretora do endométrio estimulado por estrogênio, que então

descama.

Na maioria das pacientes, o NETA administrado por via transdérmica é eficaz em doses mais baixas do que as utilizadas

por via oral, em decorrência da ausência do metabolismo de primeira passagem.

- Associação de estradiol e NETA

Estrogênios não opostos aumentam a incidência de hiperplasia endometrial e o risco de carcinoma endometrial. Estudos

relataram que a adição de progestogênios por 10 ou mais dias do ciclo de administração de estrogênio diminuiu bastante

a incidência de hiperplasia endometrial, e, portanto diminuiu também a incidência de sangramento irregular e carcinoma

endometrial, quando comparado com estrogênio em monoterapia. Enquanto o uso destes esquemas cíclicos resulta em

descamação regular do endométrio estimulado por estrogênio (sangramentos mensais), a administração de Estalis®

,

associação contínua combinada de estradiol/progestogênio, resulta em endométrio atrófico e amenorreia.

Farmacocinética

- Absorção

estradiol

Seguindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de Estalis®

, os níveis séricos de estradiol e a razão

estradiol/estrona estão na mesma faixa daquela encontrada em mulheres na pré-menopausa no início (estradiol >40

picograma/mL) até meados da fase folicular. Estes níveis são mantidos por um período inteiro de aplicação de 84 a 96

horas. A aplicação repetida dos adesivos transdérmicos de Estalis®

(50/250 microgramas/dia, 50/140 microgramas/dia)

resultou no estado de equilíbrio uma concentração sérica máxima (Cmax) de estradiol de 71 e 73 picograma/mL,

respectivamente. A concentração média de estradiol sérico foi de 52 e 46 picograma/mL. Ao final dos períodos de

aplicação, as concentrações médias de estradiol sérico foram de 46 e 30 picograma/mL, respectivamente.

acetato de noretisterona

A aplicação repetida de um adesivo transdérmico de Estalis®

resultou no estado de equilíbrio em uma concentração sérica máxima (Cmax) de noretisterona de 1.060 e 638

picograma/mL, respectivamente. A concentração sérica média de noretisterona no estado de equilíbrio de foi de 832 e

492 picograma/mL, respectivamente. Ao final dos períodos de aplicação, as concentrações séricas médias de

noretisterona foram de 681 e 393 picograma/mL, respectivamente. As concentrações séricas de noretisterona

aumentaram linearmente com o aumento das doses de NETA.

- Distribuição

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Alterações mínimas nas concentrações do estradiol sérico e da noretisterona demonstram uma liberação consistente ao

longo do intervalo de aplicação. Não há acumulação de estradiol ou noretisterona na circulação seguindo múltiplas

aplicações.

O estradiol circula no sangue amplamente ligado à globulina hormonal sexual (SHBG) e à albumina. No plasma, a

noretisterona está ligada em aproximadamente 90% ao SHBG e à albumina.

- Biotransformação/ metabolismo

O estradiol liberado transdermicamente é metabolizado apenas em pequena escala pela pele e desvia do efeito de

primeira passagem observado com produtos estrogênicos administrados oralmente. Níveis terapêuticos de estradiol

plasmático com níveis circulantes mais baixos de estrona e conjugados de estrona são obtidos com doses transdérmicas

menores (diárias e totais) quando comparados à terapia oral e às concentrações mais aproximadas da pré-menopausa. O

estradiol aplicado por via transdérmica é metabolizado da mesma maneira que o hormônio endógeno. O estradiol é

metabolizado à estrona, e mais tarde – principalmente no fígado – a estriol, epiestriol e catecol estrogênios, que são

então conjugados com sulfatos e glicuronídeos.

A noretisterona sofre uma extensa redução do anel A, formando os metabólitos di-hidro e tetraidro-noretisterona, que

sofrem conjugação.

- Eliminação

Estradiol tem curta meia-vida de eliminação de aproximadamente 2 a 3 horas, e um rápido declínio nos níveis

plasmáticos é observado após a remoção do adesivo transdérmico. Após a remoção, as concentrações plasmáticas de

estradiol retornam aos níveis de pós-menopausa não tratada (<20 picograma/mL) dentro de 4 e 8 horas.

