Bula do Estriopax para o Profissional

ESTRIOPAX®

(estriol)

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Creme vaginal

1mg/g

Estriopax®

- Bula para o profissional da saúde 1

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

estriol

APRESENTAÇÕES

Creme Vaginal 1mg/g: embalagens 1 ou 50* bisnagas de 50g, acompanhadas de aplicadores calibrados.

*Embalagem Hospitalar

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INTRAVAGINAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada grama do creme contém:

estriol........................................................................................................................................................1mg

excipientes q.s.p. .........................................................................................................................................1g

(petrolato líquido, metilparabeno, propilparabeno, cera emulsificante aniônica, butil-hidroxianisol, ácido

cítrico, água)

- Bula para o profissional da saúde 2

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1) Terapia de Reposição Hormonal (TRH) para o tratamento da atrofia do trato geniturinário relacionada

à deficiência estrogênica.

2) Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal.

3) Auxiliar diagnóstico em caso de esfregaço cervical atrófico duvidoso.

Atrofia do trato geniturinário inferior relacionado à deficiência estrogênica

Em 13 estudos clínicos, 445 mulheres foram tratadas com estriol creme, 1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16,53

durante 2

semanas a 8,5 meses. Todas essas mulheres eram pós-menopáusicas, natural ou cirurgicamente induzidas

e apresentaram queixas vaginais, 1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16,53

e/ou urinárias7,9,12

, associadas a uma vagina

atrófica. Em um estudo11

, as pacientes também foram indicadas para tratamento cirúrgico de um prolapso

uterovaginal. A dosagem variou de 1 ou 0,5 mg de estriol por dia durante 1 a 4

semanas,1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16

geralmente seguida por uma dosagem de manutenção de 1 ou 0,5 mg de

estriol duas vezes por semana1,2,5,8,12,13,14

ou 1 mg a cada 2 dias9

durante 4 semanas até 8 meses.

Em todas as pacientes, as porcentagens de células basais/parabasais, células intermediárias e células

superficiais revelaram uma troca acentuada em direção das células superficiais durante o tratamento com

estriol intravaginal. Após 1 semana, a citologia vaginal já mostrava um efeito vaginotrófico nítido,9,10

enquanto após 2 a 3 semanas, pode ser demonstrada uma normalização completa do epitélio

vaginal.2,4,5,8,9,10,11,13

Todos os 8 casos de infecções vaginais que foram observadas no esfregaço vaginal

no pré-tratamento, desapareceram sem nenhum outro tratamento.4

Exames colposcópicos geralmente mostraram o retorno de uma aparência normal da mucosa vaginal no

curso do tratamento.2,5,8,11,13,14

. Palidez e petéquias desapareceram,5

a flora de Döderlein foi restabelecida

e, dessa forma, o pH vaginal normal retornou9

e as úlceras vaginais foram curadas.9

Dentro de algumas

semanas, uma recuperação completa de ectrópio uretral foi observada.9

Geralmente, as queixas vaginais

mostraram uma nítida melhora no curso das primeiras 2 a 3 semanas de tratamento. As queixas como

secura vaginal, irritação e dispareunia desapareceram ou melhoraram consideravelmente.1,2,4,5,8,9,11,13,14

Essa melhora das condições locais levou a um aumento da libido e atividade sexual em diversas

pacientes.13

Comparado com placebo, o tratamento com estriol creme resultou em uma incidência reduzida de

infecções do trato urinário (ITUs), reaparecimento de lactobacilos na vagina e uma redução da

colonização vaginal com Enterobacteriaceae.12

Estrogênios administrados por via intravaginal em dose baixa podem também aumentar os benefícios

locais da terapia sistêmica no tratamento da atrofia urogenital.56

Mulheres tratadas com 17-beta-estradiol

transdérmico (50 mcg/dia) mais acetato de medroxiprogesterona (5 mg/dia) e adicionalmente 0,5 mg/dia

de estriol vaginal mostraram uma melhora mais rápida das queixas urinárias já a partir do primeiro mês de

tratamento. Após quatro meses de tratamento, as mulheres tratadas com ou sem estriol vaginal mostraram

resultados comparáveis do tratamento.

