Bula do Finasterida para o Profissional

finasterida

Comprimido revestido 5mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 15, 30, 60, 90, 150 e 300 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

finasterida...........................................................................................................................5mg

Excipiente q.s.p...................................................................................................1 comprimido

Excipientes: amido, celulose microcristalina, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio,

crospovidona, estearato de magnésio, etilcelulose, copovidona, álcool etílico,

hipromelose/macrogol, dióxido de titânio, corante azul indigotina, corante azul brilhante

alumínio laca e água de osmose reversa.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

A finasterida é indicada para o tratamento e o controle da hiperplasia prostática benigna

(HPB) e para a prevenção de eventos urológicos para:

-Reduzir o risco de retenção urinária aguda;

-Reduzir o risco de cirurgias, incluindo ressecção transuretral da próstata e prostatectomia.

A finasterida diminui o tamanho da próstata aumentada, melhora o fluxo urinário e os

sintomas associados à HPB.

Pacientes que apresentam aumento do volume da próstata são os candidatos mais

adequados para a terapia com finasterida.

Os dados dos estudos descritos a seguir, que demonstram redução do risco de retenção

urinária aguda e cirurgia, melhora dos sintomas relacionados à HPB, aumento das

velocidades máximas de fluxo urinário e redução do volume da próstata, sugerem que a

finasterida reverte a progressão da HPB em homens com próstata aumentada.

A finasterida, na dose de 5mg/dia, foi avaliada inicialmente em pacientes com sintomas de

HPB e próstatas aumentadas ao exame de toque retal em dois estudos fase III, de 1 ano,

randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo, e em suas extensões em regime aberto

de 5 anos de duração. Dos 536 pacientes distribuídos originalmente de modo randômico

para receber 5mg/dia de finasterida, 234 completaram a terapia adicional de 5 anos e foram

disponibilizados para análise. Os parâmetros de eficácia foram escore dos sintomas,

velocidade máxima de fluxo urinário e volume da próstata.

A finasterida foi avaliada adicionalmente no estudo PLESS, um estudo de 4 anos,

multicêntrico, duplo-cego, randômico e controlado com placebo, que avaliou o efeito da

terapia com 5mg/dia de finasterida sobre os sintomas de HPB e sobre os eventos urológicos

relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral da próstata

e prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização). Foram

distribuídos de modo randômico para o estudo 3.040 pacientes (1.524 para a finasterida e

1.516 para o placebo), com idades entre 45 e 78 anos, com sintomas moderados a graves de

HPB e próstata aumentada ao exame de toque retal, dos quais 3.016 foram avaliáveis

quanto à eficácia. Um total de 1.883 pacientes (1.000 do grupo finasterida, 883 do grupo

placebo) completaram o estudo de 4 anos. Também foram avaliados a velocidade máxima

de fluxo urinário e o volume da próstata.

EFEITO SOBRE A RETENÇÃO URINÁRIA AGUDA E A NECESSIDADE DE

CIRURGIA

No estudo PLESS, de 4 anos, 13,2% dos pacientes tratados com placebo apresentaram

necessidade de cirurgia ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização, em

comparação com 6,6% dos pacientes tratados com finasterida, representando uma redução

de 51% do risco de cirurgia ou de retenção urinária aguda em 4 anos. A finasterida reduziu

o risco de cirurgia em 55% (10,1% para o placebo versus 4,6% para finasterida) e reduziu o

risco de retenção urinária aguda em 57% (6,6% para o placebo versus 2,8% para

finasterida). A redução do risco ficou evidente entre os grupos de tratamento na primeira

avaliação (4 meses) e foi mantida pelos 4 anos do estudo (veja as Figuras 1 e 2). A Tabela 1

a seguir apresenta as taxas de ocorrência e a redução do risco de eventos urológicos durante

o estudo.

Figura 1: Porcentagem de Pacientes Submetidos à Cirurgia para HPB, Incluindo

RTUP*

*RTUP – Ressecção Transuretral da Próstata

Figura 2: Porcentagem de Pacientes com Desenvolvimento de Retenção Urinária

Aguda (Espontânea e Precipitada)

Tabela 1: TAXAS DE EVENTOS UROLÓGICOS E REDUÇÃO DO RISCO POR

FINASTERIDA DURANTE 4 ANOS

Porcentagem de Pacientes

Eventos Urológicos Placebo

(n = 1.503)

Finasterida 5mg

(n = 1.513)

Redução do

Risco

Cirurgia ou Retenção Urinária Aguda 13,2% 6,6% 51%*

Cirurgia**

RTUP

10,1%

8,3%

4,6%

4,2%

55%*

49%*

Retenção Urinária Aguda 6,6% 2,8% 57%*

**Cirurgia relacionada a HPB

*p< 0,001

EFEITO SOBRE O ESCORE DOS SINTOMAS

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do escore de sintomas totais

diminuiu em relação à fase inicial logo na 2ª semana. Em comparação com o placebo,

observou-se melhora significativa dos sintomas no 7º e no 10º meses destes estudos.

