Bula do Farmanguinhos Oseltamivir para o Profissional

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Antivirótico

Nome do produto: Farmanguinhos Oseltamivir

Nome genérico: fosfato de oseltamivir

APRESENTAÇÃO

Cápsulas de 75 mg em caixa com 500 cápsulas.

VIA ORAL

USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO A PARTIR DE 1 ANO

COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: cada cápsula contém 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de oseltamivir

base.

Excipientes: amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, povidona K30, talco, estearil fumarato de sódio,

água purificada (osmose reversa-evapora durante o processo de fabricação).

Componentes da cápsula: dióxido de titânio, FD&C amarelo 6 e FD&C vermelho 40.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Farmanguinhos Oseltamivir é indicado para tratamento e profilaxia de gripe em adultos e crianças com idade

superior a 1 ano.

Farmanguinhos Oseltamivir não substitui a vacina contra a gripe.

A eficácia clínica de oseltamivir foi demonstrada em estudos de infecção experimental em humanos e em

estudos clínicos fase III, com gripe adquirida naturalmente.

Em estudos com gripe adquirida natural e experimentalmente, o tratamento com oseltamivir não prejudica a

resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com oseltamivir afete a resposta dos anticorpos à

vacina de vírus inativado 5,12

.

Estudos com gripe adquirida naturalmente

Tratamento da gripe em adultos

Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe, em 1997 – 1998, no hemisfério Norte, os pacientes

foram tratados com oseltamivir até 40 horas após o aparecimento dos sintomas. Nesses estudos, 97% dos

pacientes estavam infectados pelo vírus influenza A, e 3% pelo vírus influenza B. O tratamento com oseltamivir

reduziu significativamente a duração dos sinais e dos sintomas clinicamente significativos da gripe em 32 horas.

A gravidade da doença em pacientes com gripe confirmada laboratorialmente, recebendo oseltamivir, também

foi reduzida em 38%, quando comparada ao placebo. Além disso, oseltamivir reduziu a incidência de

complicações tratadas com antibioticoterapia, associadas à gripe em adultos jovens saudáveis sem nenhuma

outra doença, em, aproximadamente, 50%. Essas complicações incluem bronquite, pneumonia, sinusite e otite

média. Nesses estudos clínicos fase III, ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos secundários

dos estudos, relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus, quanto na

redução da área sob a curva dos títulos virais3

Os dados de estudo de tratamento em população idosa demonstraram que oseltamivir 75 mg, duas vezes ao dia,

durante cinco dias, foi associado à redução na média de duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e

similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens. Em estudo separado, pacientes com

idade superior a 13 anos, com gripe e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistente receberam o

mesmo regime de oseltamivir ou placebo. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de

todos os sintomas entre os pacientes que receberam oseltamivir ou placebo, porém, a duração da doença febril

foi reduzida em, aproximadamente, um dia ao receber oseltamivir. A proporção de pacientes que estavam

disseminando o vírus nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com o fármaco

ativo. Não foi observada diferença no perfil de segurança de oseltamivir nas populações de alto risco, quando

comparado à população de adultos em geral 6,7

Tratamento da gripe em crianças 8,19

Um estudo de tratamento, duplo-cego, placebo-controlado, foi conduzido em crianças entre 1 e 12 anos de idade

(idade média 5,3 anos) que apresentavam febre (> 37,8°C) acompanhada de, pelo menos, um sintoma

respiratório (tosse ou coriza) em um período em que o vírus influenza estava sabidamente circulando pela

comunidade. Nesse estudo, 67% dos pacientes com gripe foram infectados pelo influenza A, e 33% pelo

influenza B. O tratamento com oseltamivir iniciado dentro das primeiras 48 horas de sintomas reduziu

significativamente a duração da doença em 35,8 horas, comparada ao placebo. A duração da doença foi definida

como tempo até o alívio da tosse, da congestão nasal, do desaparecimento da febre e do retorno às atividades

normais. A proporção de pacientes que desenvolveram otite média aguda foi reduzida em 40% nas crianças que

receberam oseltamivir versus placebo. Crianças que receberam oseltamivir retornaram às atividades normais

quase 2 dias antes daquelas que receberam placebo.

Um segundo estudo foi conduzido em 334 crianças asmáticas com idade entre 6 e 12 anos, das quais 53,6%

foram positivas para influenza. No grupo tratado com oseltamivir, a duração média da doença não foi

significantemente reduzida. A partir do 6º dia de tratamento (último dia de tratamento), FEV1 (volume

expiratório forçado em 1 minuto) aumentou para 10,8% no grupo tratado com oseltamivir, comparado a 4,7% do

placebo (p = 0,0148) nessa população.

Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes 9,10,11

A eficácia de oseltamivir na prevenção da gripe causada pelos vírus influenza A e B, de ocorrência natural, foi

comprovada separadamente, em três estudos fase III.

Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes comunicantes de um caso de gripe no mesmo

domicílio, oseltamivir, iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas no caso índice e mantido

durante 7 dias, reduziu significativamente a incidência de gripe em 92% nos comunicantes.

