Bula do Firazyr para o Profissional

Firazyr®

(icatibanto)

Shire Farmacêutica Brasil Ltda

Seringas preenchidas de 3 mL

10 mg/mL

FIRAZYR (icatibanto)

I - IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FIRAZYR®

icatibanto

APRESENTAÇÃO

FIRAZYR é apresentado em seringas preenchidas de 3 ml, contendo acetato de icatibanto equivalente a 30 mg

de icatibanto, com êmbolo de bromobutil revestido com polímero de fluorocarbono. A seringa preenchida e uma

agulha hipodérmica (25 G, 16 mm, acondicionadas separadamente) são embaladas em um blíster. O blíster está

contido em um cartucho.

SOLUÇÃO PARA INJEÇÃO

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada seringa preenchida com 3 ml contém 37,5 mg de acetato de icatibanto equivalente a 30 mg de icatibanto.

Cada mL da solução contém 10mg de icatibanto.

Ingredientes inativos: hidróxido de sódio, ácido acético, cloreto de sódio e água para injeção.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O FIRAZYR é indicado para o tratamento sintomático de crises agudas de angioedema hereditário em adultos

(com deficiência do inibidor da C1-esterase).

Os dados de eficácia foram obtidos a partir de um estudo aberto inicial de Fase II e de dois estudos

multicêntricos controlados duplo-cegos e randomizados de Fase III (um controlado com ácido tranexâmico oral

como comparador e um controlado por placebo). Os estudos piloto de Fase III foram, desta forma, idênticos

quanto ao desenho. Um total de 130 pacientes foram randomizados para receberem tanto uma dose de 30mg de

icatibanto (63 pacientes) ou o medicamento comparador tanto o ácido tranexâmico (38 pacientes) ou placebo (29

pacientes). As crises subseqüentes do angioedema hereditário foram tratadas em uma extensão aberta. Os

pacientes com sintomas de angioedema laríngeo receberam tratamento de rótulo aberto com icatibanto.

Nos estudos da Fase III, o desfecho principal de eficácia foi o período até a manifestação do alívio dos sintomas,

usando uma escala analógica visual (VAS). Em ambos os estudos, os pacientes tratados com icatibanto

apresentaram um período médio mais rápido para manifestação do alívio dos sintomas (2,0 e 2,5 horas,

respectivamente), quando comparados com o ácido tranexâmico (12,0 horas) e placebo (4,6 horas). O efeito do

tratamento do icatibanto foi confirmado pelos desfechos secundários de eficácia.

A tabela seguinte mostra os resultados dos dois estudos piloto.

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FIRAZYR (icatibanto)

Estudo Clínico Controlado do FIRAZYR versus ácido tranexâmico ou placebo: Resultados de Eficácia

ESTUDO 1 ESTUDO 2

icatibanto

ácido

tranexâmico

icatibanto Placebo

Número de sujeitos

na população ITT 36 38

Número de

sujeitos na

população ITT

27 29

VAS basal (mm) 63,7 61,5 VAS basal (mm) 69,3 67,7

Alteração em relação

ao valor basal em 4

horas

-41,6 -14,6

Alteração em

relação ao valor

basal em 4 horas

-44,8 -23,5

Diferença entre os

tratamentos (95% de

IC, valor p)

-27,8 (-39,4;-16,2) p<0,001

tratamentos (95%

de IC, valor p)

-23,3 (-37,1;-9,4) p = 0,002

ao valor basal em 12

-54,0 -30,3

relação valor

basal em 12 horas

-54,2 -42,4

-24,1 (-33,6;-14,6) p<0,001

- 15.2 (-28.6, -1.7) p = 0.028

Tempo médio para

manifestação do

alívio do sintoma

(horas)

Todas as crises

(N=74)

2,0 12,0

(N=56)

2,5 4,6

Taxa de resposta (%,

IC) em 4 horas após

o início do

tratamento

Taxa de resposta

(%, IC) em 4

horas após o início

do tratamento

80,0

(63,1,91,6)

30,6

(16,3,48,1)

66,7

(46,0; 83,5)

46,4

(27,5;66,1)

