Bula do Flumazenil (Portaria 344 - Lista C1) para o Profissional

flumazenil

União Química Farmacêutica Nacional S.A.

Solução injetável

0,1 mg/mL

Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Solução injetável 0,1 mg/mL: embalagem contendo 5 ampolas de 5 mL.

VIA ENDOVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 1 ANO

COMPOSIÇÃO:

Cada ampola de 5 mL contém:

flumazenil ........................................................................................................................ 0,5 mg

Veículo: edetato dissódico di-hidratado, cloreto de sódio, ácido acético, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O flumazenil é indicado para promover a reversão completa ou parcial dos efeitos sedativos centrais dos benzodiazepínicos. É usado

em anestesia e em unidades de terapia intensiva, nas seguintes indicações:

Em anestesiologia:

– encerramento de anestesia geral induzida e mantida com benzodiazepínicos em pacientes hospitalizados;

– neutralização do efeito sedativo dos benzodiazepínicos usados em procedimentos diagnósticos e terapêuticos de curta duração em

pacientes hospitalizados e de ambulatório.



Em terapia intensiva e manuseio de inconsciência de origem desconhecida:

– para diagnóstico e tratamento de superdose com benzodiazepínicos;

– para determinar, em casos de inconsciência de causa desconhecida, se o fármaco envolvido é um benzodiazepínico;

– para neutralizar, especificamente, os efeitos exercidos sobre o sistema nervoso central causados por doses excessivas de

benzodiazepínicos (restabelecimento da respiração espontânea e da consciência a fim de evitar a entubação e posterior extubação).

O flumazenil foi o primeiro antagonista dos benzodiazepínicos disponível para uso clínico, e ele reverte todos os efeitos dos

benzodiazepínicos sem afetar sua biodisponibilidade. No contexto clínico, flumazenil é usado para antagonizar os seguintes efeitos dos

benzodiazepínicos, em ordem decrescente de ocupação de receptores: anestesia, hipnose e relaxamento muscular (60% – 90% de

ocupação), sedação intensa, amnésia, redução de atenção e sedação leve (50% de ocupação), anticonvulsivante e ansiolítico (20% –

25% de ocupação)1

. Além disso, flumazenil reverte os efeitos fisiológicos adversos potencialmente perigosos dos benzodiazepínicos,

como a depressão respiratória e cardiovascular e a obstrução das vias aéreas. Em vários estudos clínicos, benzodiazepínicos foram

injetados e mantidos em concentrações plasmáticas constantes por infusão, e, em seguida, flumazenil foi administrado por via

endovenosa. Demonstrou-se que este reverte rapidamente os efeitos depressores de midazolam, diazepam, lorazepam ou

flunitrazepam.1, 2, 3, 4

Em um estudo duplo-cego controlado com placebo, sobre a duração de ação de várias doses de flumazenil (0,2

mg, 0,6 mg, 1,0 mg e 3,0 mg) em voluntários, foi demonstrado que 3,0 mg de flumazenil produziram reversão da sedação com

midazolam (0,17 mg/kg/h) de maior duração que as demais doses testadas.1

Em outro estudo duplo-cego e aberto, que incluía 110

pacientes inconscientes com suspeita de superdose de benzodiazepínicos de graus 2 a 4 na escala de coma de Matthew e Lawson,

flumazenil foi utilizado com o objetivo de avaliar sua eficácia, utilidade e segurança. Os primeiros 31 pacientes foram tratados de

modo duplo-cego, utilizando-se flumazenil (dose de até 1 mg) ou solução salina, enquanto os pacientes restantes foram tratados de

modo aberto, utilizando-se flumazenil até a recuperação da consciência ou até atingir a dose máxima injetada de 2,5 mg. Dos 17

pacientes da fase duplo-cega, 14 despertaram após a média de 0,8 ± 0,3 (EP) mg versus 1 de 14 pacientes tratados com placebo (p <