Em estudo duplo-cego controlado com placebo realizado em adultos saudáveis não vacinados e sem nenhuma

outra doença, com idades entre 18 e 65 anos, oseltamivir reduziu significativamente a incidência de gripe em

76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos desse estudo receberam oseltamivir pelo período de 42

dias.

Em estudo duplo-cego controlado com placebo e que incluiu idosos residentes em centros geriátricos, dos quais

80% haviam recebido vacina naquele inverno, oseltamivir reduziu significativamente a incidência de gripe em

92%. No mesmo estudo, oseltamivir também reduziu significativamente a incidência de bronquite, pneumonia e

sinusite associada à gripe em 86%. Os indivíduos desse estudo receberam oseltamivir pelo período de 42 dias.

Nesses três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos que receberam oseltamivir para profilaxia

desenvolveu gripe durante o período de medicação.

Nesses estudos clínicos fase III, oseltamivir também reduziu significativamente a incidência da disseminação do

vírus, evitando, assim, sua transmissão entre os familiares.

Profilaxia da gripe em crianças13

A eficácia de oseltamivir em prevenir gripe adquirida naturalmente foi demonstrada em estudo de profilaxia pós-

exposição em comunicantes domiciliares que incluíam crianças de 1 a 12 anos de idade como caso índice ou

comunicante familiar. O parâmetro primário de eficácia nesse estudo foi a incidência de gripe sintomática com

confirmação laboratorial. Nesse estudo, oseltamivir suspensão oral, de 30 mg a 75 mg, uma vez ao dia, por 10

dias, entre crianças que inicialmente ainda não transmitiam o vírus, reduziu a incidência de gripe sintomática,

com confirmação laboratorial de 21% (15/70), no grupo que não recebeu profilaxia, para 4% (2/47), no grupo

que recebeu profilaxia.

Profilaxia da gripe em indivíduos imunocomprometidos

Estudo duplo-cego controlado com placebo foi conduzido para profilaxia sazonal da gripe em 475 indivíduos

imunocomprometidos (388 indivíduos submetidos a transplante de órgãos sólidos, 87 a transplante de células

estaminais hematopoiéticas e nenhum indivíduo com outros estados imunodepressivos), incluindo 18 crianças de

1-12 anos de idade. Confirmação laboratorial e clínica de gripe foram definidas através de RT-PCR e através de

temperatura oral >37,2°C, tosse e/ou coriza, todos registrados dentro de 24 horas, foram avaliados.

Dentre os indivíduos que ainda não estavam eliminando o vírus no momento inicial da coleta do exame, a

incidência de influenza confirmada clínica e laboratorialmente foi de 2,9 % (7/238) no grupo placebo e 2,1 %

(5/237) no grupo oseltamivir (95 % CI -2,3 % – 4.1 %; p = 0,772), não foram detectadas diferenças relevantes

entre o grupo placebo e oseltamivir.

Resistência viral 1

Redução de sensibilidade da neuraminidase viral

Estudos clínicos: o risco de aparecimento de vírus influenza com suscetibilidade reduzida ou resistência ao

oseltamivir foi avaliado em estudos clínicos (estudos clínicos com o suporte da Roche). Todos os pacientes que

foram identificados como portadores do vírus resistente ao oseltamivir o fizeram de forma transitória,

eliminaram o vírus normalmente e não apresentaram agravamento dos principais sintomas.

* Genotipagem completa não foi conduzida em todos os estudos.

Até o momento, não há evidência de aparecimento de resistência ao fármaco associada ao uso de oseltamivir em

estudos conduzidos pós-exposição (7 dias), pós-exposição de contatos domiciliares (10 dias) e sazonal (42 dias)

na prevenção da gripe em pacientes imunocompetentes. Não foi observada resistência viral durante estudo de

profilaxia de 12 semanas em pacientes imunocomprometidos.

Dados clínicos e de vigilância: mutações naturais associadas à redução da suscetibilidade ao oseltamivir in vitro

foram detectadas para os vírus influenza A e B isolados de pacientes não expostos ao oseltamivir. Por exemplo,

em 2008 foi detectada resistência ao oseltamivir associada a substituição do H275Y em > 99% do vírus H1N1

circulantes em 2008 isolados na Europa, enquanto em 2009 o vírus H1N1 (gripe suína) foi quase que

uniformemente suscetível ao oseltamivir. Cepas resistentes também foram isoladas tanto de pacientes

imunocompetentes quanto de comprometidos tratados com oseltamivir. A suscetibilidade ao oseltamivir e a

prevalência de tais vírus demonstraram variar com a sazonalidade e geograficamente. Resistência ao oseltamivir

também foi relatada em pacientes infectados pelo vírus H1N1 pandêmico tanto àqueles submetidos a regimes

posológicos para tratamento quanto para profilaxia.

A taxa de ocorrência de resistência pode ser maior em grupos etários mais jovens e pacientes

imunocomprometidos. Vírus resistentes ao oseltamivir isolados de pacientes tratados com oseltamivir e cepas

laboratoriais de vírus influenza resistentes ao oseltamivir demonstraram conter mutações nas neuraminidases

N1 e N2. Mutações relacionadas à resistência tendem a ser subtipo específicas.