Embora tenha sido observada melhora precoce dos sintomas urinários em alguns pacientes,

um estudo terapêutico, de pelo menos 6 meses, foi em geral necessário para avaliar se uma

resposta benéfica no alívio dos sintomas foi alcançada. A melhora dos sintomas de HPB

manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros 5 anos nos estudos de extensão.

Os pacientes do estudo PLESS, de 4 anos, apresentavam sintomas moderados a graves na

fase inicial (média de aproximadamente 15 pontos, em escala de 0 a 34 pontos). Entre

aqueles que permaneceram na terapia durante os 4 anos do estudo, foi observada melhora

de 3,3 pontos no escore dos sintomas com finasterida em comparação com uma melhora de

1,3 ponto observada no grupo placebo (p< 0,001). Ficou evidente uma melhora do escore

dos sintomas no 1º ano nos pacientes tratados com finasterida e esta melhora continuou até

o 4º ano. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram melhora no

escore de sintomas no primeiro ano, porém apresentaram piora após este período. Os

pacientes com sintomas moderados a graves na fase inicial tiveram tendência a apresentar

melhora superior de escore dos sintomas.

EFEITO SOBRE A VELOCIDADE MÁXIMA DE FLUXO URINÁRIO

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a velocidade máxima de fluxo urinário

aumentou de forma significativa na 2ª semana, em comparação com a fase inicial.

Comparado com o placebo, observou-se aumento significativo no 4º e no 7º meses. Este

efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais 5 anos dos estudos de extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, houve uma nítida separação entre os grupos de tratamento em

relação à velocidade máxima de fluxo urinário a favor de finasterida no 4º mês, que se

manteve durante todo o estudo. A média da velocidade máxima de fluxo urinário na fase

inicial foi de aproximadamente 11mL/s nos dois grupos de tratamento. Entre os pacientes

que permaneceram na terapia durante todo o estudo e apresentaram dados avaliáveis de

fluxo urinário, finasterida aumentou a velocidade máxima de fluxo urinário em 1,9mL/s em

comparação com um aumento de 0,2mL/s observado no grupo placebo.

EFEITO SOBRE O VOLUME DA PRÓSTATA

Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do volume da próstata na fase

inicial variou de 40 a 50 cc. Nos dois estudos, o volume da próstata foi reduzido de forma

significativa em comparação com a fase inicial e com o placebo na primeira avaliação (3

meses). Este efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais 5 anos dos estudos

de extensão.

No estudo PLESS, de 4 anos, o volume da próstata foi avaliado anualmente por ressonância

magnética (RMI) em um subgrupo de pacientes (n= 284). Nos pacientes tratados com

finasterida, o volume da próstata foi reduzido, tanto em comparação com a fase inicial

como com o tratamento com placebo durante todo o período de 4 anos do estudo. Dos

pacientes do subgrupo de RMI, que permaneceram em terapia durante todo o estudo, a

finasterida diminuiu o volume da próstata em 17,9% (de 55,9 cc na fase inicial para 45,8 cc

após 4 anos) em comparação com um aumento de 14,1% (de 51,3 cc para 58,5 cc) do grupo

placebo (p< 0,001).

VOLUME DA PRÓSTATA COMO INDICADOR DA RESPOSTA TERAPÊUTICA

Uma metanálise que combinou dados de 1 ano de sete estudos duplo-cegos e controlados

com placebo, com desenhos semelhantes, envolvendo 4.491 pacientes com HPB

sintomática, demonstrou que, nos pacientes tratados com finasterida, a magnitude da

resposta dos sintomas e o nível de melhora da velocidade máxima de fluxo urinário foram

maiores em pacientes com próstata aumentada (aproximadamente ≥40 cc) na fase inicial.

OUTROS ESTUDOS CLÍNICOS

Os efeitos urodinâmicos da finasterida no tratamento da obstrução da vazão da bexiga

decorrente de HPB foram avaliados por meio de técnicas invasivas, em um estudo duplo-

cego e controlado com placebo, de 24 semanas de duração, que envolveu 36 pacientes com

sintomas moderados a graves de obstrução urinária e velocidade máxima de fluxo urinário

<15mL/s. Os pacientes tratados com 5mg de finasterida demonstraram alívio da obstrução,

conforme evidenciado através da melhora significativa da pressão detrusora e do aumento

da média de velocidade de fluxo, em comparação com aqueles que receberam placebo.

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de um ano de duração, avaliou por

ressonância magnética o efeito da finasterida sobre o volume das zonas periféricas e

periuretrais da próstata em 20 homens com HPB. Os pacientes tratados com finasterida, ao

contrário dos que receberam placebo, apresentaram redução significativa (11,5 ± 3,2 cc

[SE]) do tamanho total da glândula, em grande parte em razão de uma redução (6,2 ± 3 cc)

do tamanho da zona periuretral. Uma vez que a zona periuretral é responsável pela

obstrução do fluxo, esta redução pode ser responsável pela resposta clínica benéfica

observada nesses pacientes.

