Bula do Farmorubicina para o Profissional

Farmorubicina* CS

Laboratórios Pfizer Ltda.

Solução injetável

2 mg/mL

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14/mai/2014

FARMORUBICINA* CS

cloridrato de epirrubicina

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

Nome comercial: Farmorubicina* CS

Nome genérico: cloridrato de epirrubicina

APRESENTAÇÕES

Farmorubicina* CS solução injetável estéril 2 mg/mL em embalagens contendo 1 frasco-ampola plástico

(Cytosafe, CS) de 5 mL (10 mg), 25 mL (50 mg) ou 100 mL (200 mg).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA OU INTRAVESICAL (vide

item 6. Como devo usar este medicamento? ou 8. Posologia e Modo de Usar)

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada mL de Farmorubicina* CS solução injetável contém o equivalente a 2 mg de cloridrato de epirrubicina.

Excipientes: cloreto de sódio, água para injetáveis, ácido clorídrico (para ajuste de pH).

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina) apresenta resposta terapêutica significativa em várias neoplasias,

entre elas: carcinoma da mama, linfomas malignos, sarcomas de partes moles, carcinoma gástrico, carcinoma

hepático, câncer do pâncreas, carcinoma do reto-sigmoide, carcinoma da região cérvico-facial, carcinoma

pulmonar, carcinoma ovariano e leucemias. Farmorubicina* RD por instilação intravesical é indicada no

tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ) e na profilaxia das

recidivas após ressecção transuretral.

TERAPIA ADJUVANTE DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA INICIAL: dois estudos randomizados,

multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2

em combinação com a

ciclofosfamida e o fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares

positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III)1,3

. O estudo MA-51,2

avaliou a dose de

120 mg/m2

de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema

denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres prémenopáusicas e perimenopáusicas com um ou

mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF

(ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-053

avaliou o uso de 100 mg/m2

de epirrubicina

por ciclo em combinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou

mulheres pré e pósmenopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa

denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar 4 nódulos envolvidos

com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para

estrógenos e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participou

desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos. A Tabela 1 mostra

os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpoint primário dos estudos foi sobrevida livre de

recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à

doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras

causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.

Tabela 1. Esquemas Terapêuticos Utilizados nos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama

Precoce1,3

Grupos de Tratamento Agente Esquema

MA-51

n=716

CEF-120 (total, 6 ciclos)2

n=356

ciclofosfamida

epirrubicina

fluoruracila

75 mg/m2

VO, dias 1-14, a cada 28 dias

60 mg/m2

IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias

500 mg/m2

CMF (total, 6 ciclos)

n=360

metotrexato

100 mg/m2

40 mg/m2

600 mg/m2

GFEA-053

n=565

FEC-100 (total, 6 ciclos)

n=276

IV, dia 1, a cada 21 dias

FEC-50 (total, 6 ciclos)

n=289

tamoxifeno 30 mg/dia x 3 anos,

mulheres pósmenopáusicas,

qualquer status de receptor

50 mg/m2

1 Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama deveria ser administrada após o término da

quimioterapia do estudo. 2 As pacientes também receberam antibioticoterapia profilática com trimetoprima-

-sulfametoxazol ou fluorquinolona durante o período da quimioterapia. 3 Todas as mulheres deveriam receber

radioterapia na mama após o término da quimioterapia.

No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes

apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam 4 nódulos envolvidos pelo

tumor1,2

. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-

menopáusicas3

. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes

apresentavam 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem-balanceadas

entre os braços de tratamento de cada estudo. Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e

de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de

pacientes com intenção de tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente

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analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela

2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia

de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia

com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013).

A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-

120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG

p=0,043; logrank não estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos1,2

. No

Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram

uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para

a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas

(FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte

foi de 31% em 5 anos3

. Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3

anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na Tabela 21,3

. Embora os estudos não

tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a

favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com 4

linfonodos acometidos1,2

. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres

prémenopáusicas como nas pósmenopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-503

.

Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce*

Estudo MA-51,2

Estudo GFEA-053

CEF-120

n = 356

CMF

n = 360

FEC-100

n = 276

FEC-50

n = 289

SLR em 5 anos (%) 62 53 65 52

Razão de Risco†

0,76 0,68

IC 95% bicaudal (0,60, 0,96) (0,52, 0,89)

Teste logrank estratificado** (p = 0,013) (p = 0,007)

SG em 5 anos (%) 77 70 76 65

0,71 0,69

IC 95% bicaudal (0,52, 0,98) (0,51, 0,92)

Teste logrank estratificado** (p = 0,043)

(p não estratificado = 0,13)

(p = 0,007)

SLR em 10 anos (%) 51 44 49 43

0,78 0,78

IC 95% bicaudal (0,63, 0,95) (0,62, 0,99)

Teste logrank estratificado** (p = 0,017)

(p não estratificado = 0,023)

(p = 0,040)

(p não estratificado = 0,09)

SG em 10 anos (%) 61 57 56 50

0,82 0,75

IC 95% bicaudal (0,65, 1,04) (0,58, 0,96)

Teste logrank estratificado** (p = 0,100)

(p não estratificado = 0,18)

(p = 0,023)

(p não estratificado = 0,039)

* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier

**As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulos positivos), tipo

de cirurgia inicial (lumpectomia versus mastectomia), e por status do receptor hormonal (ER ou PR positivo (

10 fmol), ambos negativos (< 10 fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05 foram

estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulos positivos).

†

Razão de Risco: CMF:CEF-120 no MA-5, FEC-50:FEC-100 no GEA-05.

As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-51,2

são

mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-053

são apresentadas nas Figuras 3 e 4.

Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo MA-5

epirrubicina - CTN 068103-999 - 10 anos FU -

Sobrevida Livre de Recidiva - Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)

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Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5

epirrubicina - CTN 068103-999 - 10 anos FU

Sobrevida Global - Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)

Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo GFEA-05

epirrubicina - GFEA-05 - 10 anos FU

Figura 4. Sobrevida Global no Estudo GFEA-05

Vide Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.

FUNÇÃO CARDÍACA: em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com

tumores sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Falência Cardíaca Congestiva

(ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das

pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose

cumulativa de 550 mg/m2

, 1,6% com 700 mg/m2

, e 3,3% com 900 mg/m2

. No tratamento adjuvante do câncer de

mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2

. O risco de desenvolvimento

de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900

mg/m2

de epirrubicina5

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Figura 5. Risco de ICC em 9144 pacientes tratadas com epirrubicina

Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com

epirrubicina, o risco relatado de ICC foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000

pacientes4

LEUCEMIA SECUNDÁRIA: uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina

nos estudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterápicos para câncer de mama

precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplásica

(LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-

0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento de

LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.

Figura 6. Risco de LMA/SMD em 7110 Pacientes Tratadas com epirrubicina

As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acúmulo de dose. Por exemplo,

no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m2

), a incidência de

LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos

6-10) do período de acompanhamento. A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou

ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima

recomendada de epirrubicina (720 mg/m2

) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2

), conforme demonstrado na Tabela

3.

Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação às doses cumulativas de epirrubicina e

Anos a

partir do

Início do

Tratamento

Probabilidade Cumulativa de Desenvolvimento de LMA/SMD

% (IC 95%)

Dose Cumulativa de ciclofosfamida

6.300 mg/m2

> 6.300 mg/m2

Dose Cumulativa de

720 mg/m2

n=4760

> 720 mg/m2

n=111

n=890

n=261

3 0,12 (0,01-0,22) 0,00 (0,00-0,00) 0,12 (0,00-0,37) 4,37 (1,69-7,05)

5 0,25 (0,08-0,42) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)

8 0,37 (0,13-0,61) 2,38 (0,00-6,99) 0,31 (0,00-0,75) 4,97 (2,06-7,87)

Referências Bibliográficas

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Colajori E, et al. IV FEC with epirubicin (E) 50 mg/m2 D1,8 prolongs time to progression (TTP) with respect

to IV CMF D1,8 given at equimyelosuppressive doses as front line chemotherapy of metastatic breast cancer

(MBC): a randomized multinational multicentric phase III trial. Proc ASCO. Vol 14, No. 156, 1995.