Foi relatado que a meia-vida de eliminação da noretisterona é de 6 a 8 horas. Após a remoção do adesivo transdérmico

de Estalis®

, a concentração plasmática de noretisterona diminui rapidamente e chega a ser menor que 50 picograma/mL

dentro de 48 horas.

Dados de segurança pré-clínicos

Os perfis de toxicidade de estradiol e noretisterona têm sido bem estabelecidos.

A administração contínua a longo prazo de estrógenos naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a

frequência de carcinomas da mama, útero, cérvix, vagina, testículos e fígado.

A administração contínua a longo prazo de noretisterona em certas espécies animais aumenta a frequência de tumores

da hipófise e do ovário em fêmeas, e de fígado e de mama em machos.

Estalis®

não deve ser utilizado por mulheres com qualquer uma das seguintes condições:

 Hipersensibilidade conhecida a estrogênios, progestogênios ou a qualquer um dos excipientes;

 Suspeita de/ou câncer de mama conhecido ou ocorrido;

 Suspeita de/ou neoplasia dependente de estrogênio conhecida, incluindo câncer do endométrio;

 Sangramento vaginal anormal não diagnosticado;

 Insuficiência hepática grave;

 História ou diagnóstico atual de tromboembolismo venoso (TEV) (ex.: trombose venosa profunda, embolia

pulmonar);

 Distúrbio trombofílico conhecido ou tromboflebite;

 História ou diagnóstico atual de doença tromboembólica arterial (ex.: doença cardíaca coronariana, acidente

vascular cerebral);

 Porfiria;

 Suspeita de/ou gravidez conhecida;

 Amamentação.

VPS3 = Estalis_Bula_Profissional 5

Este medicamento pertence à categoria de risco X na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Advertências

Osteoporose

Ao se iniciar a TH para prevenção de osteoporose, uma cuidadosa consideração deve ser feita quanto aos benefícios

versus riscos para o indivíduo. Terapias alternativas potenciais devem ser consideradas se os riscos superarem os

benefícios. Reavaliação periódica da continuação do tratamento é recomendada.

Sensibilização por contato

Sabe-se que ocorre sensibilização de contato com todas as aplicações tópicas. Embora seja extremamente rara, mulheres

que desenvolvam sensibilização de contato a qualquer um dos componentes do adesivo devem ser alertadas que uma

reação de hipersensibilidade grave pode ocorrer com a exposição contínua ao agente causador.

Doenças cardiovasculares

A TH não deve ser utilizada para prevenção de doenças cardiovasculares.

Amplos ensaios clínicos (Estudo da Iniciativa da Saúde da Mulher e estudo do Coração e Reposição

Estrogênio/Progestogênio) avaliaram o risco de eventos cardiovasculares com os produtos de TH utilizados nesses

estudos.

Os Estudos da Iniciativa da Mulher (WHI) são ensaios clínicos randomizados conduzidos tanto com combinação oral

contínua de estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de medroxiprogesterona (MPA) com acompanhamento

médio de 5,2 anos quanto com EEC orais com acompanhamento médio de 6,8 anos. No ensaio WHI, o excesso de risco

absoluto de doenças cardíacas coronarianas teve um adicional de 7 casos por 10.000 pessoas/ano (37 versus 30) em

mulheres tratadas com TH e o risco relativo foi de 1,29. No estudo WHI utilizando TH apenas com estrógenos, o uso de

EEC sozinho não afetou a incidência de doenças cardíacas coronarianas em mulheres pós-menopausa.

Adicionalmente, ambos os estudos WHI mostraram um aumento na incidência de acidente vascular cerebral. O excesso

de risco absoluto no ensaio com combinação oral contínua de EEC e acetato de medroxiprogesterona (MPA) em

mulheres tratadas com TH teve um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas/ano (29 versus 21) e o risco relativo foi de

1,41. O excesso de risco absoluto no ensaio com EEC oral contínuo em mulheres tratadas com TH teve um adicional de

12 casos por 10.000 pessoas/ano (44 versus 32) e o risco relativo foi de 1,39.

O Estudo do Coração e Reposição Estrogênio/Progestogênio (HERS), um estudo clínico controlado que utiliza EEC e

MPA para prevenção secundária em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada, mostrou um risco

aumentado de eventos cardiovasculares no primeiro ano de uso e nenhum benefício cardiovascular posteriormente.