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Tempo médio até a

alívio do sintoma:

todos os sintomas

(horas):

Dor abdominal

Inchaço na pele

Dor na pele

1,6

2,6

1,5

3,5

18,1

12,0

Tempo médio até

a manifestação do

2,0

3,1

3,3

10,2

9,0

Tempo médio até o

alívio quase

completo do sintoma

o alívio quase

completo do

sintoma (horas)

10,0 51,0

8,5 19,4

regressão dos

sintomas, por

paciente (horas)

a regressão dos

0,8 7,9

0,8 16,9

melhora geral do

paciente, por médico

a melhora geral do

paciente, por

médico (horas)

1,5 6,9

1,0 5,7

126 pacientes foram tratados na fase de extensão aberta para um total de 714 crises independentes. Os resultados

de eficácia foram similares àqueles na fase controlada dos estudos. A maioria das crises (88,2% no Estudo 2 e

89,8% no Estudo 1) em ambos os estudos exigia somente uma dose única de icatibanto.

Um total de 38 pacientes foi tratado para um total de 78 crises do angioedema hereditário que comprometeram a

laringe. Os resultados foram, novamente, similares aos pacientes com crises de angioedema hereditário que não

atingiram a laringe com um tempo médio até o início da regressão dos sintomas de 0,6-1,0 horas (fase

controlada).

Propriedades farmacodinâmicas

O angioedema hereditário (uma doença autossômica dominante) é causado pela ausência ou deficiência do

inibidor da C1-esterase. As crises de angioedema são acompanhadas por um aumento da liberação da

bradicinina, que é um mediador-chave no desenvolvimento do quadro clínico.

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FIRAZYR (icatibanto)

O angioedema hereditário manifesta-se com crises intermitentes de edema subcutâneo e/ou da submucosa que

envolve o trato respiratório superior, a pele e o trato gastrointestinal. Uma crise geralmente dura entre 2 e 5 dias.

O icatibanto é um antagonista seletivo competitivo do receptor da bradicinina do tipo 2 (B2). É um decapeptídeo

sintético com uma estrutura semelhante à bradicinina, porém com 5 aminoácidos não proteinogênicos. No

angioedema hereditário, as concentrações elevadas de bradicinina são o mediador-chave no desenvolvimento do

edema.

Em indivíduos jovens sadios, o icatibanto, administrado em doses de 0,8 mg/kg durante 4 horas; 1,5 mg/kg/dia

ou 0,15 mg/kg/dia durante 3 dias, preveniu o desenvolvimento de hipotensão induzida pela bradicinina,

vasodilatação e taquicardia reflexa. O icatibanto demonstrou ser um antagonista competitivo quando a dose

desafio da bradicinina foi aumentada em 4 vezes.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do icatibanto foi extensivamente caracterizada por estudos que usam tanto a administração

intravenosa como subcutânea em voluntários sadios e pacientes. O perfil farmacocinético do icatibanto em

pacientes com angioedema hereditário é similar àquele dos voluntários sadios.

Absorção: Após a administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta do icatibanto é de 97%. O tempo até

a concentração máxima é de aproximadamente 30 minutos.

Distribuição: O volume de distribuição (Vd) do icatibanto é de aproximadamente 20-25 L. A ligação às

proteínas plasmáticas é de 44%.

Eliminação: O icatibanto é, principalmente, eliminado através do metabolismo, sendo menos de 10% da dose

eliminada na urina como droga inalterada. O clearance é de, aproximadamente, 15-20 l/h e independente da

dose. A meia-vida plasmática terminal é de, aproximadamente, 1-2 horas.

Metabolismo: O icatibanto é extensivamente metabolizado pelas enzimas proteolíticas para metabólitos inativos

que são, principalmente, excretados na urina.

Os estudos in vitro confirmaram que o icatibanto não é degradado pelas vias metabólicas oxidativas e não é um

inibidor das principais isoenzimas do citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e

3A4) e nem um indutor do CYP 1A2 e 3A4.

