Bula do Fenital para o Profissional

Fenital®

fenitoína sódica

Solução injetável

50 mg/mL

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.

MODELO DE BULA PARA O

PROFISSIONAL DE SAÚDE

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO

Solução injetável de 50 mg/mL em embalagem contendo 50 ampolas de 5 mL.

USO INTRAVENOSO OU INTRAMUSCULAR

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada mL contém:

fenitoína sódica ............................................................................................ 50 mg

veículo estéril q.s.p. ....................................................................................... 1 mL

(veículo: álcool etílico, propilenoglicol, hidróxido de sódio, água para injetáveis)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Fenital®

é destinado ao tratamento de:

- crises convulsivas durante ou após neurocirurgia;

- crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal);

- estado de mal epiléptico.

Em um estudo duplo-cego, com um ano de duração, fenitoína e valproato foram igualmente eficazes na prevenção de crises

convulsivas pós-craniotomia (Beenen et al, 1999). Pacientes submetidos à cirurgia de tumor cerebral, trauma, ou lesões

vasculares foram randomizados no pós-operatório para receber fenitoína 100 miligramas (mg) 3 vezes ao dia (n = 50), ou

valproato 500 mg 3 vezes ao dia (n = 50) A administração foi iniciada por via intravenosa após a cirurgia e trocada, o mais

rápido possível, por administração via oral (ou via tubo nasogástrico). Sete pacientes de cada grupo apresentaram crises

convulsivas. Não foram encontradas diferenças no tempo ou severidade da convulsão nos dois grupos. Também não houve

diferença significativa no número de pacientes com necessidade de descontinuação da terapia devido a efeitos adversos (5

no grupo fenitoína, 2 no grupo valproato). Testes neuropsicológicos também mostraram que não houve diferenças

significativas na função cognitiva dos grupos fenitoína e valproato. Esse estudo mostra que ambos os medicamentos podem

ser usados na profilaxia pós-operatória. Uma vez que 4 pacientes apresentaram sua primeira convulsão no dia da cirurgia,

os autores recomendam que a profilaxia seja iniciada na semana anterior à cirurgia, ou que seja administrada uma dose de

ataque após a cirurgia.

Em um estudo duplo-cego, controlado, a terapia de fenitoína reduziu a epilepsia no pós-operatório seguida de craniotomia

(North et al, 1983). Concentrações de fenitoína sérica foram mantidas dentro da faixa terapêutica. Terapia de fenitoína foi

mantida por 12 meses, mas a maior proteção ocorreu durante os 3 primeiros meses de terapia.

A fenitoína é eficaz em crises tônico-clônicas (Grande Mal) e crises parciais complexas (lobo psicomotor e temporal).

(AMA Department of Drugs, 1983).

Em um estudo randomizado, duplo-cego, com 10 centros, 622 pacientes adultos com crise tônico-clônica parcial e/ou

generalizada secundária obtiveram um êxito maior no uso de carbamazepina ou fenitoína versus fenobarbital ou primidona,

durante um estudo de 2 anos (ou até a ocorrência de falha ou toxicidade). O insucesso do tratamento incluiu frequência de

crises convulsivas, toxicidade sistêmica, e neurotoxicidade, como seria observado em ambiente de prática médica.

Considerando todos os efeitos colaterais, assim como a eficácia no controle de crises convulsivas, o êxito foi maior com

carbamazepina ou fenitoína, intermediário com fenobarbital, e menor com primidona. Todas essas diferenças foram

estatisticamente significativas. Carbamazepina e fenitoína pareceram ser os agentes únicos globais mais eficazes no

tratamento de crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambas. O controle de crises tônico-clônicas

foi semelhante com todos os medicamentos em 12 meses, e foi baixa (47% carbamazepina, 36% fenobarbital, 38%

fenitoína, 35% primidona). O prognóstico para controle completo de crises tônico-clônicas também foi semelhante com

todos os 4 medicamentos (aproximadamente 45%). Carbamazepina foi superior ao fenobarbital no controle de crises

parciais, assim como a primidona; a fenitoína proporcionou controle intermediário. Carbamazepina foi associada com

maior controle de crises parciais a cada momento de 6 meses, durante os 36 meses do seguimento. A diferença mais notável

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na avaliação de falha foi vista no uso de primidona, atribuída à toxicidade aguda (náusea, vômito, tontura e sedação); a

diminuição da libido e a impotência foram mais comuns em pacientes tratados com primidona. Carbamazepina pode ser

preferível para crianças, adolescentes e mulheres, pois a fenitoína foi associada a efeitos colaterais dismórficos.

Dificuldades na cognição foram mais comuns no uso de fenitoína comparado ao uso de carbamazepina, e isso também deve

ser considerado na seleção. Carbamazepina ou fenitoína devem ser indicadas para terapia inicial em adolescentes e adultos

com crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambos os tipos (Mattson et al, 1985b).