Não há estudos randomizados controlados para avaliar dados do risco de morbidade ou mortalidade cardiovascular, ou

acidente vascular cerebral com produtos transdérmicos para TH de estrogênio e progestogênio em combinação.

Portanto, não há dados que sustentem a conclusão de que a frequência de eventos cardiovasculares e acidente vascular

cerebral é diferente com o uso de Estalis®

.

Tromboembolismo venoso

A terapia hormonal (TH) com estrogênio apenas ou com estrogênio e progestogênio em combinação está associada ao

risco aumentado de desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV), por ex.: trombose venosa profunda ou embolia

pulmonar.

Alguns estudos randomizados controlados (por ex.: WHI estrogênio apenas, WHI TH combinada e HERS) e estudos

epidemiológicos encontraram um risco de 2 a 3 vezes maior para usuárias comparado com não usuárias de TH.

O estudo WHI combinado contínuo (vide “Doenças cardiovasculares”) mostrou um aumento na incidência de embolia

pulmonar. O excesso de risco absoluto teve um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas/ano (15 versus 7) em mulheres

tratadas com TH e o risco relativo foi de 2,13.

Esse aumento no risco foi encontrado apenas em pacientes que estão fazendo o uso de TH atualmente e não persiste em

pacientes previamente em uso de TH. O risco pareceu ser maior nos primeiros anos de uso comparado com os anos

seguintes.

Para não usuárias, é estimado que o número de casos de TEV que ocorreriam após um período de 5 anos é de 3 por

1.000 mulheres entre 50-59 anos de idade e 8 por 1.000 mulheres entre 60-69 anos de idade. É estimado que em

mulheres sadias que fazem o uso de TH por 5 anos, o número de casos adicionais de TEV seria entre 2 e 6 por 1.000

mulheres entre 50-59 anos de idade e entre 5 e 15 por 1.000 mulheres entre 60-69 anos de idade.

VPS3 = Estalis_Bula_Profissional 6

Portanto, a relação risco/benefício deve ser avaliada cuidadosamente em consulta individual com a paciente ao se

prescrever TH a mulheres com fator de risco para ocorrência de TEV que não está mencionado no item

“Contraindicações”.

Os fatores de risco geralmente reconhecidos de TEV incluem histórico pessoal ou familiar de doença tromboembólica

(ocorrência de TEV em parente direto, relativamente com pouca idade pode indicar predisposição genética), obesidade

(índice de massa corpórea > 30 kg/m2

) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). O risco de TEV também aumenta com a

idade. Não há consenso sobre o possível papel das veias varicosas no TEV.

Um histórico de abortos espontâneos recorrentes deve ser investigado para excluir predisposição trombofílica. Em

mulheres nas quais este diagnóstico é confirmado, o uso de TH é considerado contraindicado.

O risco de TEV pode ser temporariamente aumentado pela imobilização prolongada, cirurgia eletiva de grande porte ou

pós-traumática ou trauma maior. Em mulheres fazendo o uso de TH, muita atenção deve ser dada a medidas profiláticas

para prevenir o TEV seguido de cirurgia. Dependendo da natureza do evento e da duração da imobilização, deve-se

considerar a interrupção temporária da TH algumas semanas antes, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até

que a mulher tenha mobilidade completa.

As mulheres devem ser alertadas para contatar seus médicos imediatamente, se elas vierem a perceber um sintoma

potencial de tromboembolismo (por ex.: inchaço dolorido de uma perna, dor repentina no peito e dispneia).

Se tromboembolismo venoso ocorrer após o início da terapia, o tratamento deverá ser descontinuado.

Câncer de mama

Estudos randomizados controlados e estudos epidemiológicos relataram um risco aumentado de câncer de mama em

mulheres utilizando TH. Mulheres utilizando TH de estrogênio e progestogênio em combinação têm um risco

possivelmente maior do que mulheres que utilizam estrogênios não opostos. O excesso de risco de câncer de mama

aumenta com a duração da ingestão de TH de estrogênio e progestogênio em combinação.

Há evidência proveniente do estudo WHI combinado contínuo (vide “Doenças cardiovasculares”) que mostram um

excesso de risco absoluto de câncer de mama invasivo, um adicional de 8 casos por 10.000 pessoas/ano (38 versus 30)

em mulheres tratadas com TH e um risco relativo de 1,26.