A finasterida, um composto sintético 4-azasteroide, é um inibidor específico da 5α-redutase

tipo II, uma enzima intracelular que metaboliza a testosterona no andrógeno mais potente, a

diidrotestosterona (DHT). Na hiperplasia prostática benigna, o aumento da glândula

prostática depende da conversão da testosterona em DHT dentro da próstata. A finasterida é

altamente eficaz na redução da DHT circulante e intraprostática. A finasterida não tem

afinidade pelo receptor androgênico.

No Estudo de Segurança e Eficácia em Longo Prazo de finasterida (Long-Term Efficacy

and Safety Study – PLESS), avaliou-se o efeito da terapia com finasterida sobre os eventos

urológicos relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral

da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização),

durante 4 anos, em 3.016 pacientes com sintomas moderados a graves de HPB. Nesse

estudo duplo-cego, randômico, controlado com placebo e multicêntrico, o tratamento com

finasterida reduziu o risco total de eventos urológicos em 51%, sendo também associado à

regressão acentuada e mantida do volume da próstata, ao aumento mantido do fluxo

urinário máximo e à melhora dos sintomas.

Farmacologia Clínica

A HPB ocorre na maioria dos homens que atingem 50 anos de idade e sua prevalência

aumenta com o aumento da idade. Estudos epidemiológicos sugerem que o aumento da

próstata está associado com o aumento de 3 vezes do risco de retenção urinária aguda e

cirurgia da próstata. Homens com próstatas aumentadas também apresentam 3 vezes mais

probabilidade de apresentar sintomas urinários moderados a graves ou redução do fluxo

urinário do que homens com próstatas menores.

O desenvolvimento e aumento da próstata e subsequente HPB é dependente de um potente

androgênio, a diidrotestosterona (DHT). A testosterona, secretada pelos testículos e

glândulas adrenais, é convertida rapidamente a DHT pela 5α-redutase tipo II,

predominantemente na próstata, no fígado e na pele, onde se liga preferencialmente aos

núcleos da células desses tecidos.

A finasterida é um inibidor competitivo da 5α-redutase tipo II humana, com a qual forma

lentamente um complexo enzimático estável. O turnover deste complexo é extremamente

lento (t1/2 ∼30 dias). In vitro e in vivo, demonstrou-se que a finasterida é um inibidor

específico da 5α-redutase tipo II e não apresenta afinidade pelo receptor androgênico.

Uma dose única de 5 mg de finasterida proporcionou rápida redução da concentração sérica

de DHT, observando-se efeito máximo após 8 horas. Enquanto os níveis plasmáticos da

finasterida variaram em 24 horas, os níveis séricos de DHT permaneceram constantes

durante este período, indicando que as concentrações plasmáticas do fármaco não estão

diretamente correlacionadas com as concentrações plasmáticas de DHT.

Nos pacientes com HPB, a finasterida, administrada por 4 anos na dose de 5mg/dia, reduziu

as concentrações circulantes de DHT em aproximadamente 70% e foi associada a uma

redução mediana do volume da próstata de aproximadamente 20%. Além disso, os níveis

de antígeno específico prostático (PSA) foram reduzidos em 50% em relação aos valores

obtidos na fase inicial, sugerindo redução do crescimento da célula epitelial da próstata. A

supressão dos níveis de DHT e a regressão da próstata hiperplásica, associada à diminuição

dos níveis de PSA, foram mantidos nos estudos de até 4 anos. Nestes estudos, os níveis

circulantes de testosterona aumentaram aproximadamente 10% a 20%, permanecendo

dentro do intervalo fisiológico.

Ao se administrar finasterida por 7 a 10 dias a pacientes que seriam submetidos à

prostectomia, o medicamento causou redução de DHT intraprostática de aproximadamente

80%. As concentrações intraprostáticas de testosterona aumentaram até 10 vezes em

relação aos níveis pré-tratamento.

Em voluntários saudáveis tratados com finasterida por 14 dias, a descontinuação da terapia

resultou no retorno dos valores de DHT aos níveis pré-tratamento em aproximadamente 2

semanas. Nos pacientes tratados por três meses, o volume da próstata, que diminuiu

aproximadamente 20%, retornou próximo ao valor da fase inicial após aproximadamente

três meses da descontinuação da terapia.

A finasterida não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de cortisol, estradiol,

prolactina, hormônio estimulante da tiróide ou tiroxina em comparação com o placebo. Não

se observou efeito clinicamente significativo sobre o perfil lipídico (isto é, colesterol total,

lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicérides) ou sobre a

densidade mineral óssea. Observou-se aumento de aproximadamente 15% do hormônio

luteinizante (LH) e de 9% do hormônio folículo-estimulante (FSH) nos pacientes tratados

por 12 meses; no entanto, estes níveis permaneceram dentro do intervalo fisiológico. O

estímulo do hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH), nos níveis de LH ou FSH,

não foi alterado, indicando que o controle regulatório do eixo hipofisário-testicular não foi

afetado. O tratamento com finasterida por 24 semanas, para avaliar os parâmetros de sêmen

em voluntários saudáveis do sexo masculino, não revelou efeitos clinicamente

significativos sobre a concentração, motilidade, morfologia ou pH do esperma. Observou-

se redução mediana de 0,6mL do volume ejaculado, com redução concomitante de esperma

total por ejaculação; estes parâmetros permaneceram dentro do intervalo normal e foram

reversíveis com a descontinuação da terapia.