Em um estudo prospectivo com 106 pacientes com histórico de crises clônico-tônicas parciais ou mistas não tratadas, por 6

a 96 meses; os pacientes foram controlados com fenitoína ou carbamazepina (monoterapia, com dose baseada nas

concentrações séricas). Vinte e seis pacientes permaneceram livres de crises convulsivas por um período de 2 anos. Uma

análise atuarial demonstrou que 35% dos pacientes poderiam entrar em um período livre de convulsões, pelo menos 2 anos

após o início do tratamento; 73% teria um período de 2 anos livre de crises, ao final de 4 anos; e 8% teria um período de 2

anos livre de crises, após 8 anos de tratamento. A continuação de convulsões por até 2 anos após o início do tratamento

indicou um prognóstico falho, e a probabilidade de controle das crises subsequentes diminuiu em 50%. Esse estudo

concluiu que o padrão de longo prazo no controle de crises convulsivas é amplamente usado durante os primeiros 2 anos de

tratamento (Elwes et al, 1984).

No tratamento de estado de mal epilético, a fenitoína é usada como terapia inicial para manter um efeito anticonvulsionante

prolongado, após a rápida cessão das crises com lorazepam ou diazepam, ou após a falha das benzodiazepinas (Lowenstein

& Alldredge, 1998b). Uma dose de ataque de fenitoína, de 10 a 15 miligramas/quilogramas (mg/Kg), é recomendada no

tratamento de estado de mal epilético. Outros autores sugerem que essa dose pode ser muito baixa, e indicam o uso de 20

mg/Kg administrados por via intravenosa e que doses de 30 mg/Kg podem ser necessárias para alguns pacientes. As taxas

de infusão não devem exceder 50 mg/minuto.

Propriedades Farmacodinâmicas

A fenitoína é um medicamento que pode ser utilizado no tratamento da epilepsia. O principal local de ação parece ser o

córtex motor, onde a extensão da atividade das crises é inibida. Possivelmente, pela estimulação da saída de sódio dos

neurônios, a fenitoína tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada pela estimulação excessiva ou

alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente da membrana sódica. Isto inclui a redução de potencialização pós-

tetânica nas sinapses. A perda da potencialização pós-tetânica previne os “focus” das crises corticais pela detonação das

áreas corticais adjacentes. A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros tronco-cerebrais responsáveis pela fase tônica

das crises tônico-clônicas (crises de grande mal).

Propriedades Farmacocinéticas

Após a injeção de fenitoína ocorre a distribuição nos fluidos corporais, incluindo LCR.

O volume de distribuição tem sido estimado entre 0,52 e 1,19 litros / kg, e é fortemente ligado às proteínas (geralmente de

90% nos adultos).

No soro, a fenitoína liga-se rapidamente e de forma reversível às proteínas. Cerca de 90% de fenitoína no plasma se liga a

albumina.

Após administração de fenitoína, a meia-vida plasmática em homens é, em média, de 22 horas, com uma variação de 7 a 42

horas.

A fenitoína é hidroxilada no fígado por um sistema de enzimas que é saturável. Pequenas doses incrementais podem

produzir muitos aumentos substanciais nos níveis séricos quando estes estão na faixa superior de concentrações

terapêuticas.

Os parâmetros de controle para eliminação são sujeitos também a ampla variação interpacientes.

O nível sérico alcançado por uma determinada dose, por conseguinte, é também sujeito a uma grande variação.

Fenital®

é contraindicado em pacientes que tenham apresentado reações intensas ao medicamento ou a outras hidantoínas.

solução injetável é contraindicado em pacientes que apresentam síndrome de Adam-Stokes, bloqueio A-V de 2º e

3º graus, bloqueio sino-atrial e bradicardia sinusal.

Os fármacos antiepilépticos não devem ser abruptamente descontinuados devido ao possível aumento na frequência de

crises, incluindo status epilepticus. Quando, a critério médico, houver necessidade de redução da dose, descontinuação do

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tratamento ou substituição por uma terapia alternativa, esta deve ser feita gradualmente. Entretanto, no evento de reação

alérgica ou reação de hipersensibilidade, uma rápida substituição para uma terapia alternativa pode ser necessária. Neste

caso, a terapia alternativa deve ser um fármaco antiepiléptico não pertencente à classe das hidantoínas.

Pode ocorrer hipotensão, especialmente após a administração intravenosa de doses elevadas de fenitoína administradas em

alta velocidade. Após a administração de fenitoína, reações cardiovasculares graves e fatalidades foram relatadas com

depressão na condução atrial e ventricular e fibrilação ventricular. Complicações graves são principalmente relatadas em

idosos e pacientes gravemente debilitados. Portanto, um monitoramento cuidadoso da pressão sanguínea e do ECG é

necessário durante a administração de altas doses de Fenital®

por via intravenosa, podendo ser necessária a redução na

velocidade de administração ou interrupção da administração.

Fenital®

deve ser utilizado com cautela em pacientes com hipotensão, insuficiência cardíaca ou infarto do miocárdio.

Reações cutâneas com risco para a vida (Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) tem sido reportadas

com o uso do Fenital®

. Se os sinais da Síndrome de Stevens-Johnson ou da necrólise epidérmica tóxica (como por exemplo:

rash cutâneo progressivo muitas vezes com bolhas ou lesão de mucosas, ou se houver suspeita de lúpus eritematoso)

surgirem, o tratamento com Fenital®

deve ser descontinuado.