Prescritores devem considerar a disponibilidade de informação sobre o padrão de suscetibilidade do vírus

influenza para cada estação e decidir quanto à utilização ou não de oseltamivir (para informações atualizadas

consulte o site da OMS e/ou das autoridades sanitárias locais).

Referências bibliográficas

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Farmanguinhos Oseltamivir (oseltamivir phosphate) (update to final report 1009234). Research report 1012320,

September 2003; Update of Research Report 1018181 / Resistance Summary (Update to Research report

1015254), May 2005; esistance Summary Update November 2006.

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placebo-controlled study of Ro 64-0796 (also known as GS 4104) in the treatment of children with

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controlled study of Ro 64-0796 (GS4104) used in elderly subjects for the prevention of clinical Influenza during

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oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis The Journal of Infectious Diseases 2004;

189(3):440-9.

Mecanismo de ação

O fosfato de oseltamivir é um pró-fármaco do carboxilato de oseltamivir, inibidor potente e seletivo das enzimas

neuraminidase do vírus da gripe, que são glicoproteínas encontradas na superfície do vírion. A atividade da

enzima viral, neuraminidase, é importante tanto para a entrada do vírus em células não infectadas quanto para a

liberação de partículas virais formadas recentemente de células infectadas e para a expansão posterior do vírus

infeccioso no organismo.

O carboxilato de oseltamivir inibe a neuraminidase dos dois tipos de vírus da gripe: influenza A e B. As

concentrações do carboxilato de oseltamivir necessárias para inibir a atividade enzimática em 50%, encontram-

se na faixa nanomolar inferior. O carboxilato de oseltamivir também inibe a infecção e a replicação in vitro do

vírus da gripe e inibe a replicação e a patogenicidade in vivo do mesmo.

O carboxilato de oseltamivir reduz a proliferação dos dois vírus (influenza A e B) pela inibição da liberação de

vírus infecciosos das células infectadas.

Farmacocinética

Estudos em gripe adquirida natural e experimentalmente, o tratamento com oseltamivir não prejudicou a resposta

humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Farmanguinhos Oseltamivir afete a resposta dos

anticorpos à vacina de vírus inativado.

Assim, conclusões a partir da investigação da farmacocinética clínica do oseltamivir em crianças, incluem que

não existem diferenças aparentes entre adultos e crianças na conversão de oseltamivir em seu metabólito ativo

por meio de esterases hepáticas.

Absorção

O oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após administração oral de fosfato de oseltamivir,

sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinais e/ou hepáticas para o metabólito ativo.

As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos

em 2 ou 3 horas após sua administração, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles do pró-fármaco.

Pelo menos 75% de uma dose oral atingem a circulação sistêmica como metabólito ativo. A exposição ao

prófármaco é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo

são proporcionais à dose e não são afetadas pela coadministração com alimentos.

Distribuição

O volume médio de distribuição do metabólito ativo em humanos é de, aproximadamente, 23 litros.

A porção ativa atinge todos os sítios chave da infecção por gripe, como demonstrado pelos estudos em furões,

ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos ativos foram encontradas no pulmão,

no lavado bronquioalveolar, na mucosa nasal, na orelha média e na traqueia após administração oral de doses de

fosfato de oseltamivir.

A ligação do metabólito ativo às proteínas plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação do

prófármaco às proteínas plasmáticas é de 42%. Esses níveis são insuficientes para causar interações

medicamentosas significativas.

Metabolismo

O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas

predominantemente no fígado. Nem o oseltamivir nem o metabólito ativo são substratos ou inibidores das

principais isoformas do citocromo P450.

Eliminação

O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito ativo. O

metabólito ativo não é metabolizado posteriormente, sendo eliminado na urina. As concentrações plasmáticas de

pico do metabólito ativo diminuem com a meia-vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. O fármaco ativo é

eliminado completamente (> 99%) por excreção renal. A depuração renal (18,8 L/h) excede a taxa de filtração

glomerular (7,5 L/h), indicando que, além da filtração glomerular, ocorre secreção tubular. Menos de 20% da

dose oral radiomarcada é eliminada nas fezes.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Pacientes com insuficiência renal

A administração de 100 mg de oseltamivir, duas vezes ao dia durante cinco dias, para pacientes com vários graus

de insuficiência renal, mostrou que a exposição ao metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da

função renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Baseado em estudos in vitro e em animais, aumentos significativos da exposição ao oseltamivir ou ao seu

metabólito ativo não são esperados, o que foi confirmado nos estudos clínicos envolvendo pacientes com

insuficiência hepática leve a moderada. A segurança e farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática

grave não foram estudadas.

Idosos

A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi 25%-35% maior em idosos (faixa etária entre 65- 78

anos) em comparação a adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de oseltamivir. A meia-

vida observada em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens.

Crianças

A farmacologia do oseltamivir foi extensivamente estudada em crianças e adultos. Não existem diferenças entre

a farmacologia do oseltamivir em crianças e adultos que não possam ser explicadas pelas alterações já

conhecidas relacionadas à idade na função renal dessas populações. O clearance renal é inversamente

proporcional à idade e é mais elevado em crianças pequenas, em comparação a adolescentes e adultos. Não

existem diferenças entre adultos e crianças > 1 ano de idade na absorção do oseltamivir a partir do trato

gastrointestinal ou na desesterificação do pró-fármaco para o metabólito ativo.