Populações Especiais: Os dados sugerem um declínio no clearance relacionado com a idade resultando em

aproximadamente 50-60% de maior exposição em pacientes idosos (75-80 anos) quando comparados com um

paciente com 40 anos. Os dados sugerem que o sexo e peso não possuem uma influência significativa na

farmacocinética do icatibanto.

Os dados limitados sugerem que a exposição ao icatibanto não é influenciada pela insuficiência hepática ou

renal. A influência da raça na farmacocinética do icatibanto não foi avaliada. Não existem dados

farmacocinéticos em crianças.

Dados de segurança pré-clínica

Foram realizados estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração em ratos e de até 9 meses em cães. Tanto

em ratos como em cães, houve uma correlação dose-relacionada na diminuição dos níveis de hormônios sexuais

circulantes e o uso repetido de icatibanto atrasou a maturação sexual de forma reversível.

As exposições diárias máximas definidas pela área abaixo da curva (AUC) nos Níveis de Efeitos Adversos Não

Observados (NOAEL) no estudo de 9 meses em cães foram 2,3 vezes a AUC em seres humanos após uma dose

subcutânea de 30 mg. NOAEL não foi mensurado no estudo realizado com ratos, no entanto, todos os achados

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desse estudo demonstram que os efeitos nos ratos tratados foram totalmente ou parcialmente reversíveis. Foi

observada hipertrofia da glândula adrenal em todas as doses testadas em ratos. Essa hipertrofia da glândula

adrenal se mostrou reversível após a descontinuação do tratamento com icatibanto. A relevância clínica dos

achados nas glândulas adrenais é desconhecida. Icatibanto não exerceu efeitos na fertilidade de camundongos

machos (dose máxima de 80,8 mg/kg/dia) e ratos machos (dose máxima de 10 mg/kg/dia).

Não foram realizados até o momento estudos de longo prazo para determinar o potencial carcinogênico do

icatibanto.

Em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo, o icatibanto não demonstrou ser genotóxico.

O icatibanto não demonstrou ser teratogênico quando administrado por injeção subcutânea durante o

desenvolvimento embrionário e fetal precoce em rato (dose máxima de 25 mg/kg/dia) e coelho (dose máxima 10

mg/kg/dia). O icatibanto é um antagonista potente da bradicinina e, portanto, em doses elevadas, o tratamento

pode ter efeitos sobre o processo de implantação no útero e a estabilidade uterina subseqüente na fase inicial da

gravidez. Esses efeitos uterinos também se manifestam na fase mais avançada da gravidez, onde o icatibanto

apresenta um efeito tocolítico que resulta no atraso do parto no rato, com aumento do sofrimento fetal e morte

perinatal em doses elevadas (10 mg/kg/dia).

O icatibanto não provocou qualquer alteração na condução cardíaca in vitro (canal hERG) ou in vivo em cães

normais ou em vários modelos caninos (ritmo ventricular, esforço físico e ligação coronária), em que não foram

observadas alterações hemodinâmicas associadas. O icatibanto demonstrou agravar a isquemia cardíaca induzida

em vários modelos não clínicos, embora um efeito negativo não tenha sido apresentado na isquemia aguda.

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Autoadministração: Para pacientes que nunca receberam FIRAZYR, o primeiro tratamento deve ser

administrado em uma unidade de saúde sob orientação de um médico especialista. No caso de alívio insuficiente

ou recorrência de sintomas após a autoadministração, é recomendado que o paciente procure orientação médica e

que as doses subsequentes sejam administradas em unidade de saúde. Pacientes sofrendo crises laríngeas, após a

administração da injeção, devem sempre procurar orientação médica e ficar sob observação em unidade de

saúde.

Doença cardíaca isquêmica: Na vigência de doença isquêmica, uma piora da função cardíaca e uma redução no

fluxo sangüíneo coronário poderiam teoricamente surgir decorrente do antagonismo do receptor de bradicinina

do tipo 2. Deve-se tomar cuidado, portanto, na administração de FIRAZYR em pacientes com doença cardíaca

isquêmica aguda ou angina pectoris instável.