Se o rash for do tipo moderado (semelhante ao sarampo ou escarlatiniforme), o tratamento pode ser retomado após

regressão completa do rash. Caso o rash reapareça ao reiniciar o tratamento, Fenital®

ou outra fenitoína estão

contraindicadas.

Irritação e inflamação dos tecidos podem ocorrer no local da injeção com ou sem extravasamento da fenitoína. Edema,

descoloração e dor no local da injeção (descrito como “Síndrome da luva roxa”) tem sido reportados após injeção

intravenosa periférica de fenitoína. Irritação dos tecidos pode variar de leve irritação a extensa necrose e descamação. A

síndrome pode não se desenvolver por vários dias após a injeção. Embora o desaparecimento dos sintomas possa ser

espontâneo, necrose da pele e isquemia do membro tem ocorrido e requerem intervenções tais como fasciotomia, enxerto

de pele e, em raros casos, amputação.

Foram relatados casos de hepatotoxicidade aguda com o uso de fenitoína, incluindo casos pouco frequentes de insuficiência

hepática aguda. Estes incidentes foram associados com uma síndrome de hipersensibilidade caracterizada por febre,

erupções cutâneas e linfadenopatia, e normalmente ocorrem dentro dos 2 primeiros meses de tratamento. Outras

manifestações comuns incluem icterícia, hepatomegalia, níveis elevados de transaminase sérica, leucocitose e eosinofilia. A

evolução clínica de hepatotoxicidade aguda de fenitoína varia de recuperação imediata ao óbito. Nestes pacientes com

hepatotoxicidade aguda, o tratamento com Fenital®

deve ser imediatamente descontinuado e não deve ser administrado

novamente.

Complicações hematopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas como associadas à administração de

fenitoína. Estas incluíram trombocitopenia, granuloma da medula óssea reversível, leucopenia, granulocitopenia,

agranulocitose e pancitopenia com ou sem supressão da medula óssea (vide Reações Adversas).

Um número de relatos sugeriu a existência de uma relação entre a administração de fenitoína e o desenvolvimento de

linfadenopatia (local ou generalizada), incluindo hiperplasia de nódulo linfático benigno, pseudolinfoma, linfoma e doença

de Hodgkin. Embora uma relação causa-efeito não tenha sido estabelecida, a ocorrência de linfadenopatia indica a

necessidade em diferenciar esta patologia de outros tipos de patologia de nódulo linfático. O comprometimento dos nódulos

linfáticos pode ocorrer com ou sem sinais e sintomas semelhantes à doença do soro, como por exemplo, febre, rash e

comprometimento hepático.

Em todos os casos de linfadenopatia recomenda-se acompanhamento médico por período prolongado e todo esforço deve

ser empregado para se alcançar o controle das crises utilizando-se fármacos antiepilépticos alternativos.

O fígado é o principal órgão de biotransformação da fenitoína; pacientes com insuficiência hepática, idosos, ou aqueles que

estão gravemente doentes podem demonstrar sinais precoces de toxicidade.

Uma pequena porcentagem de pacientes tratados com fenitoína demonstrou ter metabolização lenta do medicamento. O

lento metabolismo pode ser justificado pela disponibilidade enzimática limitada e falta de indução. Isto parece ser

geneticamente determinado.

A fenitoína e outras hidantoínas são contraindicadas em pacientes que apresentaram hipersensibilidade à fenitoína (vide

Contraindicações). Além disso, deve-se ter cautela ao utilizar medicamentos com estruturas similares (ex. barbitúricos,

succinimidas, oxazolidinedionas e outros componentes relacionados) nestes mesmos pacientes.

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deve ser administrado com cautela em casos de discrasias sanguíneas, doença cardiovascular, diabetes mellitus,

funções hepática, renal ou tireoideana prejudicadas.

Considerando os relatos isolados associando a fenitoína à exacerbação da porfiria, deve-se ter cautela quando Fenital®

for

utilizado em pacientes com esta patologia.

Relatou-se hiperglicemia resultante de efeito inibitório da fenitoína na liberação de insulina. A fenitoína pode também

aumentar as concentrações séricas de glicose em pacientes diabéticos.

A osteomalácia foi associada ao tratamento com fenitoína devido à interferência da fenitoína no metabolismo da Vitamina

D.

A fenitoína não está indicada para crises devido à hipoglicemia ou a outras causas metabólicas. Procedimentos adequados

de diagnóstico devem ser realizados nestes casos.

As concentrações plasmáticas de fenitoína acima do intervalo considerado ideal podem produzir estado de confusão mental

como delírio, psicose ou encefalopatia, ou raramente, disfunção cerebelar irreversível. Portanto, recomenda-se o

monitoramento dos níveis plasmáticos aos primeiros sinais de toxicidade aguda. A redução da dose de Fenital®

está

indicada se a concentração de fenitoína for excessiva; caso os sintomas persistam, o tratamento com Fenital®

deve ser

descontinuado.

Foram relatados comportamentos ou intenções suicidas em pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias

indicações. Uma metanálise dos estudos randomizados, placebo-controlados de medicamentos antiepilépticos também

demonstrou um pequeno aumento no risco de pensamento e comportamento suicida. O mecanismo deste efeito não é

conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um efeito aumentado para a fenitoína. Portanto, os

pacientes devem ser monitorados quanto aos sinais de comportamento ou intenções suicidas e um tratamento adequado

deve ser considerado. Os pacientes (e seus responsáveis) devem ser advertidos a procurar orientação médica imediatamente

caso surjam sinais de comportamento ou intenções suicidas.