A segurança e a eficácia de oseltamivir em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas.

A farmacocinética de oseltamivir foi avaliada em estudo de dose única, em crianças de 1 a 16 anos de idade. A

farmacocinética de múltiplas doses foi estudada em um pequeno número de crianças, de 3 a 12 anos de idade,

envolvidas em estudo clínico. As crianças com menos idade eliminaram ambos, o pró-fármaco e o metabólito

ativo, mais rapidamente que os adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose

determinada em mg. A farmacocinética do oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela

observada em adultos.

Segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, doses múltiplas e

genotoxicidade revelaram que não há perigo para humanos.

Outros

Um potencial para a sensibilização da pele ao oseltamivir foi observado em teste de maximização em cobaias.

Aproximadamente 50% dos animais tratados com o ingrediente ativo apresentaram eritema após indução. Foi

detectada irritação reversível nos olhos dos coelhos.

Apesar das doses orais únicas muito altas do fosfato do oseltamivir não terem resultado em nenhum efeito em

ratos adultos, tais doses conduziram à toxicidade em filhotes de ratos com sete dias de vida, incluindo morte.

Esses efeitos foram considerados em doses de 657 mg/kg e maiores. Em 500 mg/kg, nenhum efeito adverso foi

considerado, incluindo os sob tratamento crônico (500 mg/kg/dia, 7 a 21 dias administrados após o parto).

Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer componente do produto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 ano de idade.

Eventos neuropsiquiátricos semelhantes a convulsões e delírios têm sido relatados durante a administração de

oseltamivir em pacientes com gripe, predominantemente em crianças e adolescentes. Em raros casos, esses

eventos resultaram em dano acidental. A contribuição de Farmanguinhos Oseltamivir para esses eventos é

desconhecida. Esses eventos também têm sido relatados em pacientes com gripe que não estavam tomando

Farmanguinhos Oseltamivir. Três grandes estudos epidemiológicos independentes confirmaram que pacientes

infectados com gripe recebendo oseltamivir não apresentam maior risco de desenvolvimento de eventos

neuropsiquiátricos em comparação com indivíduos infectados que não receberam tratamento antiviral (vide item

Reações adversas Pós-comercialização).

Os pacientes, especialmente crianças e adolescentes, devem ser rigorosamente monitorados para sinais de

comportamento anormal.

Não há evidência da eficácia de oseltamivir em nenhum tipo de doença causada por outros agentes que não os

vírus causadores da gripe, influenza A e B.

Interações medicamentosas clinicamente importantes que envolvam a competição pela secreção tubular renal são

pouco prováveis, devido à margem de segurança conhecida para a maioria das substâncias, as características de

eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à capacidade de excreção

dessas vias. No entanto, deve se ter cautela ao prescrever oseltamivir a indivíduos que estejam tomando agentes

co-excretados com uma margem terapêutica estreita (por exemplo: clorpropamida, metotrexato e fenilbutazona).

Efeito sobre a capacidade para dirigir e operar máquinas

Farmanguinhos Oseltamivir não tem influência sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento não há informações de que Farmanguinhos Oseltamivir possa causar doping. Em caso de

dúvidas, consulte o seu médico.

Carcinogenicidade

Três estudos de carcinogenicidade potencial (estudos de dois anos em ratos e cobaias com oseltamivir, e seis

meses em ratos Tg:AC transgênico foi conduzido com metabólito ativo) foram negativos.

Mutagenicidade

O oseltamivir e seu metabólito ativo demonstraram-se negativos para a bateria de testes padrão para

genotoxicidade.

Distúrbios da fertilidade

Estudo da fertilidade em ratos com dose de até 1.500 mg/kg/dia, não demonstrou eventos adversos em machos e

fêmeas.

Teratogenicidade

Em estudos reprodutivos em animais, realizados em ratos e coelhos, com doses superiores a 1.500 mg/kg/dia e

500 mg/kg/dia, respectivamente, não foi observado efeito teratogênico. Foram realizados estudos de toxicidade

reprodutiva e de fertilidade em ratos. Não foi observada evidência de efeitos sobre a fertilidade com nenhuma

dose estudada de oseltamivir. Em estudos com ratos durante o período pré e pós-natal, foi observado trabalho de

parto prolongado na dose de 1.500 mg/kg/dia. A margem de segurança entre a exposição humana e a maior dose

500 mg/kg/dia em ratos foi de 480 vezes para oseltamivir e 44 vezes para o seu metabólito ativo. A exposição

fetal em ratos e coelhos foi de aproximadamente 15%-20% da exposição da mãe.

Lactação

Em ratos durante a lactação, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Não se sabe se oseltamivir

ou o metabólito ativo são excretados no leite humano, mas a extrapolação dos dados em animais fornece

estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos compostos. Desta forma, Farmanguinhos

Oseltamivir deve ser usado somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial para a criança lactente.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Até o presente, encontram-se indisponíveis dados suficientes de mulheres grávidas recebendo o medicamento

para permitir uma avaliação do potencial do fosfato de oseltamivir em causar malformações fetais ou toxicidade

fetal. Portanto, o Farmanguinhos Oseltamivir deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício

As informações derivadas da farmacologia e dos estudos de farmacocinética do fosfato de oseltamivir sugerem

que as interações medicamentosas clinicamente significativas são improváveis.