Em uma meta-análise de 51 estudos epidemiológicos conduzidos entre os anos 70 e início dos anos 90, a incidência

cumulativa de câncer de mama em não usuárias de TH entre os 50 e 70 anos é aproximadamente 45 por 1.000 mulheres.

O número cumulativo de excesso de casos de câncer de mama diagnosticado por 1.000 mulheres que iniciaram o uso de

TH entre os 50 e 70 anos e utilizaram-na por 5, 10 ou 15 anos, é estimado por serem 2, 6 e 12, respectivamente.

O número de casos adicionais de câncer de mama é, em geral, similar entre mulheres que iniciaram a TH, entre 45 e 65

anos, independente de suas idades no início do tratamento.

O excesso de risco parece voltar aos valores basais no curso de aproximadamente 5 anos seguidos da suspensão do

tratamento.

Para produtos transdérmicos de TH de estrogênio e progestogênio em combinação, não há grandes ensaios clínicos

randomizados que avaliaram a associação do risco de câncer de mama com a TH. Portanto, não há dados que sustentem

a conclusão de que a frequência de câncer de mama é diferente com o uso de Estalis®

As mulheres devem ser avisadas que alterações das mamas devem ser relatadas para seus médicos ou enfermeiras.

Investigações, incluindo mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas dos exames atualmente aceitos e

adaptados às necessidades clínicas de cada mulher em particular.

Câncer endometrial

O risco de câncer endometrial em usuárias de estrogênios não opostos que têm o útero íntegro é maior do que em não

usuárias e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O maior risco parece estar associado com

o uso prolongado. Tem sido demonstrado que terapia adequada concomitante com progestogênio, reduz a incidência de

hiperplasia endometrial e, portanto, o risco potencial de carcinoma endometrial associado com o uso prolongado de

terapia estrogênica.

Em todos os casos de sangramento vaginal persistente não diagnosticado ou pequena perda sanguínea, condutas

diagnósticas adequadas, incluindo amostragem endometrial se indicado, devem ser adotadas para descartar a

anormalidade e o tratamento deve ser reavaliado.

Câncer ovariano

Em alguns estudos epidemiológicos, o uso prolongado de estrogênios opostos e não opostos em mulheres

histerectomizadas e não histerectomizadas foi associado com um risco aumentado de serem diagnosticadas com câncer

ovariano. É incerto se o uso a longo prazo de TH combinada (estrogênios e progestogênios) confere um risco

diferenciado do que produtos de TH apenas com estrogênio.

VPS3 = Estalis_Bula_Profissional 7

Reações anafiláticas / anafilactoides graves

Casos de reações anafiláticas / anafilactoides, que se desenvolvem a qualquer momento durante o tratamento com

estradiol e que requereram monitoração médica de emergência, foram relatados no período de pós-comercialização.

Foram observadas complicações de pele (urticária, prurido, inchaço da face, garganta, lábios, língua, pele e edema

periorbital) e do trato respiratório (comprometimento respiratório) ou do trato gastrintestinal (dor abdominal, vômitos).

Angioedema

Estrogênios podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, em particular em mulheres com angioedema

hereditário.

Demência

Em um estudo randomizado placebo-controlado adicional da WHI, WHIMS (Women's Health Initiative Memory

Study), mulheres de 65 anos ou mais (média de 71 anos) tratadas com EEC oral MPA com acompanhamento médio de

4 anos, apresentaram um aumento de duas vezes no risco de desenvolver provável demência. O risco de excesso

absoluto da provável demência foi um adicional de 23 casos por 10.000 pessoas/ano (45 versus 22) em mulheres

tratadas com EEC/MPA e o risco relativo foi de 2,05.

Em um estudo randomizado, placebo-controlado, de estrógeno apenas, um estudo adicional da WHI (WHIMS), o

excesso de risco absoluto de provável demência após um acompanhamento médio de 5,2 anos foi um adicional de 12

casos por 10.000 pessoas/ano (37 versus 25) em mulheres tratadas com EEC (o risco relativo foi de 1,49), o que não

atingiu significância estatística (p = 0,18) comparado com placebo.

Uma vez que ambos os subestudos foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos não se sabe se estes achados se

aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa.