Uma boa higiene dentária deve ser enfatizada durante o tratamento com Fenital®

, a fim de minimizar o desenvolvimento de

hiperplasia gengival e suas complicações.

Gravidez e lactação

Diversos relatos sugerem uma relação entre o uso de fármacos antiepilépticos por mulheres epilépticas e uma maior

incidência de efeitos teratogênicos em crianças nascidas destas mulheres. A maioria dos casos está relacionada à fenitoína e

ao fenobarbital, mas estes também são os fármacos anticonvulsivantes mais comumente prescritos. Relatos informais ou

menos sistemáticos sugerem uma possível associação similar com o uso de todos os fármacos anticonvulsivantes

conhecidos. Uma relação causa-efeito definitiva não foi estabelecida uma vez que fatores genéticos ou a própria epilepsia

podem ter papel importante na causa de anomalias congênitas.

A grande maioria das gestantes epilépticas tratadas com medicamento antiepiléptico tem bebês normais. Deve-se estar

atento ao fato de que o tratamento antiepiléptico não deve ser interrompido em pacientes nas quais o medicamento previne

a ocorrência de crises epilépticas de grande mal, devido à alta possibilidade de precipitação do estado de mal epiléptico

acompanhado de hipóxia de risco à vida. Em casos particulares, nos quais a gravidade e frequência das crises são tais que a

retirada do medicamento não representa ameaça séria ao paciente, deve-se considerar a interrupção do tratamento antes ou

durante a gravidez, embora não exista segurança que mesmo crises epilépticas menores não representem algum perigo ao

desenvolvimento do feto.

Riscos à gestante: durante a gravidez pode ocorrer um aumento na frequência das crises epilépticas em uma grande

proporção de pacientes, devido a alterações farmacocinéticas da fenitoína. Recomenda-se um monitoramento frequente dos

níveis plasmáticos de fenitoína em mulheres grávidas como guia para um ajuste posológico adequado. Contudo, após o

parto, provavelmente será indicado o retorno à posologia original.

O médico deve aconselhar as mulheres epilépticas durante a gravidez e avaliar a relação risco/ benefício.

Pode ocorrer um distúrbio de sangramento grave (que implica em risco de morte) relacionado a níveis reduzidos de fatores

de coagulação dependentes da vitamina K em recém-nascidos expostos à fenitoína no útero. Esta condição induzida pelo

medicamento pode ser prevenida através da administração de vitamina K à mãe antes do parto, e ao recém-nascido após o

parto.

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Embora a fenitoína seja excretada no leite materno, há baixo risco aos neonatos, desde que os níveis de fenitoína na mãe

sejam mantidos dentro da faixa terapêutica.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Populações especiais

Pacientes idosos

O clearance da fenitoína tende a diminuir com o aumento da idade. Portanto, pacientes idosos podem requerer doses

- medicamento-medicamento

Azapropazona: a azapropazona aumenta o risco de toxicidade uma vez que o uso concomitante aumenta a concentração

plasmática da fenitoína em decorrência da inibição do metabolismo da fenitoína e do deslocamento da fenitoína dos sítios

de ligação das proteínas plasmáticas. A administração da azapropazona deve ser evitada nos pacientes que recebem

tratamento com a fenitoína.

Barbituratos: os pacientes mantidos com fenitoína e um barbiturato devem ser observados quanto aos sinais de

intoxicação com fenitoína caso o barbiturato seja retirado.

Beclamida: casos individuais de leucopenia reversível foram associados com altas doses de beclamida (1,5 a 5 g por dia)

em associação com outros anticonvulsivantes como barbitúricos e fenitoína. O perfil hematológico deve ser monitorado

regularmente quando doses maiores que as recomendadas forem administradas ou outros anticonvulsivantes forem

administrados em conjunto com a beclamida. O mecanismo de ação não é conhecido.

Ciprofloxacino: quando coadministrado com a fenitoína, o ciprofloxacino pode levar a uma diminuição dos níveis

plasmáticos da fenitoína.

Cloranfenicol: os pacientes recebendo simultaneamente fenitoína e cloranfenicol devem ser rigorosamente observados

quanto aos sinais de intoxicação com a fenitoína, uma vez que o cloranfenicol reduz o metabolismo da fenitoína. A dose de

anticonvulsivante deve ser reduzida, se necessário. A possibilidade de se usar um antibiótico alternativo deve ser

considerada.

Corticosteroides: a fenitoína aumenta o clearance do corticosteroide reduzindo sua eficácia. A eficácia terapêutica do

agente corticosteroide deve ser monitorada; pode ser necessário um aumento na dose do corticosteroide da ordem de 2

vezes ou mais durante tratamento combinado com a fenitoína. Recomenda-se monitoramento periódico dos níveis de

fenitoína uma vez que doses maiores de fenitoína também podem ser necessárias, considerando que o corticosteroide pode

aumentar ou reduzir os níveis de fenitoína.

Delavirdina: a coadministração de delavirdina e fenitoína não é recomendada em decorrência da redução substancial das

concentrações plasmáticas da delavirdina observados com o uso concomitante, em decorrência da indução do metabolismo

da delavirdina.