O fosfato de oseltamivir é convertido rapidamente para o composto ativo por esterases localizadas

predominantemente no fígado. Interações medicamentosas que envolvem competição por esterases não foram

relatadas extensivamente na literatura. A baixa ligação às proteínas do oseltamivir e do metabólito ativo não

sugere probabilidade de interações por deslocamento do fármaco.

Estudos in vitro demonstraram que nem o oseltamivir nem o seu metabólito ativo são substratos para as oxidases

de função mista P450 ou para glucoroniltransferases. Não há base de mecanismo para a interação com

contraceptivos orais.

A cimetidina, inibidor não específico das isoformas do citocromo P450 e competidor para secreção tubular renal

de fármacos básicos ou catiônicos, não tem efeito sobre as concentrações plasmáticas de oseltamivir ou de seus

metabólitos ativos.

As interações clinicamente importantes do fármaco, envolvendo competição para a secreção tubular renal, são

improváveis devido à margem de segurança já conhecida para a maioria desses fármacos às características de

eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à capacidade de excreção

dessas vias. A coadministração de probenecida resulta no aumento de, aproximadamente, duas vezes na

exposição ao metabólito ativo, devido à diminuição na secreção tubular ativa no rim. Portanto, não é necessário

ajuste de dose quando coadministrado com probenecida.

A coadministração com amoxicilina não altera as concentrações plasmáticas dos dois compostos, indicando que

a competição pela via de secreção aniônica é fraca.

A coadministração com paracetamol não altera as concentrações plasmáticas de oseltamivir, de seu metabólito

ativo ou do paracetamol.

Nenhuma interação farmacocinética entre oseltamivir ou seu principal metabólito tem sido observada quando

coadministrado com paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, antiácidos (magnésio, hidróxido de alumínio,

carbonato de cálcio), varfarina, rimantadina ou amantadina.

Em estudos clínicos fase III de profilaxia e de tratamento, oseltamivir foi coadministrado com medicamentos

usados comumente, como inibidores da ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida),

antibióticos (penicilina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloqueadores do receptor H2

(ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpatomiméticos

(pseudoefedrina), opioides (codeína), corticosteroides, broncodilatadores inalatórios e agentes analgésicos (ácido

acetilsalicílico, ibuprofeno e paracetamol). Não foi observada mudança da frequência ou do perfil de eventos

adversos como resultado da coadministração de oseltamivir com esses compostos.

Estudos clínicos incluíram várias crianças recebendo medicações para asma e um número maior de crianças

tratadas concomitantemente com ampla gama de antibióticos. A segurança do oseltamivir foi comparada entre

crianças recebendo agentes com potencial teórico para interação farmacológica e crianças que não estavam

recebendo essas medicações. Não foram encontradas diferenças em perfil de efeitos colaterais ou avaliações

laboratoriais. Portanto, parece que os medicamentos mais comumente prescritos para crianças e adolescentes,

quando administrados em conjunto com oseltamivir, não aumentam o nível de risco para o paciente.

Alterações em exames laboratoriais

Elevação das enzimas hepáticas foi relatada em pacientes com síndrome gripal recebendo oseltamivir (vide item

Reações Adversas).

Farmanguinhos Oseltamivir cápsulas deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC), protegido

da luz e em local seco.

Prazo de validade

Farmanguinhos Oseltamivir cápsulas possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Farmanguinhos Oseltamivir cápsulas de 75 mg possui cápsulas de coloração laranja e conteúdo de grânulos

brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Farmanguinhos Oseltamivir cápsulas deve ser administrado por via oral e pode ser administrado com ou sem

alimento. Porém, a administração com alimento pode aumentar a tolerabilidade em alguns pacientes.

O tratamento deve ser iniciado nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas.

Posologia

Dosagem padrão

Tratamento da gripe

O tratamento deve ser iniciado dentro do primeiro ou segundo dia do aparecimento dos sintomas de gripe.

Adultos e adolescentes

A dose oral recomendada de oseltamivir a adultos e adolescentes, com 13 anos de idade ou mais é de 75 mg,

duas vezes ao dia, por cinco dias.

Crianças entre 1 e 12 anos de idade

Dose recomendada de oseltamivir a crianças com idade entre 1 e 12 anos:

*Crianças com peso superior a 40 kg devem receber dose adulto; se conseguem ingerir cápsulas podem receber

tratamento com cápsulas de 75 mg, duas vezes ao dia, ou uma cápsula de 30 mg e uma de 45 mg,

concomitantemente, duas vezes ao dia, por cinco dias.

Profilaxia da gripe

A dose oral recomendada de oseltamivir para a profilaxia da gripe após contato próximo com um indivíduo

infectado, é de 75 mg, uma vez ao dia, durante 10 dias. A terapia deve ser iniciada dentro de até dois dias após a

exposição. A dose recomendada para profilaxia em caso de surto comunitário de gripe é de 75 mg, uma vez ao

dia. A segurança e a eficácia foram demonstradas por até seis semanas de uso contínuo. A proteção é mantida

enquanto se continua a administração da medicação.