2

Levine M, et al. Randomized Trial Comparing Cyclophosphamide, Epirubicin, and Fluorouracil With

Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Premenopausal Women With Node-Positive Breast

LLD_FRDPOI_03 6

Cancer: Update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5. Journal of Clinical

Oncology, Vol 23, No 22 (August), 2005: pp. 5166-5170.

3

Bonneterre J, et al. Long-Term Cardiac Follow-Up in Relapse-Free Patients After Six Courses of Fluorouracil,

Epirubicin, and Cyclophosphamide, With Either 50 or 100 mg of Epirubicin, As Adjuvant Therapy for Node-

Positive Breast Cancer: French Adjuvant Study Group. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 15 (August),

2004: pp. 3070-3079.

4

Ryberg M, Nielsen D, Skovsgaard T, Hansen J, Jensen BV, Dombernowsky P. Epirubicin Cardiotoxicity: An

Analysis of 469 Patients With Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No 11

(November), 1998: pp. 3502-3508.

5

Praga C, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity and its relevance in cancer treatment. In Nimmo WS &

AL: Clinical Measurement in Drug Evaluation. Wolfe, Publishing Ltd, London, 1991, 131-142.

Farmorubicina* RD é apresentada como um pó vermelho liofilizado, para uso intravenoso ou intravesical após

reconstituição. O excipiente da nova formulação (Rápida Dissolução) foi especialmente desenvolvido para

facilitar e tornar mais rápida a reconstituição do produto.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS: a epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se

saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas,

o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi

completamente elucidado. Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com

localização do fármaco principalmente no núcleo. Em nível molecular, a epirrubicina forma um complexo com o

DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da

síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, esta intercalação pode desencadear

a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e

resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a

separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também

está envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres altamente reativos e altamente

tóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar em qualquer dos mecanismos

mencionados e ainda podem existir outros. In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens

de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina

também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos,

incluindo tumores de mama.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS - 1) Absorção: a epirrubicina não é absorvida pelo trato

gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via

intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a

circulação sistêmica por essa via de administração é mínima. A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de

doses que variam de 60 a 150 mg/m2

e o clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo

esquema de administração. 2) Distribuição: após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente

distribuída nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida

e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de

distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de

ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é

afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as

concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma. 3) Metabolismo: a

epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e

células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais: (1) redução do grupo ceto

C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol; (2) conjugação tanto do fármaco inalterado como

do epirrubicinol com ácido glicurônico; (3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico

com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e (4) perda da porção açúcar amino por meio de

um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol.

O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina. Como os níveis plasmáticos

do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo

suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros

metabólitos. Do ponto de vista metabólico, a 4’-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e

pode ser responsável por sua toxicidade reduzida. 4) Excreção: em pacientes com funções hepática e renal

normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração IV de 60-150 mg/m2

seguem um padrão

decrescente tri-exponencial, com uma fase terminal lenta (t 1/2 J) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos

limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da epirrubicina. A

depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min. A epirrubicina e seus principais metabólitos são

eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa

de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são

LLD_FRDPOI_03 7

12/mar/2014

consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente

35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos

na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento.

FARMACOCINÉTICA EM POPULAÇÕES ESPECIAIS - 1) Insuficiência Hepática: a epirrubicina é eliminada

tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearance é reduzido em pacientes com disfunção

hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas

em 3 grupos. Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade

(mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de

epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2

. As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de

TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de

epirrubicina de 25 mg/m2

(n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores

séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2

. A mediana do

clearance plasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática

normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com

insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8.

Posologia e Modo de Usar). 2) Insuficiência Renal: não foram observadas alterações significativas na

farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica

< 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearance plasmático em quatro pacientes com creatinina sérica

5 mg/dL (vide item 5. Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar). Pacientes submetidas à

diálise não foram estudadas.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS - A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em

animais.

Farmorubicina* RD é contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer

outro componente da fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas. Farmorubicina* RD também é

contraindicada nas seguintes situações: 1) Uso intravenoso: mielossupressão persistente, insuficiência hepática

grave, miocardiopatia, infarto do miocárdio recente, arritmias severas, tratamentos prévios com doses

cumulativas máximas de epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas (vide item 5. Advertências e

Precauções). 2) Uso intravesical: infecções no trato urinário, inflamação da bexiga, hematúria.