A finasterida parece ter inibido tanto o metabolismo do esteróide C19 como o do C21 e,

consequentemente, parece ter apresentado efeito inibitório sobre as atividades hepática e

periférica da 5α-redutase tipo II. Os níveis séricos dos metabólitos da DHT –

androstenediol glicuronida e androsterona glicuronida – também apresentaram redução

significativa. Este padrão metabólico é semelhante ao observado em indivíduos com

deficiência genética de 5α-redutase tipo II, que apresentam níveis acentuadamente

diminuídos de DHT e próstatas pequenas, não desenvolvendo HPB. Estes indivíduos

apresentam defeitos urogenitais ao nascerem e anormalidades bioquímicas, porém não

apresentam outros distúrbios clinicamente importantes em decorrência da deficiência da

5α-redutase tipo II.

Farmacocinética

Após dose oral de 14C-finasterida em homens, 39% da dose foi excretada na urina na forma

de metabólitos (praticamente, não foi excretado nenhum fármaco na forma inalterada na

urina) e 57% da dose total foram excretados nas fezes. Neste estudo, foram identificados

dois metabólitos da finasterida, que possuem apenas uma pequena fração da atividade

inibitória da 5α-redutase da finasterida.

Em relação a uma dose intravenosa de referência, a biodisponibilidade oral da finasterida é

de aproximadamente 80%. A biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimentos.

São atingidas concentrações plasmáticas máximas de finasterida aproximadamente duas

horas após a administração e a absorção é completa após seis a oito horas. A finasterida

apresenta meia-vida de eliminação plasmática média de seis horas. A taxa de ligação a

proteínas plasmáticas é de aproximadamente 93%. O clearance plasmático e o volume de

distribuição da finasterida são de aproximadamente 165mL/min e 76 litros,

respectivamente.

Um estudo de doses múltiplas demonstrou lento acúmulo de pequenas quantidades de

finasterida ao longo do tempo. Após a administração diária de 5mg/dia, as concentrações

plasmáticas de vale no estado de equilíbrio da finasterida são estimadas entre 8 e 10ng/mL

e permaneceram estáveis ao longo do tempo.

A velocidade de eliminação da finasterida é ligeiramente diminuída em idosos. Com o

avançar da idade, a meia-vida média é prolongada, passando de aproximadamente 6 horas,

em homens entre 18 e 60 anos, para 8 horas, em homens com mais de 70 anos de idade.

Este achado não representa significância clínica e, consequentemente, não é recomendada

redução da dose.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, cujos clearance de creatinina variaram de 9 a

55mL/min, a disposição de uma dose única de 14C-finasterida não foi diferente da de

voluntários saudáveis. A taxa de ligação a proteínas também não foi diferente em pacientes

com insuficiência renal. Uma parte dos metabólitos, que normalmente é excretada por via

renal, foi excretada nas fezes. Portanto, parece que a excreção fecal aumenta

proporcionalmente conforme reduz a excreção urinária dos metabólitos. Não é necessário

ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não dialisados.

A finasterida foi recuperada no fluido cerebroespinhal dos pacientes tratados por um

período de 7 a 10 dias com a finasterida, porém o fármaco não parece se concentrar

preferencialmente no fluido cerebroespinhal. A finasterida também foi recuperada no fluido

seminal dos indivíduos tratados com 5mg/dia de finasterida. A quantidade de finasterida no

fluido seminal foi 50 a 100 vezes menor que a dose de finasterida (5µg) que não apresentou

efeito sobre os níveis circulantes de DHT em adultos.

A finasterida não é indicada para mulheres e crianças.

A finasterida é contraindicada nos seguintes casos:

-hipersensibilidade a qualquer componente do produto;

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres e crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar

grávidas durante o tratamento. (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Gravidez:

Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino).

Pacientes com grandes volumes urinários residuais e/ou fluxo urinário drasticamente

reduzido deverão ser cuidadosamente monitorados quanto à uropatia obstrutiva.

Efeitos no PSA e Detecção de Câncer de Próstata

Ainda não foi demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com câncer de próstata

tratados com finasterida. Em estudos clínicos controlados, os pacientes com HPB e níveis

elevados de PSA foram monitorados com dosagens em série de PSA e biópsias da próstata.

Nesses estudos de HPB, a finasteridas aparentemente não alterou a taxa de detecção de

câncer de próstata. Além disso, a incidência total de câncer de próstata não foi

significativamente diferente em pacientes tratados com finasterida ou placebo.