Para produtos transdérmicos estrogênios-progestogênios combinados, nenhum grande estudo clínico randomizado

avaliou a associação da TH com o risco de demência provável até hoje. Portanto, não há dados que suportem a

conclusão de que a frequência de demência provável é diferente com o uso de Estalis®

Precauções antes de iniciar a terapia com Estalis®

Antes de iniciar ou restabelecer a TH, um histórico médico completo, pessoal e familiar e um exame físico apropriado

(incluindo pélvis e mama) deve ser realizado (vide “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).

Considerações devem ser feitas para a menor dose e duração mais curta de uso.

Mulheres histerectomizadas que necessitem de terapia hormonal para pós-menopausa, devem receber TH de estrogênio

em monoterapia, a menos que seja indicado o contrário (ex.: endometriose).

Cautela é recomendada quando fatores de riscos para tumores dependentes de estrogênios (por ex.: parentes de primeiro

grau que já tiveram câncer de mama) estão presentes.

As mulheres devem ser advertidas que Estalis®

não é um método contraceptivo, nem irá restaurar a fertilidade.

Monitoramento durante a terapia com Estalis®

Durante o tratamento, acompanhamentos periódicos de natureza e adaptação da frequência são recomendados para

mulheres individualmente. Uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada periodicamente em

mulheres tratadas com TH e a necessidade dessa TH deve ser reavaliada periodicamente.

Se quaisquer umas das seguintes condições estão presentes ou ocorreram anteriormente (incluindo durante a gravidez

ou tratamento hormonal prévio), a mulher deve ser monitorada de perto, em particular: leiomioma (mioma uterino) ou

endometriose, distúrbios tromboembólicos, falência cardíaca, hipertensão, distúrbios hepáticos (por ex.: adenoma

hepático), distúrbios renais, diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular, colelitíase, enxaqueca ou cefaleia

severa, lúpus eritematoso sistêmico, hiperplasia endometrial, epilepsia, asma, otosclerose, doença da vesícula biliar,

icterícia relacionada a estrógeno e prurido.

Deve-se levar em consideração que estas condições podem reaparecer ou serem agravadas durante o tratamento com

estrógenos.

Se a piora de qualquer uma das condições acima mencionadas for diagnosticada ou suspeitada durante a TH, os

benefícios e riscos do uso de TH devem ser reavaliados em bases individuais.

Estrogênios podem causar retenção de líquidos, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal, devem ser

cuidadosamente monitoradas.

Mulheres com hipertrigliceridemia devem ser monitoradas de perto durante a TH, já que casos raros de grandes

aumentos de triglicérides plasmáticos causando pancreatite foram relatados na terapia oral com estrogênios nessas

mulheres.

VPS3 = Estalis_Bula_Profissional 8

Embora as observações até o momento indiquem que os estrogênios, incluindo o estradiol transdérmico, administrados

em associação a baixas doses de progestogênio transdérmico, não comprometem o metabolismo de carboidratos,

mulheres diabéticas devem ser monitoradas durante o início da terapia até que novas informações estejam disponíveis.

A função da tireoide deve ser monitorada regularmente em pacientes que requerem terapia de reposição de hormônio

tireoidiano e que também estão tomando estrogênios, para garantir que os níveis de hormônio tireoidiano permanecerão

dentro de uma faixa aceitável.

Descontinuação da terapia com Estalis®

A terapia deve ser interrompida nas seguintes situações: icterícia ou deterioração da função hepática, aumento

significativo da pressão sanguínea, reinício de enxaqueca e gravidez, ou se uma das condições descritas no item

“Contraindicações” se desenvolver.

Gravidez e lactação

- Mulheres com potencial de engravidar

Não aplicável.

- Gravidez

Estalis®

não deve ser usado durante a gravidez. Ambos, estrogênios e progestogênios podem causar dano ao feto quando

administrados em mulheres grávidas.

- Lactação

não deve ser usado durante a amamentação. Estrogênios ou progestogênios são excretados no leite materno e

podem reduzir sua produção.

- Fertilidade

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Nenhum efeito conhecido.

Este medicamento pode interromper a menstruação por período prolongado e/ou causar sangramentos

intermenstruais severos.

O metabolismo de estrogênios e progestogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias conhecidas

por induzir enzimas que metabolizam os fármacos, especialmente enzimas do citocromo P450, como os

anticonvulsivantes (por ex.: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), meprobamato, fenilbutazona e anti-infecciosos (por

ex.: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

O estradiol é predominantemente metabolizado pela CYP3A4; a administração concomitante de inibidores de CYP3A4

tais como cetoconazol, eritromicina ou ritonavir, pode, portanto, resultar em um aumento de aproximadamente 50% na

exposição de estradiol.