Dose profilática recomendada de oseltamivir a crianças com idade entre 1 e 12 anos:

* Ou por tempo prolongado de acordo com orientação médica.

** Crianças com peso superior a 40 kg devem receber dose de adulto, se conseguem ingerir cápsulas, podem

receber tratamento profilático com cápsulas de 75 mg, uma vez ao dia, ou uma cápsula de 30 mg e uma de 45

mg, concomitantemente, uma vez ao dia, por 10 dias.

Seguir as instruções abaixo a fim de garantir a correta dosagem, utilizando cápsulas de 30, 45 ou 75 mg:

Adultos, adolescentes ou crianças que não conseguem ingerir cápsulas podem receber doses apropriadas de

oseltamivir abrindo as cápsulas e transferindo todo o conteúdo para uma pequena quantidade (no máximo 1

colher de chá) de alimentos adocicados, tais como calda de chocolate, mel (apenas para crianças com 2 anos de

idade ou mais velhas), açúcar mascavo ou refinado dissolvido em água, cobertura de sobremesa, leite

condensado, calda de frutas ou iogurte, para mascarar o sabor amargo (veja as instruções de preparo abaixo).

1. Determine o número de cápsulas necessárias para o preparo da mistura.

2. Verifique se você está usando a dose correta de acordo com a tabela acima. Pegue a cápsula sobre um

recipiente e cuidadosamente abra a cápsula e verta todo o conteúdo no recipiente.

3. Adicione uma pequena quantidade de alimento adocicado apropriado (máximo 1 colher de chá), à mistura,

a fim de mascarar o gosto amargo, e misture bem.

4. Agite essa mistura e administre todo o conteúdo para o paciente. Essa mistura deve ser administrada

imediatamente após o preparo.

Repita esse procedimento para cada dose que será administrada.

Instruções especiais de dosagem

Pacientes com insuficiência renal

Tratamento da gripe: não são necessários ajustes de dose para pacientes com clearance de creatinina superior a

60 mL/min. Em pacientes com clearance de creatinina de >30-60 mL/min, é recomendado que a dose seja

reduzida para 30 mg de oseltamivir duas vezes ao dia durante 5 dias. Para pacientes com clearance de creatinina

entre 10 e 30 mL/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 30 mg de oseltamivir, uma

vez ao dia, durante cinco dias, ou, para crianças, doses de acordo com o peso corporal, uma vez por dia, durante

cinco dias. Em pacientes submetidos à hemodiálise, uma dose inicial de 30 mg de oseltamivir pode ser

administrada antes do início da diálise se os sintomas de gripe aparecerem dentro de 48 horas entre as sessões de

diálise. Para manter a concentração plasmática em níveis terapêuticos, a dose de 30 mg deve ser administrada

após cada sessão de hemodiálise. Para diálise peritoneal a dose de 30 mg de Tamiflu administrada antes do início

da diálise seguida de doses de 30 mg adicionais administrada a cada 5 dias é recomendada para tratamento. (vide

item Farmacocinética em populações especiais).

A farmacocinética do oseltamivir não foi estudada em pacientes com doença renal terminal (por exemplo

clearance de creatinina inferior a 10 mL/min) não submetidos a diálise. Desta forma, não é possível recomendar

dose para esse grupo de pacientes.

Profilaxia da gripe: não são necessários ajustes de doses para pacientes com clearance de creatinina superior a

reduzida para 30 mg de oseltamivir uma vez ao dia. Para pacientes com clearance de creatinina entre 10 e 30

mL/min recebendo oseltamivir, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 30 mg de

oseltamivir em dias alternados, por tempo a critério médico, ou para crianças, doses de acordo com o peso

corporal, em dias alternados, por tempo a critério médico. Em pacientes submetidos à hemodiálise, uma dose

inicial de 30 mg de oseltamivir pode ser administrada antes do início da diálise. Para manter a concentração

plasmática em níveis terapêuticos a dose de 30 mg deve ser administrada após cada sessão alternada de

hemodiálise. Para diálise peritoneal uma dose inicial de 30 mg de oseltamivir administrada antes do início da

diálise e seguida de doses de 30 mg adicionais administradas a cada 7 dias é recomendada para profilaxia. (vide

Os dados clínicos disponíveis em pacientes pediátricos com comprometimento renal são insuficientes para

recomendar dose para este grupo.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que tenham disfunção hepática leve a moderada e que estejam em

tratamento ou profilaxia para influenza. A segurança e a farmacocinética em pacientes com disfunção hepática

grave não foram estudadas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe.

Crianças

A segurança e a eficácia de Farmanguinhos Oseltamivir em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram

estabelecidas e, portanto, este medicamento não deve ser utilizado para essa faixa etária.