Acidente vascular cerebral: Apesar de existir evidência que apóie um efeito benéfico do bloqueio do receptor

B2 imediatamente após um acidente vascular cerebral, há a possibilidade teórica de que o icatibanto possa

atenuar os efeitos positivos neuroprotetores de fase tardia da bradicinina. Desta forma, deve-se tomar cuidado na

administração de icatibanto a pacientes nas semanas seguintes a um acidente vascular cerebral.

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FIRAZYR (icatibanto)

Fertilidade, Gravidez e Lactação: Gravidez Categoria C. Não existem dados clínicos sobre a exposição ao

icatibanto durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram efeitos sobre a implantação uterina e sobre o

parto, porém o risco potencial para o ser humano é desconhecido.

O FIRAZYR deve ser usado durante a gravidez, somente se o benefício justificar o potencial risco para o feto

(p.e. para o tratamento de crises laríngeas que colocam em risco a vida).

Em ratos e cães prematuros, o uso repetido de icatibanto resultou em efeitos em órgãos reprodutivos. Icatibanto

não exerceu efeito na fertilidade de camundongos e ratos machos.

O icatibanto é excretado no leite de ratas durante a lactação a concentrações similares àquelas verificadas no

sangue materno. Não foram detectados efeitos no desenvolvimento pós-natal de filhotes de rato.

É desconhecido se o icatibanto é eliminado no leite humano, porém, recomenda-se que as mulheres que estejam

amamentando e que precisem tomar o FIRAZYR não amamentem nas 12 horas subseqüentes ao tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião

dentista.

Capacidade de dirigir e operar máquinas: O FIRAZYR possui influência mínima ou moderada sobre a

capacidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga, letargia, cansaço, sonolência e tontura foram raramente

registrados após o uso do FIRAZYR. Esses sintomas podem ocorrer como resultado de uma crise de angioedema

hereditário. Entretanto, uma relação casual ao uso do FIRAZYR não pode ser excluída. Recomenda-se não

dirigir e a não operar máquinas, caso sintam cansaço ou tontura.

População pediátrica: A segurança e eficácia de FIRAZYR em crianças de 0-18 anos não foram estabelecidas.

Dados pediátricos não estão disponíveis.

Pacientes idosos: A informação disponível sobre pacientes com mais de 65 anos de idade é limitada. Os

pacientes idosos demonstraram um aumento da exposição sistêmica ao icatibanto. A relevância deste fato quanto

à segurança do FIRAZYR é desconhecida.

Insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática.

Não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas envolvendo o sistema CYP450.

A administração concomitante de FIRAZYR e inibidores da ECA não foi estudada. Os inibidores da ECA são

contra-indicados em pacientes com angioedema hereditário devido ao possível aumento dos níveis de

bradicinina.

Armazenar entre 2 e 8o

C. Não congelar. FIRAZYR é válido por 24 meses a partir da data de fabricação impressa

na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência: A solução deve ser transparente e incolor e livre de partículas visíveis. Somente para uso único.

O produto não utilizado ou qualquer resíduo deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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FIRAZYR (icatibanto)

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

A dose recomendada de FIRAZYR é uma injeção subcutânea de 30mg.

FIRAZYR deve ser utilizado sob a orientação de um profissional da saúde. FIRAZYR pode ser autoadministrado

ou administrado por um cuidador apenas após treinamento em técnicas de injeção subcutânea, por um

profissional da saúde.

A decisão de se iniciar a autoadministração de FIRAZYR só pode ser tomada por médico especialista em

diagnóstico e tratamento de angioedema hereditário. Pacientes com crise laríngeas devem ser monitorados após a

injeção, em unidade de saúde apropriada, até que seu médico considere seguro conceder-lhes a alta.

O FIRAZYR é indicado para a administração via subcutânea, preferencialmente na área abdominal. Somente

para uso único.

FIRAZYR solução para injeção deve ser administrado lentamente devido ao grande volume a ser administrado

(3 ml).

Na maioria dos casos, uma única injeção de FIRAZYR é suficiente para tratar uma crise. No caso de alívio

insuficiente ou recorrência dos sintomas, uma segunda injeção de FIRAZYR pode ser administrada após 6 horas.