Deve-se ter cautela se a paciente está recebendo inibidores de protease (por ex.: ritonavir e nelfinavir), que são

conhecidos por serem fortes inibidores de enzimas do citocromo P450 e, entretanto apresentam propriedades de indução

quando usados concomitantemente com hormônios esteroidais.

Preparações herbais contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogênios e

progestogênios.

Clinicamente, o metabolismo de estrogênios e progestogênios aumentado pode levar a uma redução do efeito e

alterações no perfil do sangramento uterino.

Com a administração de TH transdérmica, o efeito de primeira passagem no fígado é evitado, e, consequentemente,

estrogênio e progestogênio aplicados por via transdérmica podem ser menos afetados por indutores enzimáticos que os

hormônios orais.

Alguns testes laboratoriais podem ser influenciados pela terapia de estrogênio, como testes de tolerância à glicose ou

função tireoidiana.

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Estalis®

deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 ºC) até a dispensação ou início do tratamento. Após o início

do tratamento o produto pode ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) por no máximo 6 meses,

respeitando o prazo de validade impresso no cartucho. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Adesivo translúcido com revestimento polimérico de um lado e forro de liberação do outro lado, sem cristais visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Instruções de uso

Deve-se ter cuidado ao aplicar Estalis®

. O adesivo deve ser aplicado sobre uma superfície de pele limpa, seca que esteja

isenta de irritação e abrasão e não oleosa (não deve ser usado creme, loção ou óleo hidratante).

O adesivo deve ser aplicado sobre uma superfície de pele lisa (sem dobras), no abdômen sempre que possível. Deve-se

evitar a região da cintura, visto que roupas apertadas podem causar o desprendimento do sistema.

Estalis®

jamais deverá ser aplicado sobre as mamas ou em regiões próximas a elas.

O adesivo deverá ser substituído a cada 3 ou 4 dias. Os locais de aplicação devem ser alternados, com um intervalo de

pelo menos 1 semana entre as aplicações em um local em particular.

Após a abertura do envelope, remova metade da película protetora, tomando cuidado para não tocar a parte colante do

adesivo.

Aplique o adesivo imediatamente sobre a pele. Remova a segunda metade da película protetora.

Pressione firmemente o sistema terapêutico transdérmico com a palma da mão por no mínimo 10 segundos, alisando as

bordas cuidadosamente para baixo.

Tome cuidado durante o banho e outras atividades para assegurar que o adesivo não se descole.

Se o adesivo se descolar (por ex.: resultado de uma atividade física severa, sudorese excessiva ou fricção de roupas

apertadas), ele pode ser reaplicado em outro local da pele. Se necessário, um novo adesivo poderá ser aplicado, neste

caso, o esquema de tratamento original deverá ser seguido. Uma vez aplicado, o adesivo não deverá ser exposto ao sol

por períodos prolongados.

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O adesivo deverá ser removido lenta e cuidadosamente para evitar a irritação cutânea. Caso permaneça algum resíduo

colante na pele após a remoção do adesivo, permita que a região seque por 15 minutos. Os resíduos podem então ser

removidos gentilmente por fricção da área com creme a base de óleo ou loção.

Se uma mulher esquecer-se de trocar o adesivo, ela deverá aplicar um novo adesivo o mais rápido possível. O adesivo

subsequente deverá ser aplicado de acordo com o esquema do tratamento original. A interrupção do tratamento pode

aumentar a possibilidade da recorrência de sintomas e o avanço de sangramento e pequenas perdas de sangue.

Posologia

Adultos e pacientes geriátricas

Para todas as indicações terapêuticas, a menor dose efetiva deve ser utilizada.

A Terapia Hormonal (TH) envolvendo terapia de estrogênio-progestogênio combinados, deve apenas ser continuada na

medida que os benefícios superem os riscos para o indivíduo.

Início da terapia

Mulheres na pós-menopausa que ainda não estão recebendo terapia estrogênio-progestogênio podem iniciar o uso de

quando conveniente.