Dissulfiram: este fármaco inibe o metabolismo hepático da fenitoína. Os níveis sanguíneos de fenitoína são aumentados e

a excreção urinária diminuída dentro de quatro horas após administração da primeira dose de dissulfiram. Os pacientes que

recebem os dois fármacos devem ser monitorados. A redução da dose de fenitoína pode ser necessária em alguns pacientes.

Estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, como em particular atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e

cerivastatina: a fenitoína pode diminuir a eficácia destes medicamentos.

Fenilbutazona: este fármaco aumenta o risco de toxicidade com a fenitoína, uma vez que reduz o metabolismo hepático da

fenitoína e altera a fixação às proteínas plasmáticas.

Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser observados quanto aos sinais de intoxicação da fenitoína.

Fluoracila e/ou pró-fármacos (como tegafur, gimeracila e oteracila): quando coadministrados com a fenitoína podem

aumentar a concentração plasmática da fenitoína.

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Folatos: os folatos reduzem a eficácia da fenitoína. O uso concomitante do ácido fólico com a fenitoína resultou num

aumento da frequência de crises convulsivas e na redução dos níveis de fenitoína em alguns pacientes. A fenitoína tem

potencial de diminuir os níveis plasmáticos de folato e, portanto, deve ser evitada durante a gravidez.

Hidróxido de alumínio: a administração simultânea da fenitoína com hidróxido de alumínio pode acarretar na diminuição

da concentração sérica da fenitoína.

Imatinibe: o uso concomitante de imatinibe e fenitoína reduz as concentrações plasmáticas do imatinibe devido à indução

do seu metabolismo pelo citocromo P4503A4. Recomenda-se cautela quando o imatinibe é coadministrado com um potente

indutor do CYP3A4, como por exemplo, a fenitoína. Devem-se considerar terapias alternativas a fenitoína que apresentem

um potencial de indução enzimática menor. Entretanto, se o imatinibe for utilizado concomitantemente a fenitoína,

recomenda-se um aumento de no mínimo 50% da dose do imatinibe para manter a eficácia terapêutica e um monitoramento

cuidadoso da resposta clínica.

Irinotecano: o uso concomitante de irinotecano e fenitoína reduz a exposição ao irinotecano e ao seu metabólito ativo SN-

38. Isso ocorre devido à indução do metabolismo do irinotecano mediado pelo CYP3A4 causado pela fenitoína e pode

reduzir a eficácia do tratamento com irinotecano em pacientes adultos e pediátricos. Um tratamento anticonvulsivante

alternativo que não apresente indução enzimática deve ser considerado. A substituição deve ser iniciada pelo menos duas

semanas antes do início do tratamento com irinotecano.

Isoniazida: os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser rigorosamente observados quanto aos sinais de

toxicidade da fenitoína. Os níveis séricos de fenitoína devem ser monitorados quando o tratamento com isoniazida for

introduzido ou descontinuado e os ajustes na dose de fenitoína devem ser feitos de acordo.

Lidocaína: a lidocaína e a fenitoína pertencem à classe dos antiarrítmicos IB. O uso concomitante pode resultar em

depressão cardíaca aditiva. Além disso, existem evidências de que a fenitoína possa estimular o metabolismo hepático da

lidocaína resultando em uma redução da concentração sérica da lidocaína. O uso combinado deve ser administrado com

cautela. O status cardíaco do paciente deve ser monitorado. Se possível, o tratamento concomitante deve ser evitado em

pacientes com doença cardíaca conhecida.

Lopinavir: o uso concomitante de fenitoína e lopinavir pode resultar numa redução da concentração plasmática do

lopinavir e pode causar redução na concentração da fenitoína no steady-state. Portanto, aconselha-se cautela e

monitoramento dos níveis de fenitoína durante a coadministração. O regime posológico de uma dose por dia de lopinavir

não deve ser administrado quando o paciente também estiver recebendo fenitoína.

Metotrexato: a administração concomitante de metotrexato e fenitoína reduz a eficácia da fenitoína devido a redução da

sua absorção gástrica. Além disso, há um aumento no risco de toxicidade do metotrexato devido ao deslocamento do

metotrexato das proteínas plasmáticas pela fenitoína. A concentração de fenitoína deve ser obtida durante e após o

tratamento combinado para assegurar uma cobertura anticonvulsivante adequada. Os pacientes devem ser cuidadosamente

monitorados quanto ao possível aumento do risco de toxicidade do metotrexato (leucopenia, trombocitopenia, anemia,

nefrotoxicidade e ulcerações na mucosa).

Posaconazol: o posaconazol é principalmente metabolizado pela glucuronidação UDP (UDP-G) e pela p-glicoproteína.

Também é um inibidor das enzimas CYP3A4. A coadministração com a fenitoína, substrato da CYP3A4 e indutor da

UDPG, resultou na redução da concentração de posaconazol e no aumento da concentração de fenitoína. O uso

concomitante de fenitoína e posaconazol deve ser evitado a menos que o potencial benefício justifique claramente o

potencial risco. Entretanto, se estes fármacos forem coadministrados, os níveis de fenitoína devem ser frequentemente

monitorados e deve-se considerar a redução da dose de fenitoína.