Antes de iniciar o tratamento com finasterida e periodicamente durante o tratamento,

recomenda-se realizar exame da próstata por meio do toque retal, bem como outras

avaliações para detecção de câncer. A concentração de PSA no soro também é utilizada

para a detecção do câncer de próstata. Em geral, um valor inicial de PSA >10ng/mL

(Hybritech) indica a necessidade de outros exames complementares e eventual biópsia;

quando os níveis de PSA situam-se entre 4 e 10ng/mL, aconselha-se avaliações adicionais.

Há considerável superposição nos níveis de PSA em homens com e sem câncer de próstata;

portanto, em homens com HPB, valores de PSA na faixa normal de referência não

descartam câncer de próstata, independentemente do tratamento com finasterida. Um valor

basal de PSA <4ng/mL não exclui a possibilidade de câncer de próstata.

A finasterida reduz as concentrações séricas de PSA em cerca de 50% em pacientes com

HPB, mesmo na presença de câncer de próstata. Esta redução, previsível em toda a faixa de

valores de PSA (embora possam ocorrer variações individuais), deve ser considerada ao se

avaliar os resultados do exame de PSA e não exclui a presença concomitante de câncer de

próstata. A análise dos resultados do exame de PSA de mais de 3.000 pacientes envolvidos

no estudo PLESS (duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 4 anos) confirmou

que, em pacientes típicos tratados com finasterida durante pelo menos seis meses, os

valores de PSA deveriam ser duplicados para comparação com a variação normal em

pacientes não tratados. Este ajuste preserva a sensibilidade e a especificidade do teste de

PSA e mantém sua capacidade de detectar câncer de próstata.

Qualquer aumento sustentado dos níveis de PSA em pacientes tratados com a finasterida

deve ser cuidadosamente avaliado e deve-se, inclusive, considerar a possibilidade de não

adesão ao tratamento com finasterida.

A porcentagem de PSA livre (razão PSA livre/total) não é diminuída significativamente por

finasterida, que permanece constante mesmo sob a influência do medicamento. Quando a

porcentagem de PSA livre é utilizada como auxiliar na detecção do câncer de próstata, não

é necessário ajuste para seu valor.

Gravidez e lactação - Categoria de risco: X

A finasterida é contraindicada para mulheres grávidas ou em idade fértil (veja

CONTRAINDICAÇÕES).

Por causa da sua capacidade de inibir a conversão da testosterona a diidrotestosterona, os

inibidores da 5α-redutase, entre eles a finasterida, podem causar anormalidades da genitália

externa de fetos do sexo masculino quando administrados a mulheres grávidas.

Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino: Mulheres não devem

manusear comprimidos esfarelados ou quebrados de Finarid® quando estiverem grávidas ou

se houver possibilidade de gravidez, porque a finasterida pode ser absorvida e causar danos

para o feto do sexo masculino (veja Gravidez e lactação). Os comprimidos de finasterida

são revestidos, o que impede o contato com o ingrediente ativo durante o manuseio normal,

desde que os comprimidos não estejam quebrados ou esfarelados.

A finasterida não é indicada para mulheres.

Não se sabe se a finasterida é excretada no leite materno.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico para esses pacientes, embora estudos de farmacocinética

tenham demonstrado certa diminuição da eliminação da finasterida em pacientes com mais

de 70 anos de idade.

Crianças

A finasterida não é indicada para crianças. A eficácia e a segurança em crianças não foram

estabelecidas.

Carcinogênese e Mutagênese

Não houve evidência de efeito carcinogênico em um estudo em ratos, de 24 meses de

duração, que receberam doses de até 320mg/kg/dia de finasterida (3.200 vezes a dose de

5mg/dia recomendada para humanos).

Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, de 19 meses de duração, observou-

se aumento estatisticamente significativo (p≤ 0,05) na incidência de adenoma testicular de

células de Leydig com uma dose de 250mg/kg/dia (2.500 vezes a dose de 5mg/dia

recomendada para humanos); não foram observados adenomas em camundongos que

receberam 2,5 ou 25mg/kg/dia (25 e 250 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos, respectivamente).

A administração de uma dose de 25mg/kg/dia a camundongos e de doses ≥40 mg/kg/dia a

ratos (250 e ≥400 vezes a dose de 5mg/dia recomendada para humanos, respectivamente)

causou aumento da incidência de hiperplasia das células de Leydig. Demonstrou-se

correlação positiva entre as alterações proliferativas das células de Leydig e o aumento dos

níveis de hormônio luteinizante (LH) (2-3 vezes acima do controle), observados com as

duas espécies de roedores tratadas com altas doses de finasterida, sugerindo que as

alterações das células de Leydig são consequência de níveis séricos elevados de LH e não

de um efeito direto da finasterida.