Os efeitos benéficos na mucosa vaginal e nas queixas vaginais geralmente foram comparáveis nos grupos

de dosagem baixa e alta (0,5 mg de estriol/dia e 1 mg de estriol/dia, respectivamente),4,8,14

e nos grupos de

creme e supositório.4,9

Portanto, a dosagem eficaz mais baixa de 0,5 mg de estriol/dia é recomendada. A

dosagem de manutenção de 0,5 mg de estriol, duas vezes por semana (creme) pareceu ser suficiente para

manter o efeito terapêutico inicial.1,2,5,8,13,14

Tratamento pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal

O efeito benéfico do estriol na vascularização vaginal, espessura da parede vaginal e processos

inflamatórios tem um efeito positivo nas complicações pós-operatórias, no período de hospitalização e

infecções pós-operatórias em mulheres pós-menopáusicas submetidas à cirurgia vaginal.

Em 2 estudos clínicos, um total de 43 mulheres pós-menopáusicas foi tratado com estriol creme

intravaginal, tanto antes quanto após a submissão à cirurgia para prolapso uterovaginal.11,15

A dosagem

foi de 0,5 mg de estriol por dia durante 4 semanas antes da cirurgia e após uma pausa de 1 semana,

durante outras 4 semanas após a cirurgia. Todas as pacientes tinham uma mucosa vaginal atrófica antes

do tratamento.

Após as primeiras 4 semanas de tratamento, um retorno da aparência e citologia normais da mucosa

vaginal foi observado em todas as pacientes. Além disso, um efeito estimulador nítido no muco cervical

foi observado. O curso da cirurgia e a recuperação foi normal em todas as pacientes,11,15

o que não é

sempre o caso em mulheres com uma mucosa vaginal atrófica.

Estriopax®

- Bula para o profissional da saúde 3

Uma vez que um efeito vaginotrófico nítido já é observado após 1 semana de tratamento com estriol

intravaginal (em uma dosagem de 0,5 mg de estriol/dia) e uma completa normalização do epitélio vaginal

após 2 a 3 semanas de tratamento diário, um período de tratamento de 2 semanas tanto antes quanto após

a cirurgia pode realmente ser suficiente.

Um auxílio diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso

A administração de estrogênios induz a maturação do epitélio escamoso normal, sem afetar a

citomorfologia de células tumorais malignas possivelmente presentes.

Embora diversos autores mencionem os efeitos benéficos das preparações contendo estriol ou succinato

de estriol, quase nenhum dado está disponível sobre creme de estriol ou pessários. O estriol foi

administrado oral, intravaginal ou oralmente como seu succinato. A partir desses estudos, pode-se

concluir que após uma semana de tratamento oral com 2 a 4 mg diários (isto é, metade da dosagem inicial

recomendada para queixas de atrofia vaginal), um nítido efeito estrogênico no epitélio cervical pode ser

observado em muitas pacientes. estriol creme é considerado como sendo eficaz como um auxílio

diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso por causa de muitos anos de experiência

clínica com estrogênios. A eficácia é apoiada por um estudo clínico,57

relatando tratamento de 492

mulheres na pós-menopausa com diferentes substâncias estrogênicas, principalmente DES, mas também

incluindo estriol. Os resultados confirmam que a terapia com estrogênio em dosagem baixa é um método

simples e econômico para o esclarecimento de um esfregaço de Papanicolau suspeito.

Tendo em vista que o efeito estrogênico do estriol intravaginal no trato urogenital inferior já é observado

após 1 semana de terapia,9,10

e já que estriol oral é eficaz como um auxílio diagnóstico em uma dosagem

que é metade da dosagem inicial recomendada para queixas de atrofia vaginal, uma aplicação do creme

(isto é, 0,5 mg de estriol/dia) em dias alternados na semana antes da coleta do próximo esfregaço, é

considerada como um tratamento com estrogênio adequado para essa indicação.