Farmorubicina* RD é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve

informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

GERAIS: a Farmorubicina* RD deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos especialistas com

experiência em terapia citotóxica. Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite,

neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciar o

tratamento com epirrubicina. Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina (por exemplo, 90 mg/m2

a

cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes àqueles vistos com doses padrão (< 90 mg/m2

a cada 3 a

4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite/mucosite pode ser maior. O tratamento com altas doses

de epirrubicina requer atenção especial para possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão profunda.

Função Cardíaca: o risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos

precoce (agudo) e tardio. 1) Eventos precoces: cardiotoxicidade precoce da Farmorubicina* RD consiste

principalmente em taquicardia sinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda

ST-T não específica. Também foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematura ventricular,

taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses efeitos

geralmente não predizem subsequente desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; são raramente de importância

clínica e não são geralmente considerados na descontinuação do tratamento com a Farmorubicina* RD. 2)

Eventos tardios: cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento com Farmorubicina*

RD ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos tardios (muitos meses ou anos após o término do

tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração

ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais e sintomas de ICC como dispneia, edema pulmonar, edema dependente,

cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por ICC é a

forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante

cumulativa do fármaco. O risco de desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dose

cumulativa total em excesso de 900 mg/m² de epirrubicina, esta dose só deve ser excedida com extrema cautela

(vide item 3. Características Farmacológicas). A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve

ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca. O risco pode ser

diminuído através do monitoramento regular da LVEF durante o tratamento, com a interrupção imediata de

epirrubicina no primeiro sinal de insuficiência. O método quantitativo apropriado para a avaliação repetida da

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função cardíaca (avaliação da LVEF) inclui angiografia com radionucleotídeo (MUGA) ou ecocardiograma

(ECO). A avaliação cardiológica com ECG, uma varredura MUGA ou um ECO é recomendável, principalmente

em pacientes com fatores de risco para cardiotoxicidade aumentado. Determinações repetidas por MUGA ou

ECO de LVEF deve ser realizado, particularmente com mais altas, doses cumulativas de antraciclina. A técnica

utilizada para a avaliação deve ser consistente ao longo do acompanhamento.

Dado o risco de cardiomiopatia, uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de Farmorubicina* RD deve ser excedida

apenas com extrema cautela.

Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular (do coração e dos vasos sanguíneos)

ativa ou latente, radioterapia prévia ou concomitante da área mediastinal/pericárdica (no centro do tórax e ao

redor do coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas, e uso concomitante com outras

drogas que podem diminuir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.: trastuzumabe). As

antraciclinas, incluindo Farmorubicina* RD, não devem ser administradas em combinação com outros agentes

cardiotóxicos sem monitoramento cuidadoso da função cardíaca (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos,

especialmente aqueles com longa meia-vida, como o trastuzumabe, podem também aumentar o risco de

desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida relatada do trastuzumabe é de aproximadamente 28 - 38 dias

e pode persistir na circulação por até 27 semanas. Por isso, quando possível, os médicos devem evitar a terapia

baseada em antraciclinas por até 27 semanas após interromperem o tratamento com trastuzumabe. Em caso de

utilização de antraciclinas antes deste período, recomenda-se um cuidadoso monitoramento da função cardíaca.

O monitoramento da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses

cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com epirrubicina pode ocorrer em

doses cumulativas mais baixas se fatores de risco cardíacos estão presentes ou não.

É provável que a toxicidade da Farmorubicina* RD e outras antraciclinas ou antracenedionas é aditiva.

Toxicidade Hematológica: a exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode

produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com

Farmorubicina* RD, incluindo contagem dos glóbulos brancos diferenciados. Leucopenia reversível, dependente

da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da

epirrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a

neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um nadir, na maioria dos

casos, entre o 10°

e 14°

dia após a administração do medicamento. Esses efeitos são, usualmente, transitórios,

com a normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21°

dia.

Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão

incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.

Leucemia secundária: leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados

com antraciclinas, incluindo a Farmorubicina* RD. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos

são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-

tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas

leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos (vide item 3. Características Farmacológicas).

Gastrintestinal: a epirrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do

tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos

pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia.

Função Hepática: a principal via de eliminação da Farmorubicina* RD é o sistema hepatobiliar. Os níveis de

bilirrubina sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com

Farmorubicina* RD. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar clearance mais lento do

fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide item

8. Posologia e Modo de Usar e item 3. Características Farmacológicas). Pacientes com insuficiência hepática

grave não devem receber Farmorubicina* RD (vide item 4. Contraindicações).

Função Renal: a creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em

pacientes com creatinina sérica > 5 mg/dL (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Efeitos no Local de Infusão: fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou

de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o

risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Extravasamento: o extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesões

teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento

durante a administração intravenosa de Farmorubicina* RD, a infusão do fármaco deve ser imediatamente

interrompida.

Outros: assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos,

incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de

epirrubicina. 1) Síndrome da Lise Tumoral: a epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso

catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de

lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o

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tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado adequadamente. Hidratação,

alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as

complicações potenciais da síndrome de lise tumoral. 2) Efeitos Imunossupressores/Aumento da

Suscetibilidade a Infecções: a administração de vacinas “vivas” ou vacinas “vivas-atenuadas” em pacientes

imunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo Farmorubicina* RD, pode resultar em infecções

graves ou fatais. A vacinação com uma vacina “viva” deve ser evitada em pacientes recebendo Farmorubicina*

RD. Vacinas “mortas” ou “inativadas” podem ser administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser

diminuída.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração -

Via Intravesical : a administração de Farmorubicina* RD pode produzir sintomas de cistite química (por ex.,

disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da

bexiga. É necessário atenção especial para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devida a

tumores intravesicais de grande volume).

Fertilidade, gravidez e lactação: vide item 3. Características Farmacológicas. 1) Prejuízo na Fertilidade: a

Farmorubicina* RD pode induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Homens submetidos a

tratamento com Farmorubicina* RD devem utilizar métodos contraceptivos efetivos. A Farmorubicina* RD pode

causar amenorreia ou menopausa prematura em mulheres prémenopáusicas. 2) Uso durante a Gravidez:

mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento e devem utilizar

métodos contraceptivos eficazes.

Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a

mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver

utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos potenciais para o feto. Não há estudos em

mulheres grávidas, portanto a Farmorubicina* RD deve ser utilizada durante a gravidez apenas se os benefícios

potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. 3) Uso durante a Lactação: não se sabe se a epirrubicina é

excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos, incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite

humano e devido à possibilidade de reações adversas sérias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem

interromper o aleitamento antes de receber esse medicamento.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas: o efeito da Farmorubicina* RD na habilidade de dirigir

Farmorubicina* RD é utilizada, principalmente, em combinação com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade

aditiva pode ocorrer especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide item 5.

Advertências e Precauções). O uso de Farmorubicina* RD em combinação quimioterápica com outros fármacos

potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex.,

bloqueadores do canal de cálcio), requer o monitoramento da função cardíaca durante o tratamento. A

epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a

função hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a

eficácia e/ou a toxicidade (vide item 5. Advertências e Precauções). A cimetidina aumentou a área sob a curva

(AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina* RD.

Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da

epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não são tóxicos nem ativos. A

administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando

esta foi administrada antes do taxano.

Farmorubicina* RD deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz e pode ser

utilizado por 48 meses a partir da data de fabricação. A solução reconstituída é quimicamente estável por 24

horas à temperatura ambiente ou por 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C). Descartar

devidamente qualquer solução não utilizada após a reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Características físicas e organolépticas do produto: bolo ou massa de liofilizado poroso vermelho. Após

reconstituição: solução transparente e límpida.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A Farmorubicina* RD é um fármaco citotóxico normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a

administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na

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12/mar/2014

profilaxia de recidiva de tumor após ressecção transuretral (vide item 5. Advertências e Precauções).