Quetiapina: a coadministração de quetiapina e fenitoína reduz a eficácia da quetiapina devido à indução do seu

metabolismo pela fenitoína. Pode ser necessário aumentar as doses de quetiapina para manter o controle dos sintomas

psicóticos nos pacientes recebendo tratamento combinado. Recomenda-se cautela ao retirar a fenitoína do tratamento ou

durante a substituição por outro anticonvulsivante não indutor enzimático.

Salicilatos: altas doses de salicilatos podem deslocar a fenitoína por fixação da proteína plasmática, aumentando assim a

concentração da fenitoína livre (ativa) no plasma. Embora a concentração sérica total da fenitoína possa estar reduzida

durante o tratamento com salicilatos, a concentração de fenitoína sérica livre parece não ser afetada e, portanto não há

necessidade de alteração da dose na maioria dos pacientes. Altas doses de salicilatos devem ser administradas com cautela

a pacientes em tratamento com fenitoína, especialmente se os pacientes parecem propensos à intoxicação.

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Sulfonamidas: podem aumentar os riscos de toxicidade da fenitoína uma vez que podem inibir o metabolismo da fenitoína.

Pode ser necessária uma redução na dose de fenitoína durante tratamento concomitante.

Tacrolimo: quando estes fármacos são utilizados concomitantemente, os pacientes devem ser monitorados quanto à

redução das concentrações plasmáticas do tacrolimo e consequente redução de sua eficácia. Pode ser necessário aumentar

as doses de tacrolimo. Além disso, os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento dos níveis de fenitoína e

controle das crises epilépticas. O provável mecanismo de ação é o aumento do metabolismo do tacrolimo ou redução do

clearance da fenitoína.

Tipranavir: recomenda-se cautela quando a fenitoína for prescrita a pacientes que estejam recebendo tipranavir uma vez

que a fenitoína induz o metabolismo mediado pelo CYP3A4 do tipranavir reduzindo suas concentrações plasmáticas.

Voriconazol: a fenitoína, quando administrada concomitantemente com o voriconazol, induz o metabolismo do

voriconazol mediado pelo citocromo P450. Além disso, ocorre inibição competitiva do citocromo P450 2C9 pelo

voriconazol e pela fenitoína reduzindo o metabolismo da fenitoína. Recomenda-se um monitoramento frequente das

concentrações de fenitoína e dos eventos adversos relacionados a fenitoína durante a coadministração. A fenitoína pode ser

coadministrada com o voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 4 mg/kg para 5 mg/kg por

via intravenosa a cada 12 horas, ou de 200 mg para 400 mg por via oral a cada 12 horas (100 mg para 200 mg oral a cada

12 horas em pacientes com menos de 40 kg).

- medicamento - planta medicinal

Erva de São João: a administração concomitante de fenitoína e Erva de São João reduz a eficácia da fenitoína devido a

indução do citocromo P450 3A4 pela Erva de São João. Esta interação não foi reportada clinicamente e é baseada na

interação da Erva de São João com outros fármacos metabolizados pela mesma via. O uso concomitante deve ser evitado.

Caso o paciente continue o tratamento com Erva de São João durante terapia com a fenitoína, ele deve tomá-la de uma

fonte confiável que assegure uma quantidade estável de ingrediente ativo. Além disso, os níveis de fenitoína devem ser

monitorados e estabilizados e os sinais de ausência de eficácia (aumento de crises epilépticas) devem ser cuidadosamente

monitorados. Se o paciente descontinuar o uso da Erva de São João, pode ser necessário reduzir a dose da fenitoína e os

sintomas de toxicidade da fenitoína (nistagmo, ataxia, disartria, hiperreflexia, depressão no SNC, alteração do status mental

e alucinação) devem ser monitorados.

- medicamento - substância química

Etanol: a ingestão aguda de álcool pode aumentar as concentrações plasmáticas de fenitoína, enquanto que seu uso crônico

pode diminuí-las. Os pacientes epilépticos que fazem uso crônico do álcool devem ser rigorosamente observados quanto ao

decréscimo dos efeitos anticonvulsivantes. É necessário um acompanhamento rotineiro da concentração plasmática da

fenitoína.

- medicamento – alimento

Interações entre Preparações Nutricionais/Alimentação Enteral: relatos da literatura sugerem que pacientes que

receberam preparações nutricionais enteral e/ou equivalentes de suplementos nutricionais têm níveis plasmáticos de

fenitoína menores que os esperados. Portanto, sugere-se que Fenital®

não seja administrado concomitantemente com

preparação nutricional enteral. Nestes pacientes, pode ser necessária a monitoração mais frequente dos níveis séricos de

- medicamento – exame laboratorial

Interações com Testes Laboratoriais: a fenitoína pode causar diminuição dos níveis séricos de T4. Também pode

produzir valores menores que os normais para teste de metirapona ou dexametasona. A fenitoína pode causar níveis séricos

aumentados de glicose, fosfatase alcalina e gama glutamil transpeptidase. Deve-se ter cautela quando métodos

imunoanalíticos forem utilizados para mensurar as concentrações plasmáticas de fenitoína.

Conserve a embalagem fechada, à temperatura ambiente, entre 15 e 30ºC, protegida da luz.