O perfil de segurança global do tratamento com oseltamivir está baseado em dados a partir de 2.647 pacientes

adultos/adolescentes e 858 pacientes pediátricos com gripe, e em dados de 1.945 pacientes adultos/adolescentes

e 148 pacientes pediátricos recebendo oseltamivir em profilaxia para gripe em estudos clínicos, as reações

adversas relatadas com mais frequência foram náusea, vômito e dor de cabeça.

A maioria destas reações adversas foi relatada em situações únicas e ocorreram tanto no primeiro ou no segundo

dia de tratamento e foram resolvidos espontaneamente dentro de 1-2 dias. Em estudos de profilaxia em

adultos/adolescentes a reação adversa (RA) mais frequentemente relatada foi náusea, vômito, dor de cabeça e

dor. Em crianças, a reação adversa mais comumente relatada foi vômito. Na maioria dos pacientes, estes eventos

não ocasionaram descontinuação do oseltamivir.

Tratamento e profilaxia da influenza em adultos e adolescentes

Em estudos de tratamento e profilaxia em adultos/adolescentes, as reações adversas que ocorreram mais

frequentemente (≥1%) na dose recomendada (75 mg duas vezes ao dia por 5 dias para tratamento e 75 mg uma

vez ao dia por até 6 semanas para profilaxia) e cuja incidência foi pelo menos 1% maior no grupo recebendo

oseltamivir quando comparado ao placebo, estão demonstrados na Tabela 1.

A população incluída nos estudos de tratamento de gripe foi composta tanto por adultos/adolescentes saudáveis

quanto por pacientes de alto risco (pacientes com maior risco de desenvolverem complicações associadas à

gripe, por exemplo, pacientes idosos e pacientes com doença cardíaca ou respiratória crônica). Em geral, o perfil

de segurança em pacientes de alto risco foi quantitativamente similar ao de pacientes adultos/adolescentes

saudáveis.

O perfil de segurança relatado em indivíduos que receberam a dose recomendada de oseltamivir para profilaxia

(75 mg uma vez ao dia por até 6 semanas) foi quantitativamente similar ao observado em estudos de tratamento

(Tabela 1), apesar da duração maior da dose nos estudos de profilaxia.

Tabela 1. Percentual de pacientes com reações adversas que ocorreram em ≥1% dos adultos e

adolescentes no grupo do oseltamivir em estudos investigacionais de tratamento e profilaxia da gripe com

oseltamivir (diferença do placebo ≥1%).

a

A categoria da frequência é reportada apenas no grupo do oseltamivir. A convenção padrão utilizada para

descrever cada uma destas categorias é a seguinte: muito comum (≥1/10) e comum (≥1/100 a < 1/10).

Os eventos adversos relatados em ≥ 1% dos adultos e adolescentes tomando oseltamivir nos estudos de

tratamento (n=2.647) e em estudos de profilaxia (n=1.945), e que, entretanto ocorreram mais frequentemente em

pacientes do grupo placebo ou nos quais a diferença entre os braços de oseltamivir e placebo foi < 1% foram as

seguintes:

• Distúrbios gastrintestinais (oseltamivir vs. Placebo):

-Tratamento: diarreia (6% vs. 7%), dor abdominal, incluindo dor no alto ventre (2% vs. 3%);

- Profilaxia: diarreia (3% vs. 4%), dor no alto ventre (2% vs. 2%), dispepsia (1% vs. 1%).

• Infecções e infestações (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: bronquite (3% vs. 4%), sinusite (1% vs. 1%), herpes simples (1% vs. 1%);

- Profilaxia: nasofaringite (4% vs. 4%), infecção do trato respiratório superior (3% vs.3%), gripe

(2% vs. 3%).

• Distúrbios gerais (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: tontura, incluindo vertigem, (2% vs. 3%);

- Profilaxia: fadiga (7% vs. 7%), pirexia (2% vs. 2%), estado gripal (1% vs. 2%), tontura (1% vs.

1%) e dor nos membros (1% vs. <1%).

• Distúrbios neurológicos e do sistema nervoso (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: insônia (1% vs. <1%);

- Profilaxia: insônia (1% vs. <1%).

• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: tosse (2% vs. 2%), congestão nasal (1% vs. 1%);

- Profilaxia: congestão nasal (7% vs. 7%), dor de garganta (5% vs. 5%), tosse (5% vs.6%), rinorreia

(1% vs. 1%).

• Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conectivo e ossos (oseltamivir vs. Placebo):

- Profilaxia: dor nas costas (2% vs 3%), artralgia (1% vs. 2%), mialgia (1% vs. 1%).

• Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas (oseltamivir vs. Placebo):

- Profilaxia: dismenorreia (3% vs. 3%).

Estudos de tratamento em crianças

Um total de 1.480 crianças (incluindo 698 crianças saudáveis exceto pela influenza entre 1 e 12 anos e crianças

asmáticas entre 6 e 12 anos) participou de estudos clínicos de tratamento com oseltamivir para gripe. Um total de

858 crianças recebeu tratamento com a suspensão oral de oseltamivir.