Não foram observadas alterações das células de Leydig relacionadas ao fármaco, tanto em

ratos ou cães tratados com finasterida durante 1 ano com doses de 20mg/kg/dia e

45mg/kg/dia (200 e 450 vezes a dose de 5mg/dia recomendada para humanos,

respectivamente), como em camundongos tratados durante 19 meses com uma dose de

2,5mg/kg/dia (25 vezes a dose de 5mg/dia recomendada para humanos).

Não se observou evidências de mutagênese em ensaios in vitro de mutagênese bacteriana,

de mutagênese em células de mamíferos ou de eluição alcalina. Em ensaio in vitro de

aberração cromossômica, quando células de ovário de hamster chinesa foram tratadas com

altas concentrações de finasterida (450-500µmol), ocorreu discreto aumento de aberrações

cromossômicas. Essas concentrações correspondem a 4.000-5.000 vezes a concentração

plasmática máxima obtida com a dose total de 5mg em humanos. Além disso, as

concentrações (450-550µmol) utilizadas nos estudos in vitro não podem ser atingidas em

um sistema biológico. Em um ensaio in vivo de aberração cromossômica em camundongos,

não se observou aumentos de aberrações cromossômicas relacionados ao tratamento com a

finasterida na dose máxima tolerada (250mg/kg/dia; 2.500 vezes a dose de 5mg/dia

recomendada para humanos).

Reprodução

Em coelhos sexualmente maduros, tratados com 80mg/kg/dia de finasterida (800 vezes a

dose de 5mg/dia recomendada para humanos) durante até 12 semanas, não se observaram

efeitos sobre fertilidade, contagem de espermatozoides ou volume ejaculado.

Em ratos sexualmente maduros, tratados com a mesma dose de finasterida, não se

observaram efeitos significativos sobre a fertilidade após 6 ou 12 semanas de tratamento;

contudo, quando o tratamento foi prolongado até 24 ou 30 semanas, houve aparente

redução da fertilidade e da fecundidade, assim como decréscimo significativo dos pesos das

vesículas seminais e da próstata. Todos os efeitos foram reversíveis 6 semanas após a

interrupção do tratamento.

A redução da fertilidade de ratos tratados com a finasterida é decorrente do efeito desse

fármaco sobre os órgãos sexuais acessórios (próstata e vesículas seminais), que resulta na

não formação do tampão seminal. O tampão seminal é essencial para a fertilidade normal

em ratos, porém, irrelevante para o homem, que não forma tampão copulatório. Não se

observou efeito relacionado ao fármaco sobre os testículos ou sobre o desempenho sexual

de ratos e coelhos.

Desenvolvimento

Observou-se desenvolvimento de hipospádia dose-dependente nos fetos machos de ratas

prenhes que receberam 100µg/kg/dia a 100 mg/kg/dia de finasterida (1 a 1.000 vezes a dose

de 5 mg/dia recomendada para humanos) a uma incidência de 3,6% a 100%. Além disso, as

ratas prenhes geraram fetos machos com próstatas e vesículas seminais com pesos

reduzidos, separação retardada do prepúcio e aumento transitório do mamilo, quando

receberam doses de finasterida ≥30µg/kg/dia (≥30% a dose de 5 mg/dia recomendada para

humanos), e distância anogenital reduzida, quando a finasterida foi administrada em doses

≥3µg/kg/dia (≥3% da dose de 5 mg/dia recomendada para humanos). O período crítico para

a indução desses efeitos situa-se entre o 16º e o 17º dia de gestação em ratos.

As alterações descritas acima constituem efeitos farmacológicos esperados dos inibidores

da 5α-redutase tipo II. Muitas delas, como a hipospádia, observadas em ratos expostos à

finasterida in utero, são semelhantes àquelas relatadas em recém-nascidos do sexo

masculino com deficiência genética da 5α-redutase tipo II. Não se observou efeitos sobre a

prole do sexo feminino exposta a qualquer dose de finasterida in utero.

A administração de finasterida (3mg/kg/dia; 30 vezes a dose de 5mg/dia recomendada para

humanos) a ratas prenhes, durante o final da gestação e no período de lactação, resulta em

leve redução da fertilidade na primeira geração de feto macho. Não se observou

anormalidades do desenvolvimento na primeira geração de machos e fêmeas resultantes do

cruzamento de ratos machos tratados com a finasterida (80mg/kg/dia; 800 vezes a dose de

5mg/dia recomendada para humanos) com ratas não tratadas.

Não se observaram evidências de malformação em fetos de coelhos expostos in utero a

doses de até 100mg/kg/dia de finasterida (1.000 vezes a dose de 5mg/dia recomendada para

humanos) entre o 6º e o 18º dia de gestação.

Os efeitos in utero da exposição à finasterida, durante o período embrionário e de

desenvolvimento fetal, foram avaliados em macacos rhesus (entre o 20º e o 100º dia de

gestação), espécie cujo desenvolvimento pode predizer o desenvolvimento em humanos

com mais acuidade do que o observado em ratos ou coelhos. A administração intravenosa

de finasterida a macacas prenhes em doses tão altas quanto 800ng/dia (pelo menos 60 a 120

vezes a mais alta exposição estimada de mulheres grávidas ao sêmen de homens tratados

com 5mg/dia de finasterida) não provocou anormalidades nos fetos machos.