Se a segunda injeção produzir um alívio insuficiente ou se for observada a recorrência dos sintomas, uma

terceira injeção de FIRAZYR pode ser administrada passadas mais 6 horas. Não devem ser administradas mais

de 3 injeções de FIRAZYR em um período de 24 horas.

Nos estudos clínicos, não foram administradas mais do que 8 injeções de FIRAZYR por mês.

A segurança do icatibanto foi estabelecida em 1304 pacientes tratados com várias doses, posologias e vias de

administração durante os estudos da Fase I-III em várias indicações.

Sessenta e três pacientes (angioedema hereditário) receberam o icatibanto em dois estudos de Fase III para

tratamento de uma crise na fase controlada e 126 pacientes foram tratados na fase aberta.

Quase todos os pacientes que foram tratados com injeção subcutânea de icatibanto nos estudos clínicos

desenvolveram reações no local da injeção (caracterizadas por equimoses, hematoma, hiperestesia, dormência,

edema, sensação de pressão, ardor, prurido, irritação da pele, inchaço, dor, coceira, eritema e sensação de

queimação). Essas reações foram, em geral, de gravidade leve, temporárias e tratadas sem outras intervenções.

A freqüência das reações adversas indicada na Tabela 1 é definida usando a seguinte classificação:

Muito freqüentes (>1/10); freqüentes (>1/100, <1/10); pouco freqüentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000,

<1/1.000); muito raras (<1/10.000).

Observação: Devido ao número reduzido de pacientes, cada um dos eventos pouco freqüentes foi registrado em

um único paciente.

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FIRAZYR (icatibanto)

Tabela 1: Reações adversas registradas com o icatibanto nos estudos clínicos da fase III.

Reações Adversas

Muito freqüentes Freqüentes Pouco freqüentes

Distúrbios congênitos,

familiares e genéticos.

Angioedema hereditário*

Distúrbios

gastrointestinais

Náusea Vômito

Distúrbios gerais e

condições no local de

administração

Reações no local da

injeção (caracterizadas

por irritação da pele,

inchaço, dor, prurido,

eritema e sensação de

queimação)

Pirexia Astenia, fadiga

Infecções e infestações Herpes zoster, faringite

Lesão, intoxicação e

complicações decorrentes

das intervenções

Contusão

Alterações clínicas e

laboratoriais

Aumento dos níveis de

creatinina fosfoquinase

sanguínea, aumento do

tempo de protrombina,

aumentos dos níveis de

transaminase

Aumento de peso,

aumento de glicose

sanguínea, teste de função

hepática anormal

Distúrbios do

metabolismo e nutrição

Hiperuricemia,

hiperglicemia

múscoloesqueléticos e do

tecido conjuntivo

Espasmos musculares

Distúrbios do sistema

nervoso

Tontura, cefaléia

Distúrbios renais e

urinários

Proteinúria

Distúrbios respiratórios,

torácicos e mediastinais

Asma, tosse, congestão

nasal

Distúrbios da pele e do

tecido subcutâneo

Erupção da pele, prurido,

eritema

Urticária generalizada

Distúrbios vasculares Vasodilatação

*As crises de angioedema hereditário foram registradas como reações adversas; entretanto, com base no período

da ocorrência, a maioria foi de crises recorrentes e não foi relacionada ao tratamento com FIRAZYR.

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Autoadministração: Em um estudo aberto, o perfil de segurança de pacientes que autoadministraram FIRAZYR

foi semelhante ao dos pacientes que tiveram o medicamento administrado por profissionais de saúde.

Imunogenicidade

Através de tratamentos repetidos em estudos Controlados de fase 3, foram observados raros casos de

positividade temporária de anticorpos anti-icatibanto. A eficácia de icatibanto foi mantida para todos os

pacientes. Um paciente tratado com FIRAZYR teve resultado positivo para anticorpos anti-icatibanto antes e

depois do tratamento. Esse paciente foi acompanhado por 5 meses e todas as amostras adicionais tiveram

resultado negativo para anticorpos anti-icatibanto. Nenhuma reação anafilática ou de hipersensibilidade foi

relatada com o uso de FIRAZYR.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou

desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa. gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.