Farmorubicina* RD não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada por via intramuscular

ou intratecal.

ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA (IV)

Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m2

). A dose total de

Farmorubicina* RD por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de

tratamento específico (por exemplo, administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos

citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão, a

epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as convencionais). A epirrubicina deve ser administrada

através de cateter de infusão intravenosa correndo livremente (solução fisiológica 0,9% ou solução de glicose

5%). Para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão usuais variam

entre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não se recomenda uma injeção direta

devido ao risco de extravasamento, o qual pode ocorrer mesmo na presença de retorno adequado de sangue

mediante aspiração com a agulha (vide item 5. Advertências e Precauções).

Regime de Dose Inicial Padrão: como agente único a dose inicial padrão recomendada de Farmorubicina* RD,

em adultos, por ciclo é 60 a 120 mg/m2

da área de superfície corpórea. A dose inicial padrão recomendada de

Farmorubicina* RD quando usada como componente da terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama

nódulo-axilar positivo é 100 a 120 mg/m2

. A dose total inicial padrão por ciclo deve ser administrada como dose

única ou dividida em 2 a 3 dias sucessivos. Sob condições de cura normal da toxicidade fármaco-induzida

(particularmente depressão da medula óssea e estomatite), cada tratamento do ciclo pode ser repetido a cada 3 a

4 semanas. Se Farmorubicina* RD for utilizada em combinação com outros medicamentos citotóxicos com

toxicidade potencialmente somatórias, a dose recomendada por ciclo, deve ser reduzida adequadamente.

Regime de Altas Doses Iniciais: elevadas doses de Farmorubicina* RD podem ser utilizadas no tratamento do

câncer de mama e de pulmão. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos é de até 135 mg/m2

e

deve ser administrada no primeiro dia ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na terapia

combinada, a dose máxima recomendada de início é de até 120 mg/m2

e deve ser administrada no primeiro dia, a

cada 3 ou 4 semanas.

Modificação da Dose: 1) Disfunção Renal: embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser

feita baseada nos dados limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal, doses iniciais mais baixas

devem ser consideradas em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dL). 2) Disfunção

Hepática: como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida

em pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento da toxicidade geral. Normalmente, as

diretrizes utilizadas para redução da dose na função hepática comprometida, são baseadas nos níveis de

bilirrubina sérica e da TGO conforme segue:

Bilirrubina entre 1,2 a 3 mg/dL ou TGO 2 a 4 vezes

o limite superior da normalidade:

metade da dose inicial recomendada

Bilirrubina > 3 mg/dL ou TGO > 4 vezes o limite

superior da normalidade:

um quarto da dose inicial recomendada

3) Outras Populações Especiais: doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser

considerados para pacientes intensamente pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplásica da medula

óssea (vide item 5. Advertências e Precauções). O regime e dose inicial padrão é utilizado para pacientes idosos.

ADMINISTRAÇÃO INTRAVESICAL

A Farmorubicina* RD deve ser instilada usando um cateter e o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora.

Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado para garantir contato mais amplo possível da solução com a

mucosa vesical da pélvis. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir

qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da

instilação. A administração intravesical não é apropriada para o tratamento de tumores invasivos que tenham

penetrado na camada muscular da parede da bexiga.

Carcinoma Superficial da Bexiga: 1) Instilação Única: é recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg

imediatamente após a ressecção transuretral (RTU). 2) Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal:

recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 mL de solução salina) por 8 semanas após a RTU,

iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU. No caso de toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose

para 30 mg. Os pacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas de

instilações mensais por 11 meses na mesma dose.

RECONSTITUIÇÃO E ESTABILIDADE

Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola deve ser utilizada água para injeções ou solução fisiológica

(5 mL para o frasco-ampola de 10 mg e 25 mL para o frasco-ampola de 50 mg). A formulação RD (Rápida

Dissolução) facilita a reconstituição. Após adicionar o diluente ao frasco-ampola, agitar até dissolução completa.