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

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Características físicas e organolépticas

Solução límpida, essencialmente livre de partículas visíveis. Incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Quando for necessário efeito imediato, como nos controles de uma crise aguda e no estado de mal epiléptico, recomenda-se

a forma injetável, preferencialmente pela via intravenosa. A interrupção do tratamento deve ser feita de forma gradual (vide

Precauções e Advertências).

Instruções para administração de FENITAL injetável

Não é recomendada a adição da solução injetável de Fenital®

a soluções para infusão intravenosa devido à sua baixa

solubilidade e à consequente possibilidade de precipitação. Entretanto, alguns médicos sugerem que a infusão intravenosa

seja razoável em diluição compatível, como forma de se evitar alguns efeitos adversos relacionados à aplicação intravenosa

direta. A fenitoína é mais estável em soluções salinas, portanto, as soluções de cloreto de sódio 0,9% devem ser a escolha

no caso da necessidade de diluição do medicamento. As diluições com soluções glicosadas normalmente precipitam o

produto e não estão indicadas.

A infusão deve ser realizada por curtos períodos utilizando filtro de 0,22 micras (utilizado entre o equipo e o paciente, para

retirar os cristais que possivelmente tenham se formado em consequência de precipitação).

Segue abaixo a posologia de Fenital®

por indicação terapêutica:

Uso adulto:

- Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia: tratamento e profilaxia: 100 - 200 mg IM a cada 4 horas durante a

cirurgia com continuidade no período pós-operatório. Dose usual de manutenção de 300 a 400 mg/dia (dose máxima de 600

mg/dia).

- Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal): 100

mg três vezes ao dia, dose de manutenção usual de 300 – 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia).

- Estado de mal epiléptico: dose de ataque de 10 – 15 mg/kg IV (não exceder 50 mg/min), seguido por dose de

manutenção de 100 mg por via oral ou intravenosa a cada 6 a 8 horas.

Uso em crianças:

Crianças com mais de 6 anos e adolescentes podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia).

A administração intramuscular (IM) não está recomendada em crianças.

- Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia: tratamento e profilaxia: 5 mg/kg/dia divididos igualmente em duas

ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia; a dose de manutenção usual é de 4 a 8 mg/kg/dia; Crianças com

mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia).

- Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal): 5

mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia; a dose de manutenção

usual é de 4 a 8 mg/kg/dia; Crianças com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia).

- Estado de mal epiléptico: dose de ataque de 10 – 15 mg/kg por via intravenosa (não exceder 1 a 3 mg/kg/dia).

Populações especiais

- Pacientes idosos: inicialmente 3 mg/kg/dia em doses divididas; a dose deve ser ajustada de acordo com as concentrações

séricas de hidantoína e de acordo com a resposta do paciente.

- Hipoalbuminemia: (concentração de fenitoína normalizada em pacientes hipoalbuminêmicos) concentração de fenitoína

sérica normal em pacientes não hipoalbuminêmicos = concentração de fenitoína sérica observada em pacientes

hipoalbuminêmicos, dividido por 0,25 vezes a concentração de albumina mais 0,1.

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- Pacientes com doença hepática: pode haver um aumento da concentração de fenitoína livre em pacientes com

insuficiência hepática; a análise das concentrações de fenitoína livre pode ser útil nestes pacientes.

- Pacientes obesos: a dose de ataque intravenosa deve ser calculada com base no peso corpóreo ideal mais 1,33 vezes o

excesso de peso com relação ao peso ideal, considerando que a fenitoína é preferencialmente distribuída em gordura.

- Gravidez: as necessidades de fenitoína são maiores durante a gravidez, requerendo um aumento na dose em algumas

pacientes. Após o parto, a dose deve ser reduzida para evitar toxicidade.

- Pacientes com insuficiência renal: pode haver um aumento da concentração de fenitoína livre em pacientes com doença

renal; a análise das concentrações de fenitoína livre pode ser útil nestes pacientes.

O clearance da fenitoína tende a diminuir com o aumento da idade. Portanto, pacientes idosos podem requerer doses

menores.

Não há estudos dos efeitos de Fenital®

administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a

eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa ou intramuscular.

Reação muito comum (> 1/10)

Reação comum (> 1/100 e ≤1/10)

Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100)

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000)

Reação muito rara (≤ 1/10.000)

Sistema Nervoso Central: as manifestações mais comuns observadas com o uso de fenitoína estão relacionadas a este

sistema e são normalmente relacionadas à dose. Estas incluem nistagmo, ataxia, dificuldade na fala, redução na

coordenação e confusão mental. Foram também observadas vertigem, insônia, nervosismo transitório, contração motora e

cefaleia. Foram também relatados raros casos de discinesia induzida por fenitoína, incluindo coreia, distonia, tremor e

asterixe, similares àqueles induzidos pela fenotiazina e outros fármacos neurolépticos.

Polineuropatia periférica predominantemente sensorial foi observada nos pacientes recebendo tratamento em longo prazo

com a fenitoína.

Sistema gastrintestinal: náusea, vômitos, constipação, hepatite tóxica e dano hepático.