Mulheres que já estão recebendo terapia sequencial de estrogênio-progestogênio devem completar o ciclo atual da

terapia antes de iniciar o uso de Estalis®

. Sangramento geralmente ocorre no final do ciclo da terapia sequencial, e o

primeiro dia desse sangramento seria o momento apropriado para iniciar a terapia com Estalis®

.

Tratamento com Estalis®

Para o início e manutenção do tratamento, a menor dose efetiva deve ser sempre utilizada.

é usado para tratamento contínuo (aplicação ininterrupta duas vezes por semana).

Um adesivo é aplicado na pele a cada 3 ou 4 dias durante o ciclo de 4 semanas.

Mulheres devem ser avisadas de que um sangramento irregular pode ocorrer nos primeiros meses de tratamento,

geralmente antes da amenorreia ser estabelecida.

Populações especiais

- Pacientes com insuficiência renal e/ou hepática

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal e hepática.

Todas as formulações de estrôgenio são contraindicadas em pacientes com insuficiência hepática grave (vide

“Contraindicações”).

- Pacientes pediátricas

não é indicado para crianças.

Após o uso, o adesivo de Estalis®

deve ser dobrado (as superfícies adesivas pressionadas) e descartado de modo a

manter longe do alcance e vista das crianças.

Este medicamento não deve ser cortado.

Estima-se que aproximadamente um terço das mulheres tratadas com Estalis®

podem apresentar reações adversas. A

maioria destes efeitos são leves e transitórios.

A Tabela 1 abaixo apresenta as maiores frequências observadas com Estalis®

.

Reações adversas de várias fontes, incluindo estudos clínicos e experiências pós-comercialização (Tabela 1), estão

listadas de acordo com a classe de sistemas de órgãos no MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as

reações adversas estão classificadas pela frequência, sendo as mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de

frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Além disso, a frequência

correspondente utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito

comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100, <1/10), incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muito raras (<

1/10.000), incluindo relatos isolados e desconhecidos.

Tabela 1 – Reações adversas

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)

Incomum Câncer de mama

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Distúrbios do sistema imunológico

Rara

Desconhecidas**

Hipersensibilidade

Reação anafilática, reação anafilactoide

Distúrbios psiquiátricos

Comuns

Incomum

Depressão, insônia*, nervosismo*, instabilidade emocional

Vertigem

Distúrbios da libido

Distúrbios do sistema nervoso

Muito Comum

Comum

Cefaleia*

Tontura*

Enxaqueca

Parestesia

Distúrbios cardíacos

Incomuns

Hipertensão, veias varicosas.

Embolismo venoso.

Distúrbios gastrintestinais

Raras

Muito rara

Diarreia, dor abdominal, distensão abdominal*, dispepsia*, náusea.

Vômito, transaminases aumentadas.

Colelitíase, distúrbios da vesícula biliar.

Icterícia colestática.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Acne*, rash, prurido*, pele ressecada.

Descoloração da pele.

Alopecia, cloasma, dermatite de contato.

Distúrbios musculoesqueléticos e tecidos conjuntivos

Comuns Dor nas costas*, dor nas extremidades*.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Muito comuns

Dor nas mamas*, sensibilidade nas mamas, dismenorreia*, distúrbios menstruais*.

Hiperplasia endometrial, infecção vaginal*, hemorragia vaginal, menorragia*, corrimento

vaginal*, espasmos uterinos, aumento das mamas.

Leiomioma uterino, cistos na trompa de falópio, pólipos endocervicais.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

Reações no local de aplicação†

Dor, astenia, edema periférico*, ganho de peso*.

(*) Reações adversas associadas com estrogênios e progestogênios foram descobertas como sendo relativamente menos

frequentes na menor dosagem eficaz.

(**) Relatados em experiências pós-comercialização.

(†

) Reações no local de aplicação incluem sangramentos localizados, hematomas, queimação, desconforto, ressecamento

da pele, eczema, edema, eritema, inflamação, irritação, dor, pápulas, parestesia, prurido, erupção cutânea, descoloração

da pele, pigmentação da pele, inchaço, urticária e bolhas.

As seguintes reações adversas foram relatadas em associação com alguns tratamentos estrogênios–

progestogênios:

 neoplasma estrogênio-dependente, benigno e maligno, por ex.: câncer endometrial;

 acidente cerebrovascular;

 infarto do miocárdio;

 demência;

 olhos secos;

 modificações na composição do filme lacrimal.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.