Referências bibliográficas:

1 Mattsson L-A, Cullberg G. A clinical evaluation of treatment with estriol vaginal cream versus

suppository in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 1983b;62:397-401. B12

2 Babuna C, Aksu MF, Erez R. Management of lower genital tract atrophy with a vaginal cream

containing oestriol. In: Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical,

endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39

Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:557-62. B6

4 Genazzani AR, Inaudi P, Rosa R La, et al. Oestriol and the menopause: clinical and endocrinological

results of vaginal administration. In: Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause;

clinical, endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39.

Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:539-50. B9

5 Haspels AA, Luisi M, Kicovic PM. Endocrinological and clinical investigations in post-menopausal

women following administration of vaginal cream containing oestriol. Maturitas 1981;3:321-7. B5

7 Iosif CS. Effects of protracted administration of estriol on the lower genito urinary tract in

postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet 1992;251:115-20. B15

8 Kicovic PM, Cortes-Prieto J, Milojevic S, Haspels AA, Aljinovic A. The treatment of postmenopausal

vaginal atrophy with Ovestin vaginal cream or suppositories: clinical, endocrinological and safety

aspects. Maturitas 1980;2:275-82. B2

9 Lauritzen C. Erfahrungen mit einer Östriol-Vaginalcreme (Experiences with an estriol cream). Ther

Gegenw 1979;118:567-77. B1

10 Luisi M, Franchi F, Kicovic PM. A group-comparative study of effects of Ovestin cream versus

Premarin cream in postmenopausal women with vaginal atrophy. Maturitas 1980;2:311-9. B3

11 Milojevic S, Kicovic PM. Pre- and post-operative treatment of atrophic vaginal mucosa with Ovestin

cream in postmenopausal women undergoing vaginal surgery. In: Bakel-Middelweerd JM van, ed. News

and views on oestriol. Leiden, De Medicus B.V., 1985;31-7. B14

12 Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent

urinary tract infections. N Engl J Med 1993;329:753-6. B16

13 Trevoux R, Velden WHM van der, Popovic D. Ovestin vaginal cream and suppositories for the

treatment of menopausal vaginal atrophy. Reproduccion 1982;6:101-6. B10

14 Velden WHM van der, Trevoux R, Popovic D. Cream containing oestriol for the treatment of

menopausal vaginal atrophy. In: Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical,

endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39.

Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:535-8. B11

- Bula para o profissional da saúde 4

15 Donnez J, Lecart C. The use of estriol cream in vaginal surgery in post-menopausal women (Abstract).

In: Keep PA van, Utian WH, Vermeulen A, eds. The controversial climacteric. Lancester: MTP,

1982:179. B7

16 Barentsen R, van de Weijer PHM, Schram JHN. Continuous low dose estradiol released from a

vaginal ring versus estriol vaginal cream for urogenital atrophy. European Journal of Obstetrics &

Gynecology and Reproductive Biology,1997; 71:73-80. B19

53 Study E1686. The efficacy and safety of estriol vaginal cream (Ovestin) in the management of

postmenopausal urogenital complaints.

56 Palacios S, Castelo-Branco C, Cancelo MJ, Vazquez F. Low-dose, vaginally administered estrogens

may enhance local benefits of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal

women on hormone therapy. Maturitas 2005, 50;98-104.

57 Clocuh YPA. Östrogengabe als hormonelle Aufhellung zur Abklärung atrophischer Zellabstriche (The

administration of estrogen prior to the interpretation of doubtful atrophic cyfosmears). Geburtshilfe

Frauenheilkd 1980;40:1121-9.

Propriedades farmacodinâmicas

ESTRIOPAX® pertence ao grupo farmacoterapêutico de estrogênios semissintéticos e naturais e

apresenta como princípio ativo o estriol, hormônio natural feminino (código ATC: G03CA04).

Diferentemente de outros estrogênios, o estriol apresenta ação de curta duração, uma vez que apresenta

apenas um curto tempo de retenção nos núcleos das células endometriais.