O conteúdo do frasco-ampola encontra-se sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossol durante a

reconstituição, a agulha deve ser inserida cuidadosamente. A inalação do aerossol durante a reconstituição deve

ser evitada. A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas

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se armazenada sob refrigeração (entre 2 e 8°C). De qualquer maneira, recomenda-se que, de acordo com as boas

práticas farmacêuticas, a solução não seja normalmente estocada por mais de 24 horas entre 2 e 8°C. Evitar a

exposição do produto à luz solar ou luz direta. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada após a

reconstituição.

INCOMPATIBILIDADES

Farmorubicina* RD não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualquer outra solução de pH

alcalino deve ser evitado, pois isso resultará em hidrólise da epirrubicina. Farmorubicina* RD não deve ser

misturada com heparina devido à incompatibilidade química que pode resultar em precipitação. Farmorubicina*

RD pode ser utilizada em associação a outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada

com outros fármacos na mesma seringa (vide item 6. Interações Medicamentosas).

MEDIDAS DE PROTEÇÃO

As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica desta substância: o pessoal

deve ser treinado quanto às boas práticas para reconstituição e manipulação; as profissionais grávidas não devem

trabalhar com este medicamento; o pessoal que manipula Farmorubicina* RD deve utilizar vestuário de

proteção: óculos, avental, luvas e máscaras descartáveis; uma área designada deve ser definida para

reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida por

papel absorvente descartável, com base de plástico; todos os itens utilizados para reconstituição, administração

ou limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo descartáveis, de alto risco, para

incineração em temperatura elevada; derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito

de sódio diluída (solução a 1%), de preferência por imersão, e depois com água; todos os materiais de limpeza

devem ser descartados conforme indicado anteriormente; o contato acidental com a pele deve ser tratado

imediatamente com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve

esfregar a pele com escovas. Nestes casos, devem-se procurar cuidados médicos; em caso de contato com o(s)

olho(s), segure e mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade

abundante por, pelo menos, 15 minutos. Procure, então, avaliação médica; sempre lave as mãos após a remoção

das luvas.

DOSE OMITIDA

Como Farmorubicina* RD é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é

definido pelo médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia

com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento. O

esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Estudos Clínicos: foram feitos muitos estudos clínicos com Farmorubicina* RD (cloridrato de epirrubicina),

administrada convencionalmente e em altas doses em diferentes indicações. Estão listadas a seguir reações

adversas sérias relatadas durante os estudos: Infecções e infestações: infecções; Neoplasma benigno e maligno:

leucemia linfocítica e mielogênica agudas; Sanguíneo e linfático: anemia, trombocitopenia, neutropenia febril,

neutropenia, leucopenia; Metabólico e nutricional: anorexia; Oculares: conjuntivite/queratite; Cardíacos:

falência cardíaca congestiva, taquicardia ventricular, bloqueio AV, bloqueio de ramo, bradicardia; Vasculares:

ondas de calor, tromboembolismo; Gastrintestinais: náusea/vômito, mucosite/estomatite, diarreia; Pele e tecido

subcutâneo: alopecia, toxicidade local, rash/coceira, alterações na pele; Sistema reprodutivo e mamários:

amenorreia; Geral e condições no local da administração: mal estar/astenia, febre; Laboratoriais: reduções

assintomáticas na fração da ejeção ventricular, alteração no nível da transaminase.

Experiência Pós-Comercialização: Infecções e infestações: sepse, pneumonia; Sistema Imunológico:

anafilaxia; Metabólico e nutricional: desidratação, hiperuricemia; Vasculares: choque, hemorragia, embolismo

arterial, tromboflebite, flebite; Distúrbios respiratórios, toráxicos e do mediastino: embolia pulmonar;

Gastrintestinais: erosões, ulcerações, sensação de dor ou queimação, hemorragia, hiperpigmentação da mucosa

oral; Pele e tecido subcutâneo: eritema, rubor, hiperpigmentação da pele e unhas, fotossensibilidade,

hipersensibilidade da pele irradiada (radiation-recall reaction), urticária; Renais e urinários: coloração

avermelhada na urina por 1 a 2 dias após a administração; Geral e condições no local da administração: febre,

calafrios; Injúria envenenamento e complicações dos procedimentos: cistite química (após administração

intravesical).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.