A reação adversa que ocorreu em mais de 1% das crianças com idade entre 1-12 anos que receberam oseltamivir

em estudos clínicos para tratamento da gripe adquirida naturalmente (n=858) e que tiveram incidência de pelo

menos 1% maior no grupo do oseltamivir quando comparado ao placebo (n= 622) foi vômito (16% com

oseltamivir vs. 8% com placebo). Dentre as 148 crianças, que receberam a dose recomendada de oseltamivir

uma vez ao dia em estudo de profilaxia pós-exposição com contato íntimo (n= 99) e em outro estudo pediátrico

de profilaxia de 6 semanas (n= 49), vomito foi a reação adversa mais frequente (8% com oseltamivir vs.2% no

grupo sem profilaxia). Oseltamivir foi bem tolerado nestes estudos e os eventos adversos estão consistentes com

aqueles anteriormente observados em estudos pediátricos de tratamento.

Os eventos adversos relatados em ≥1% das crianças tomando oseltamivir em estudos de tratamento (n= 858) ou

≥ 5% das crianças em estudos de profilaxia (n=148), no entanto ocorreram mais frequentemente em crianças no

placebo/sem profilaxia ou nos quais a diferença entre os braços do oseltamivir e placebo/sem profilaxia foi <1%

estão descritos a seguir:

- Tratamento: diarreia (9% vs. 9%), náusea (4% vs. 4%), dor abdominal, incluindo alto ventre (3%

vs.3%).

- Tratamento: otite média (5% vs. 8%), bronquite (2% vs. 3%), pneumonia (1% vs. 3%), sinusite

(1% vs. 2%).

-Tratamento: asma, incluindo seu agravamento (3% vs. 4%), epistaxe (2% vs. 2%);

-Profilaxia: tosse (12% vs. 26%), congestão nasal (11% vs. 20%).

• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: dermatite, incluindo dermatite alérgica atopica (1% vs. 2%).

• Distúrbios do ouvido e labirinto (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: dor de ouvido (1% vs. <1%).

• Distúrbios oftalmológicos (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: conjuntivite, incluindo olhos vermelhos, secreção ocular e dor (1% vs.<1%).

Eventos adversos adicionais relatados a partir de estudos pediátricos de tratamento, que anteriormente estavam

qualificados para serem apresentados na lista anteriormente mencionada, mas que, no entanto em base de dados

maiores não preencheram aos critérios de inclusão destas seções estão listados a seguir:

• Distúrbios do sangue e sistema linfático (oseltamivir vs. Placebo):

- Tratamento: linfoadenopatia (<1% vs. 1%).

- Tratamento: distúrbios da membrana timpânica (<1% vs. 1%).

Os eventos adversos anteriormente listados podem ser classificados de acordo com a seguinte convenção:

Tratamento e profilaxia da gripe em idosos

Não houve diferenças clinicamente relevantes no perfil de segurança entre os 942 indivíduos idosos que

receberam oseltamivir ou placebo, em comparação à população mais jovem (até 65 anos).

Profilaxia da gripe em indivíduos imunocomprometidos

Em um estudo de profilaxia de 12 semanas em 475 indivíduos imunocomprometidos, incluindo 18 crianças de

1-12 anos de idade, o perfil de segurança em 238 indivíduos recebendo oseltamivir foi consistente com o

previamente observado em estudos clínicos de profilaxia com oseltamivir.

Outros eventos pós-comercialização

Os eventos adversos a seguir foram identificados durante o período de pós-comercialização do oseltamivir.

Como estes eventos foram reportados voluntariamente de população de tamanho desconhecido, não sendo

possível estimar com segurança suas frequências e/ou estabelecer relação causal com a exposição ao oseltamivir.

Alteração de pele e de tecido subcutâneo: hipersensibilidade tais como reações alérgicas de pele incluindo

dermatites, rash, eczema, urticária, eritema multiforme, alergia, reações anafiláticas ou anafilactóides, edema de

face, síndrome de Steven-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reportados.

Alteração do sistema hepático e biliar: hepatite e elevação de enzimas hepáticas foram reportadas em

pacientes com doença influenza–like recebendo oseltamivir.

Alteração psiquiátrica e alteração do sistema nervoso: convulsão e delírio (incluindo sintomas tais como

nível alterado de consciência, confusão, comportamento anormal, ilusões, alucinações, agitação, ansiedade,

pesadelos) foram reportados durante a administração de oseltamivir em pacientes com influenza,

predominantemente em crianças e adolescentes. Em raros casos, esses eventos resultaram em danos acidentais.

A relação entre o uso de Farmanguinhos Oseltamivir e esses eventos é desconhecida. Tais eventos

neuropsiquiátricos também têm sido relatados em pacientes com influenza que não fizeram uso de oseltamivir.

Alterações gastrintestinais: sangramento gastrintestinal foi observado após o uso de oseltamivir. Em

particular, quadros de colite hemorrágica regrediram ao final da doença influenza ou quando o tratamento com

oseltamivir foi interrompido.

Atenção: Embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e

utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos com o uso deste

produto. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo “Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.”.

Casos de superdose com oseltamivir foram reportados em estudos clínicos e durante a sua pós-comercialização.

Na maioria dos casos de superdose não foram reportados eventos adversos. Os eventos adversos reportados após

uma superdose foram semelhantes em sua natureza e distribuição aos observados com doses terapêuticas de

oseltamivir (vide item Reações adversas).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como

proceder.