Confirmando a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento fetal humano, a

administração oral de uma dose muito alta de finasterida (2mg/kg/dia; 20 vezes a dose de

5mg/dia recomendada para humanos ou aproximadamente 1-2 milhões de vezes a mais alta

exposição estimada ao sêmen de homens tratados com 5mg/dia de finasterida) a macacas

grávidas resultou em anormalidades da genitália externa de fetos machos. Em qualquer

dose, nenhuma outra anormalidade foi observada em fetos machos e nenhuma

anormalidade relacionada à finasterida foi observada em fetos fêmeas.

Dirigir ou Operar Máquinas: A finasterida não afeta a capacidade de dirigir veículos ou

A finasterida não parece afetar significativamente o sistema enzimático metabolizador de

medicamentos ligado ao citocromo P-450. Em seres humanos, foram testados os seguintes

compostos: propranolol, digoxina, gliburida, varfarina, teofilina e antipirina, não sendo

verificadas interações clinicamente significativas com nenhum deles.

Outras Terapias Concomitantes

Embora não tenham sido realizados estudos específicos de interação, a finasterida foi

utilizada em estudos clínicos concomitantemente com inibidores da ECA, paracetamol,

ácido acetilsalicílico, alfabloqueadores, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de

cálcio, nitratos, diuréticos, antagonistas H2, inibidores da HMG-CoA redutase, anti-

inflamatórios não esteroides (AINEs), quinolonas e benzodiazepínicos; não foi observada

evidência de interações adversas clinicamente significativas com nenhum desses agentes.

Exames Laboratoriais

Efeitos sobre os Níveis de PSA

As concentrações séricas de PSA estão correlacionadas com a idade do paciente e o volume

da próstata e este está correlacionado com a idade do paciente. Ao se avaliar o teste de

PSA, deve-se ter em mente que os níveis de PSA diminuem em pacientes tratados com

finasterida. Na maioria dos pacientes, observa-se rápida redução nos níveis de PSA nos

primeiros meses de terapia, que, a partir daí, estabilizam-se em um novo valor basal; os

valores pós-tratamento aproximam-se da metade dos valores anteriores ao tratamento.

Desse modo, em pacientes típicos tratados com finasterida durante pelo menos seis meses,

os valores do PSA devem ser duplicados para comparação com a variação normal em

pacientes não tratados. Para interpretação clínica, veja ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Efeitos no PSA e Detecção de Câncer de Próstata.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30ºC).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear comprimidos

esfarelados ou quebrados deste medicamento porque a finasterida pode ser absorvida e

causar danos para o feto do sexo masculino (veja CONTRAINDICAÇÕES,

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Gravidez e lactação; Exposição à Finasterida -

Risco para os Fetos do Sexo Masculino).

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas e organolépticas

Aspecto físico: Comprimido circular de cor azul claro.

Características Organolépticas: Os comprimidos de finasterida não apresentam

características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a

outros comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A posologia recomendada é de 1 comprimido de 5mg diariamente, com ou sem alimentos.

Posologia na Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com graus variados de insuficiência renal

(depuração de creatinina de até 9mL/min), pois os estudos de farmacocinética não

indicaram qualquer alteração da biodisponibilidade da finasterida.

Posologia em Idosos

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, embora estudos de

farmacocinética tenham demonstrado certa diminuição na eliminação da finasterida em

pacientes com mais de 70 anos de idade.

A finasterida é bem tolerada.

No estudo PLESS, a segurança e a eficácia de finasterida foram avaliadas em 1.524

pacientes tratados com 5mg/dia e em 1.516 pacientes que receberam placebo durante 4

anos. O tratamento foi descontinuado por 4,9% dos pacientes (n=74) em razão de efeitos

adversos associados a finasterida em comparação com 3,3% (n=50) que receberam placebo.

Um total de 3,7% dos pacientes (n=57) tratados com finasterida e 2,1% (n=32) dos que

receberam placebo descontinuou a terapia por causa de efeitos adversos relacionados à

função sexual, que foram os efeitos adversos mais frequentemente relatados.

As únicas reações adversas clínicas consideradas pelo investigador como possível, provável

ou definitivamente relacionadas ao medicamento, cuja incidência com finasterida foi ≥1%

maior do que com o placebo durante os 4 anos do estudo, foram as relacionadas à função

sexual, queixas relacionadas relativas às mamas e erupções cutâneas. No primeiro ano do

estudo, as seguintes reações adversas comuns (>1/100 e ≤1/10) foram relatadas: impotência

(finasterida 8,1% vs. placebo 3,7%); e diminuição da libido (finasterida 6,4% vs. placebo