É usado para repor a perda da produção de estrogênio em mulheres menopausadas e alivia os sintomas da

menopausa. O estriol é particularmente eficaz no tratamento dos sintomas geniturinários. No caso de

atrofia do trato urogenital inferior, o estriol induz a normalização do epitélio urogenital e ajuda a

restauração da microflora normal e do pH fisiológico da vagina. Como resultado, o estriol aumenta a

resistência das células epiteliais vaginais à infecção e inflamação, diminuindo as queixas vaginais como

dispareunia, secura, prurido, infecções vaginais e urinárias, queixas relacionadas à micção e incontinência

urinária moderada.

Informações do estudo clínico

- O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

- Sangramento vaginal após o tratamento com estriol foi apenas raramente relatado.

Propriedades farmacocinéticas

A administração intravaginal do estriol proporciona concentração ótima no local de ação. O estriol é

também absorvido pela circulação sistêmica, conforme demonstrado pelo aumento nítido nos níveis

plasmáticos de estriol não conjugado. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos de 1 a 2 horas após a

aplicação. Após aplicação vaginal de 0,5 mg de estriol, os valores da Cmax , Cmin e Cmédia são

aproximadamente de 100 pg/mL, 25 pg/mL e 70 pg/mL, respectivamente. Três semanas após a

administração diária de 0,5 mg de estriol vaginal, a Cmédia diminuiu para 40 pg/mL. Quase a totalidade de

estriol (90%) se liga à albumina plasmática e, ao contrário dos outros estrogênios, não apresenta ligação à

globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG). O metabolismo do estriol consiste

principalmente na conjugação e na desconjugação na circulação entero-hepática. O estriol, sendo um

produto metabólico final, é excretado, principalmente, na urina sob a forma conjugada e apenas pequena

fração (± 2%) é excretada pelas fezes sob a forma não conjugada.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com:

- Diagnóstico atual, história anterior ou caso suspeito de câncer de mama;

- Suspeita ou casos confirmados de tumores malignos estrogênio-dependentes (ex. câncer endometrial);

- Sangramento vaginal sem diagnóstico;

- Hiperplasia endometrial não tratada;

- Tromboembolia venosa atual ou prévia (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);

- Distúrbios trombofílicos conhecidos (por exemplo: deficiência de proteína C, proteína S, ou de

antitrombina, ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES");

- Doença tromboembólica arterial recente ou ativa (ex. angina, infarto do miocárdio);

- Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não

retornarem aos níveis normais;

Estriopax®

- Bula para o profissional da saúde 5

- Hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula;

- Porfiria.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Este medicamento é contraindicado para uso por grávidas.

Caso ocorra gravidez durante o tratamento com ESTRIOPAX®, o uso deve ser interrompido

imediatamente. Os resultados dos estudos epidemiológicos relevantes mais atuais em relação à exposição

fetal inadvertida aos estrogênios não indicaram efeitos teratogênicos ou fetotóxicos.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a lactação.

O estriol é excretado no leite materno e pode diminuir a sua produção.

- Para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a TRH deve ser iniciada somente para os sintomas

que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos riscos e

benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e a TRH deve ser continuada enquanto os benefícios

suplantarem os riscos.

- Evidências sobre os riscos associados à TRH no tratamento da menopausa prematura são limitadas.

Devido ao baixo índice de risco absoluto de mulheres jovens, no entanto, o equilíbrio entre os riscos e os

benefícios para estas mulheres podem ser mais favoráveis do que em mulheres com idade avançada.

Exame médico/acompanhamento

- Antes de iniciar ou reiniciar a TRH, deve ser realizada uma anamnese completa incluindo antecedentes

pessoais e familiares da paciente. O exame médico (incluindo exame pélvico e das mamas) deve ser

guiado por esta anamnese e pelas contraindicações e advertências quanto ao uso. Durante o tratamento

são recomendadas avaliações periódicas em frequência e natureza adaptadas individualmente. As

mulheres devem ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que devem ser relatadas ao seu médico

ou enfermeiro (ver item “Câncer de mama”). Investigações, incluindo ferramentas apropriadas de imagem

por exemplo, mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas de verificação atualmente

aceitas, modificadas para as necessidades clínicas individuais.