Sistema tegumentar: manifestações dermatológicas algumas vezes acompanhadas de febre incluíram rash morbiliforme e

escarlatiniforme. O rash morbiliforme (semelhante ao sarampo) é o mais comum; outros tipos de dermatites são observados

mais raramente. Outras formas mais graves que podem ser fatais incluíram dermatite bolhosa, esfoliativa ou purpúrica,

lúpus eritematoso, Síndrome de Stevens-Jonhson e necrólise epidérmica tóxica (vide Advertências e Precauções).

Sistema hemopoiético: complicações hemopoiéticas, algumas fatais, foram ocasionalmente relatadas em associação com a

administração de fenitoína. Estas incluíram trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose e pancitopenia

com ou sem supressão da medula óssea. Embora tenham ocorrido macrocitose e anemia megaloblástica, estas condições

correspondem geralmente à terapia com ácido fólico. Foram relatados casos de linfadenopatia incluindo hiperplasia de

nódulo linfático benigno, pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin (vide Precauções e Advertências).

Sistema do tecido conectivo e musculoesquelético: acentuação das características faciais, aumento dos lábios, hiperplasia

gengival, hipertricose e doença de Peyronie. Edema, descoloração e dor que ocorrem no local da injeção (descrito como

“Síndrome da luva roxa”) (vide Posologia e Modo de usar e Advertências e Precauções).

Osteopenia, osteoporose, fraturas e diminuição da densidade óssea, em pacientes em tratamento de longo prazo com

Fenital®

.

Sistema Cardiovascular: a rápida administração intravenosa de fenitoína pode resultar em hipotensão, bradicardia e outras

disritmias (isto pode estar relacionado ao diluente propilenoglicol).

Sistema Imunológico: síndrome de hipersensibilidade (no qual se pode incluir, mas não se limitar aos sintomas tais como

artralgia, eosinofilia, febre, disfunção hepática, linfadenopatia ou rash), lúpus eritematoso sistêmico, anormalidades de

imunoglobulinas.

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A incidência dos eventos adversos tendem a aumentar tanto em função do aumento da dose quanto do aumento da

velocidade de infusão.

Os eventos clínicos adversos mais importantes causados pela administração intravenosa de Fenital®

são colapso

cardiovascular e/ ou depressão do sistema nervoso central. Hipotensão pode ocorrer se o fármaco for administrado

rapidamente pela via intravenosa.

Os eventos adversos clínicos mais comumente observados com o uso de Fenital®

em estudos clínicos foram: nistagmo,

vertigem, prurido, parestesia, cefaleia, sonolência e ataxia. Com duas exceções, estes eventos são comumente associados à

administração intravenosa da fenitoína. Parestesia e prurido, entretanto, foram muito mais frequentemente associados à

administração intravenosa do que com a administração intramuscular de Fenital®

. Estas sensações, geralmente descritas

como prurido, queimaduras ou formigamento não foram normalmente observados no local da infusão. O local do

desconforto variou, sendo a virilha mencionada mais frequentemente como o local envolvido.

Parestesia e prurido foram eventos transitórios que ocorreram dentro de alguns minutos após o início da infusão e que

geralmente desapareceram 10 minutos após a infusão de Fenital®

solução injetável. Alguns pacientes apresentaram

sintomas durante horas. Estes eventos não aumentaram em gravidade com a administração repetida.

Eventos adversos ou alterações clínicas laboratoriais concomitantes sugerindo processo alérgico não foram observados.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível

em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A dose letal em pacientes pediátricos, ainda não é conhecida.

A dose letal em adultos é estimada em 2 a 5 g. Os sintomas iniciais são: nistagmo, ataxia e disartria. Outros sinais são:

tremor, hiperreflexia, letargia, fala arrastada, náuseas, vômitos. O paciente pode tornar-se comatoso e hipotensivo. A morte

ocorre em decorrência da depressão respiratória e circulatória.

Existem variações acentuadas entre os indivíduos em relação aos níveis séricos de fenitoína em que pode ocorrer

toxicidade. O nistagmo na visão lateral geralmente ocorre com níveis de 20 mcg/mL, ataxia com 30 mcg/mL, disartria e

letargia ocorrem quando a concentração sérica é superior a 40 mcg/mL, porém uma concentração de até 50 mcg/mL foi

relatada como isenta de evidências de toxicidade. Foram ingeridas doses 25 vezes maiores que a dose terapêutica,

produzindo uma concentração sérica superior a 100 mcg/mL, com recuperação completa.

O tratamento não é específico já que não existe um antídoto conhecido.

O funcionamento adequado dos sistemas respiratório e circulatório deve ser cuidadosamente monitorado e, se necessário,

deverão ser instituídas medidas de suporte adequadas.

Se o reflexo de vômito estiver ausente, as vias aéreas devem ser mantidas desobstruídas. Pode ser necessário o uso de

oxigênio, vasopressores e ventilação assistida para depressões do SNC, respiratória e cardiovascular.

Finalmente, pode-se considerar o uso da hemodiálise uma vez que a fenitoína não é completamente ligada às proteínas

plasmáticas.

Transfusões sanguíneas totais têm sido utilizadas no tratamento de intoxicações severas em pacientes pediátricos.

Na superdose aguda, deve-se considerar a possibilidade da presença de outros depressores do SNC, incluindo o álcool.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.