3,4%). Adicionalmente, a seguinte experiência adversa incomum (>1/1.000 e ≤1/100) foi

relatada: distúrbios da ejaculação (finasterida 0,8% vs. placebo 0,1%). No 2º e no 4º ano do

estudo, a incidência desses três efeitos não diferiu significativamente entre os grupos de

tratamento. As incidências cumulativas no 2º e no 4º ano foram: impotência (5,1% com

finasterida; 5,1% com placebo); diminuição da libido (2,6%; 2,6%) e distúrbios da

ejaculação (0,2%; 0,1%). No primeiro ano do estudo, diminuição do volume ejaculado foi

comumente (>1/100 e ≤1/10) relatado em 3,7% e 0,8% dos pacientes tratados com

finasterida e placebo, respectivamente; no 2º e no 4ºo ano, a incidência cumulativa foi de

1,5% com finasterida e de 0,5% com placebo. No primeiro ano do estudo as seguintes

reações adversas incomuns (>1/1.000 e ≤1/100) também foram relatadas: ginecomastia

(finasterida 0,5% vs. placebo 0,1%), aumento da sensibilidade das mamas (finasterida 0,4%

vs. placebo 0,1%) e erupção cutânea (finasterida 0,5% vs. placebo 0,2%). No 2º e no 4º ano,

as incidências cumulativas foram: ginecomastia (1,8%; 1,1%), aumento da sensibilidade da

mama (0,7%; 0,3%) e erupção cutânea (0,5%; 0,1%).

O perfil de experiências adversas nos estudos fase III controlados com placebo, com 1 ano

de duração e nas extensões de 5 anos, incluindo 853 pacientes tratados durante 5 a 6 anos,

foi semelhante ao relatado no 2º e no 4º ano do estudo PLESS. Não há evidência de

aumento de experiências adversas com o aumento da duração do tratamento com

finasterida. A incidência de novas experiências adversas sexuais relacionadas ao

medicamento diminuiu com a continuidade do tratamento.

Outros dados de longa duração

Em um estudo de 7 anos, controlado com placebo, que envolveu 18.882 homens saudáveis,

dos quais 9.060 tinham dados disponíveis de biópsia de próstata para análise, foi detectado

câncer de próstata em 803 homens tratados com finasterida (18,4%) e 1.147 homens que

recebiam placebo (24,4%). No grupo de finasterida, 280 homens (6,4%) tiveram câncer de

próstata detectado por biópsia de agulha com escore de Gleason 7-10 vs. 237 homens

(5,1%) no grupo placebo. Análises adicionais sugerem que o aumento na prevalência

elevada de câncer de próstata observado no grupo de finasterida pode ser explicado por viés

de detecção devido ao efeito de finasterida no volume da próstata. Do total de casos de

câncer de próstata diagnosticado neste estudo, aproximadamente 98% foram classificados

como intracapsular (estágio clínico T1 ou T2) no diagnóstico. O significado clínico de

dados Gleason 7-10 é desconhecido.

Câncer de mama

Durante os 4 a 6 anos do estudo MTPOS, comparativo e controlado com placebo, que

envolveu 3.047 homens, foram detectados 4 casos de câncer de mama em homens tratados

com finasterida, mas nenhum caso em homens não tratados com finasterida. Durante os 4

anos do estudo PLESS, controlado com placebo, foram detectados 2 casos de câncer de

mama em homens tratados com placebo, mas nenhum caso nos homens tratados com

finasterida. Durante o estudo de 7 anos, controlado com placebo, Prostate Cancer

Prevention Trial (PCPT), que envolveu 18.882, foi detectado um caso de câncer de mama

em homens tratados com finasterida e um caso de câncer de mama em homens tratados

com placebo. Houve relatos pós-comercialização de câncer de mama com o uso de

finasterida. A relação entre o uso prolongado de finasterida e neoplasia de mama masculino

é atualmente desconhecida.

Experiência Pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram reportadas em uso pós-comercialização

com finasterida e/ou finasterida em baixas doses. Como estas reações são relatadas

voluntariamente, nem sempre é possível estimar a frequência ou estabelecer um

relacionamento causal à exposição da droga.

Após a comercialização, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

-reações de hipersensibilidade tais como prurido, urticária e angioedema (incluindo edema

dos lábios, língua, garganta e face);

-depressão;

-diminuição da libido que continua após a descontinuação do tratamento;

-disfunção sexual (disfunção erétil e distúrbio da ejaculação) que continua após

descontinuação do tratamento, dor testicular, infertilidade masculina e/ou baixa qualidade

do sêmen. A normalização ou melhoria da qualidade do sêmen tem sido relatada após a

descontinuação da finasterida.

Achados dos Testes Laboratoriais

Ao se avaliar o exame de PSA, deve-se considerar que os níveis de PSA diminuem em

pacientes tratados com finasterida (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não foram observadas outras diferenças nos parâmetros laboratoriais entre os pacientes

tratados com placebo ou finasterida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária-NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Alguns pacientes receberam doses únicas de finasterida de até 400mg e doses múltiplas de

até 80mg/dia durante três meses, sem que fossem observados efeitos adversos.

Não há recomendação de qualquer terapia específica para a superdose com finasterida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.