Condições que necessitam de monitoramento

- Caso qualquer das condições mencionadas abaixo tenha ocorrido anteriormente, esteja presente e/ou

tenha sido agravada durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser

cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que estas condições podem recorrer ou

serem agravadas durante o tratamento com ESTRIOPAX®, em particular:

- Leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;

- Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (ver item “Tromboembolia venosa”);

- Fatores de risco para tumores estrogênio-dependentes, ex. 1° grau de hereditariedade para câncer de

mama;

- Hipertensão;

- Distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático);

- Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;

- Colelitíase;

- Enxaqueca ou cefaleia (grave);

- Lúpus eritematoso sistêmico;

- História de hiperplasia endometrial (ver item “Hiperplasia endometrial”);

- Epilepsia;

- Asma;

- Otosclerose.

Razões para interrupção imediata da terapia:

A Terapia deve ser descontinuada no caso de descoberta de alguma contraindicação e nas seguintes

condições:

- Icterícia ou deterioração da função hepática;

- Aumento significativo da pressão arterial;

- Primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca;

- Gravidez.

Estriopax®

- Bula para o profissional da saúde 6

Hiperplasia endometrial e carcinoma

Para impedir a estimulação endometrial, a dose diária não deverá exceder uma aplicação (0,5 mg de

estriol) e nem deverá ser empregada por mais de algumas semanas. Um estudo epidemiológico mostrou

que o tratamento prolongado com baixas doses de estriol por via oral, mas não o estriol por via vaginal,

pode aumentar o risco para câncer do endométrio. O risco aumentou com a duração do tratamento e

desapareceu após um ano de sua interrupção. O risco aumentado está relacionado principalmente a

tumores menos invasivos e altamente diferenciados. Sangramento vaginal durante o tratamento deve ser

sempre investigado. As pacientes devem ser orientadas a contatar o seu médico se ocorrerem

sangramentos vaginais.

Câncer de mama

- A TRH pode aumentar a densidade mamográfica. Isto pode complicar a detecção radiológica do câncer

de mama. Estudos clínicos relataram que a probabilidade de desenvolvimento de densidade mamográfica

aumentada foi mais baixa em pacientes tratadas com estriol do que em pacientes tratadas com outros

estrogênios.

- As evidências sugerem um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que utilizam TRH com

estrogênio combinado com progestagênio e possivelmente também TRH com estrogênio, que é

dependente da duração da TRH.

Terapia com estrogênio combinado com progestagênio:

- O estudo randomizado controlado com placebo Women’s Health Initiative (WHI) e estudos

epidemiológicos, são consistentes na busca de um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que

utilizam TRH com estrogênio combinado com progestagênio em que se torna aparente após cerca de três

anos (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS").

Terapia com estrogênio:

- O estudo WHI não encontrou nenhum aumento do risco de câncer de mama em mulheres

histerectomizadas submetidas à TRH com estrogênios. Estudos observacionais relataram, principalmente,

um pequeno aumento do risco de ter câncer de mama diagnosticado, que é substancialmente menor do

que o encontrado em usuárias de TRH com estrogênio combinado com progestagênio (ver item "9.

REAÇÕES ADVERSAS").

O risco excedente torna-se aparente dentro de poucos anos de uso, mas retorna aos níveis basais dentro de

poucos (no máximo cinco) anos após a interrupção da terapia.

- É desconhecido se o ESTRIOPAX® apresenta o mesmo risco. Em um estudo recente de controle de

casos, baseado na população em 3345 mulheres com câncer de mama invasivo e 3454 controles, o estriol,

diferentemente dos outros estrogênios, não foi associado com aumento do risco de câncer de mama.

Contudo, as implicações clínicas desses achados são desconhecidas até agora. Portanto, é importante que

o risco de diagnosticar o câncer de mama seja discutido com a paciente e pesado contra os benefícios

conhecidos da TRH.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito mais raro que o câncer de mama. O uso a longo prazo (pelo menos 5 a 10

anos) de produtos para TRH com estrogênio está associado a um risco ligeiramente maior de câncer de

ovário (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS"). Alguns estudos, incluindo o Women's Health Initiative

(WHI), sugerem que o uso a longo prazo da TRH combinada pode conferir um risco semelhante, ou

ligeiramente menor (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS"). É incerto se o uso a longo prazo de

estrogênio de baixa dosagem (como ESTRIOPAX®) confere um risco diferente do que outros produtos

contendo estrogênio.

Tromboembolia venosa

- A TRH está associada com risco de 1,3 a 3 vezes para o desenvolvimento de tromboembolia venosa

(TEV), como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais

provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS"). Estes

estudos não incluíram o ESTRIOPAX® e, na ausência de dados, é desconhecido se ESTRIOPAX®

apresenta o mesmo risco.

- Pacientes em situação trombofílica conhecida tem um aumento do risco de TEV e a TRH pode aumentar

este risco. A TRH é contraindicada nestas pacientes (ver item "4. CONTRAINDICAÇÕES").

- Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem uso de estrogênios, idade avançada,

cirurgia de grande porte, imobilização prolongada, obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m2

),

- Bula para o profissional da saúde 7

gestação e puerpério, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não existe consenso sobre o papel das

veias varicosas no TEV.

Como em todos os pacientes no pós-operatório, medidas profiláticas devem ser consideradas para

prevenção de TEV.

Se a cirurgia eletiva é seguida de imobilização prolongada, a interrupção temporária da TRH de 4 a 6

semanas antes da cirurgia é recomendável. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher esteja

completamente mobilizada.

- Se ESTRIOPAX® for utilizado para "Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-

menopausa submetidas à cirurgia vaginal", medidas profiláticas contra trombose devem ser consideradas.

- Em mulheres sem antecedentes pessoais de tromboembolia venosa, mas que possuem um parente de

primeiro grau com história de trombose em idade jovem, uma triagem pode ser oferecida após o

aconselhamento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma proporção de defeitos trombofílicos é

identificada pela triagem). Se um defeito trombofílico é identificado, o qual segrega membros da família

com trombose, ou se o defeito é "grave" (por exemplo, deficiência de antitrombina, proteína S, proteína C

ou uma combinação de defeitos) a TRH é contraindicada.

- Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem consideração cuidadosa da relação

riscobenefício do uso da TRH.

- Caso ocorra o desenvolvimento de TEV após o início do tratamento com ESTRIOPAX®, o

medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser aconselhadas a contatar o seu médico

imediatamente caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (ex. edema doloroso de uma perna,

dor torácica repentina, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

- Não existem evidências em estudos controlados randomizados de proteção contra infarto do miocárdio

em mulheres com ou sem DAC existentes que receberam TRH com estrogênio ou com estrogênio

combinado com progestagênio.

TRH com estrogênio combinado com progestagênio

O risco relativo de DAC durante o uso da TRH com estrogênio combinado com progestagênio é

ligeiramente maior. Como o risco de base absoluto de DAC é fortemente dependente da idade, o número

de casos adicionais de DAC, devido à utilização de TRH com estrogênio combinado com progestagênio é

muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas aumentará a com idade.

TRH com estrogênio

Dados randomizados controlados não encontraram aumento do risco de DAC em mulheres

histerectomizadas que utilizam TRH com estrogênio.

Acidente vascular cerebral isquêmico (AVC)

A TRH com estrogênio combinado com progestagênio e TRH com estrogênio estão associadas com um

aumento de até 1,5 vezes maior do risco de AVC isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou o

tempo decorrido desde a menopausa. No entanto, como o risco de base de AVC é fortemente dependente

da idade, o risco total de AVC em mulheres que usam TRH irá aumentar com a idade (ver item "9.

Outras condições

- Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, pacientes com disfunção cardíaca ou renal

devem ser cuidadosamente observadas.

- O estriol é um inibidor fraco de gonadotrofinas e não apresenta outros efeitos significativos sobre o

sistema endócrino.

- O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Existem algumas evidências de aumento do risco de

provável demência em mulheres que iniciam o uso contínuo de TRH com estrogênio ou com estrogênio

combinado com progestagênio após os 65 anos de idade.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Estriopax®

- Bula para o profissional da saúde 8

Na prática clínica, não foi relatado nenhum exemplo de interação entre estriol e outros medicamentos,

mas embora os dados sejam limitados, elas podem ocorrer. Foram descritas as seguintes interações com o

uso de anticoncepcionais orais que também podem ser relevantes para o ESTRIOPAX®.

O metabolismo dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que induzem

as enzimas que metabolizam fármacos, especificamente enzimas do citocromo P450, tais como

anticonvulsivantes (ex. hidantoínas, barbituratos, carbamazepina) e antiinfecciosos (ex. griseofulvina,

rifamicina e os agentes antivirais nevirapina e efavirenz) e preparações fitoterápicas contendo erva de São

João (Hypericum Perforatum).

O ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores, ao contrário, apresentam propriedades

indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides.

Clinicamente, o metabolismo aumentado dos estrogênios pode levar à diminuição da eficácia de

ESTRIOPAX® e a alterações no padrão de sangramento uterino.

O estriol pode, possivelmente, aumentar os efeitos farmacológicos dos corticosteroides, succinilcolina,

teofilinas e troleandromicina.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

ESTRIOPAX® é um creme de cor branca, homogêneo e isento de grumos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

- Uma aplicação de ESTRIOPAX® corresponde ao uso do aplicador cheio até a marca de 0,5g, que

contém 0,5 mg de estriol.

1) Tratamento da atrofia do trato geniturinário: 1 aplicação por dia durante as primeiras semanas, seguida

de redução gradual de acordo com o alívio dos sintomas, até atingir a dose de manutenção (por exemplo,

1 aplicação 2 vezes por semana).

2) Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal: 1

aplicação por dia nas 2 semanas antes da cirurgia e 1 aplicação 2 vezes por semana durante as 2 semanas

após a cirurgia.

3) Auxiliar diagnóstico em caso de esfregaço cervical atrófico duvidoso: 1 aplicação em dias alternados, 1

semana antes da coleta do próximo esfregaço.

A dose máxima de uma aplicação por dia não deve ser usada por várias semanas.

Procedimento caso a paciente esqueça de usar ESTRIOPAX®

Uma dose esquecida deve ser administrada assim que lembrada, desde que não seja no mesmo dia da

próxima dose. Neste caso, a dose esquecida não deve ser aplicada e o esquema habitual de administração

deve ser continuado.

Nunca administrar duas doses no mesmo dia.

Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas da pós-menopausa, usar a menor dose eficaz pelo

menor período de tempo (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Mulheres que não estão em TRH ou que estão substituindo um produto contínuo combinado podem

iniciar a terapia com ESTRIOPAX® em qualquer dia. Mulheres que estão substituindo um regime de

TRH cíclico devem iniciar a terapia com ESTRIOPAX® uma semana após completarem o ciclo.

Administração

ESTRIOPAX® deve ser administrado, por via intravaginal, à noite na hora de deitar, com auxílio do

aplicador calibrado que acompanha a bisnaga. O aplicador é calibrado para 0,5g do creme.

O êmbolo não deve ser “puxado” além da marca de 0,5g.

Instruções de uso para a paciente

Estriopax®

- Bula para o profissional da saúde 9

- Lave bem as mãos antes da aplicação;

1) Remova a tampa da bisnaga, vire a tampa ao contrário e encaixe no bocal da bisnaga para romper o

lacre;

2) Rosqueie o bocal do aplicador na bisnaga. Não puxe o êmbolo;

3) Depois de rosquear, pressione a bisnaga pela extremidade inferior para que o creme empurre o êmbolo

até a marca de 0,5g;

- retire o aplicador da bisnaga e tampe-a;

4) Deite-se e introduza profundamente o aplicador na vagina e empurre o êmbolo vagarosamente até o

fim, esvaziando todo o aplicador.;

Depois do uso, retirar o êmbolo totalmente do corpo do aplicador, lavando-o com água morna e sabão e

enxaguando-o bem. Não usar detergente.

NÃO COLOCAR O APLICADOR EM ÁGUA MUITO QUENTE OU FERVENTE.

Os dados da literatura e da farmacovigilância relatam as seguintes reações adversas:

Classe de órgão e sistema Reações adversas(*)

Distúrbios gerais e condições no local de

administração

Irritação e prurido no local de aplicação

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas Dor e desconforto mamário

(*) MedDRA versão 9.1.

Essas reações adversas são normalmente transitórias, mas também podem indicar doses elevadas.

Outras reações adversas associadas à terapia com estrogênio ou com estrogênio combinado com

progestagênio foram relatadas.

• Neoplasias estrogênio-dependentes malignas e benignas, como câncer de endométrio (para maiores

informações ver itens “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”);

• Doença na vesícula biliar;

• Distúrbios na pele e no tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura

vascular;

• Provável demência acima de 65 anos de idade (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Risco de câncer de mama

- É relatado um aumento do risco de até 2 vezes de ter câncer de mama diagnosticado em mulheres em

TRH com estrogênio combinado com progestagênio por mais de 5 anos.

- Qualquer aumento do risco em usuárias de terapia com estrogênio é substancialmente menor do que o

observado em usuárias de TRH com estrogênio combinado com progestagênio.

- O nível de risco é dependente da duração do uso (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").

- Resultados do maior estudo randomizado controlado com placebo (estudo WHI) e do maior estudo

epidemiológico (MWS) são apresentados.

Estudo Million Women - Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso

Intervalo de idade

(anos)

Casos adicionais por

1000 de não-usuárias de

TRH após um período

de 5 anos*

Razão de risco# Casos adicionais por

1.000 usuárias de TRH

por mais de 5 anos (IC

95%)

TRH com estrogênio

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

TRH com estrogênio combinado com progestagênio

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

#Taxa de risco total. A razão de risco não é constante, mas aumenta com o aumento da duração do uso

* Extraído de taxas de incidência de base em países desenvolvidos.

Estriopax®

- Bula para o profissional da saúde 10

Estudo WHI realizado nos EUA - Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso

Incidência por 1000

mulheres no braço

placebo após 5 anos

Razão de risco e IC

95%

CEE de estrogênio

50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*

CEE+MPA de estrogênio combinado com progestagênio ‡

50-79 14 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)

‡ Quando a análise foi restrita a mulheres que não utilizaram TRH antes do estudo, não houve aumento

do risco aparente durante os primeiros cinco anos de tratamento: após 5 anos, o risco foi maior do que em

não-usuárias.

* Estudo WHI em mulheres sem útero, o qual não mostrou aumento do risco de câncer de mama.

Câncer de ovário

O uso a longo prazo de TRH com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio foi

associado com um risco levemente maior de câncer de ovário. O resultado foi de um caso adicional por

2500 usuárias durante os 5 anos do estudo Million Women de TRH.

Risco de tromboembolia venosa

A TRH está associada a um risco relativo de 1,3 a 3 vezes maior de desenvolver tromboembolia venosa

(TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como esse é

mais provável no primeiro ano de uso da TRH (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Os

resultados do estudo WHI são apresentados:

Estudo WHI - Risco adicional de TEV após 5 anos de uso

após 5 anos (IC 95%)

Oral – estrogênio*

50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10)

Oral - estrogênio combinado com progestagênio

50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)

* Estudo em mulheres sem útero

Risco de doença arterial coronariana

O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente maior em usuárias de TRH com estrogênio

combinado com progestagênio acima de 60 anos de idade (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico

O uso da terapia com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio está associado a um

risco relativo de até 1,5 vezes maior de AVC isquêmico. O risco de AVC hemorrágico não aumenta

durante o uso da TRH. O risco relativo não depende de idade ou por tempo de uso, mas como o risco de

base é fortemente dependente da idade, o risco total de AVC em mulheres que utilizam TRH aumentará

com a idade (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Estudos WHI combinado - Risco adicional de acidente vascular cerebral isquêmico* após 5 anos de uso

50-59 8 1,3 (1,1– 1,6) 3 (1-5)

* nenhuma diferenciação foi feita entre AVC isquêmico e hemorrágico.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

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