0,001). Setenta e cinco por cento dos pacientes, controlados e não controlados considerados em conjunto, despertaram do coma (cujos

escores de 3,1 ± 0,6 passaram para 0,4 ± 0,5 (p < 0,01)) após a injeção de 0,7 ± 0,3 mg de flumazenil. Esses pacientes apresentavam

altas concentrações plasmáticas de benzodiazepínicos. Vinte e cinco por cento (25%) dos pacientes não recuperaram a consciência e

apresentavam concentrações muito elevadas de outras substâncias não benzodiazepínicas. Sessenta e cinco por cento (65%)

dos pacientes que responderam ao tratamento que utilizava flumazenil e que tinham ingerido principalmente benzodiazepínicos

permaneceram despertos por 72 ± 37 min, após a injeção de flumazenil, e 40% voltaram a entrar em coma após 18 ± 7 min. Várias

outras substâncias depressoras do sistema nervoso central foram detectadas no sangue, além dos benzodiazepínicos, 71% dos pacientes

tinham ingerido antidepressivos tricíclicos. Setenta e oito por cento (78%) dos pacientes que responderam ao tratamento que utilizava

flumazenil continuaram sendo tratados de forma eficaz e contínua durante ≤ 8 dias, 14 (25%) dos pacientes entubados foram

extubados com segurança, enquanto 12 pacientes que haviam apresentado insuficiência respiratória aumentada recuperaram a função

respiratória de modo satisfatório após a injeção de flumazenil. Os autores concluíram que flumazenil se constitui em um meio

diagnóstico válido para distinguir a intoxicação pura por benzodiazepínico da intoxicação mista ou do coma não induzido por

fármacos.2

Em pacientes internados em unidades de terapia intensiva, um estudo preliminar avaliou 7 pacientes (4 com síndrome do desconforto

respiratório agudo e 3 com doença pulmonar obstrutiva crônica) que haviam recebido suporte ventilatório sob sedação que utilizava

21 dias. O flumazenil na dose total de 5 mg foi administrado em bolus na dose de 1 mg, sendo o restante

em infusão durante uma hora. Seis dos sete pacientes despertaram dentro de 1 minuto; o paciente que não respondeu permaneceu

inconsciente após uma neu 7 minutos após a

injeção de flumazenil, e o suporte ventilatório foi substituído por um sistema de pressão positiva de vias aéreas. Em outro estudo,

flumazenil administrado a pacientes submetidos à infusão com midazolam, tanto em grandes cirurgias quanto como parte de seus

cuidados intensivos, permitiu a extubação endotraqueal, e todos os pacientes permaneceram despertos, exceto um que voltou a

apresentar sedação.2

Em uma revisão de 30 estudos sobre superdose administrada intencionalmente pelos próprios pacientes, que

envolvia 760 pacientes, nos quais flumazenil foi utilizado como antagonista dos benzodiazepínicos, foram observados os seguintes

resultados: 10 dos estudos foram duplos-cegos, e os 20 restantes foram abertos. O intervalo de doses de flumazenil usado nesses

estudos foi de 0,3 – 10 mg. Nos estudos duplos-cegos, 94% dos pacientes que receberam flumazenil recuperaram a consciência em

menos de 15 minutos, enquanto o despertar ocorreu em apenas 10% dos pacientes que receberam placebo. Quando todos os estudos

foram agrupados, 84% dos pacientes que não haviam sofrido intoxicação mista despertaram depois de ter recebido flumazenil. Nesses

estudos, a entubação traqueal foi necessária em 78 pacientes, e a extubação foi possível em 20 deles. A entubação foi evitada em

outros 14 pacientes que despertaram quando flumazenil foi administrado.3

Assim, por sua eficácia, a introdução de flumazenil foi um importante avanço, pois aumentou a segurança da sedação induzida por

benzodiazepínicos, de modo que um dos seus usos mais comuns é o encerramento da anestesia geral induzida e mantida com

benzodiazepínicos e sedação em procedimentos diagnósticos e terapêuticos de curta duração, juntamente com o uso no tratamento de

superdose de benzodizepínicos e na sedação de pacientes gravemente enfermos mantidos em unidades de terapia intensiva.

Referências Bibliográficas

1. Whitwam JG, Amrein R. Pharmacology of flumazenil. Acta Anaesthesiol Scand. 1995; 39 (suppl 108): 3-14.

2. Weinbroun A, Rudick V, Sorkine P, Nevo Y, Halpern P, Geller E, Niv D. Use of flumazenil in the treatment of drug overdose: a

double-blind and open clinical study. Critical Care Med 1996; 24 (2): 199-206.

3. Park GR, Navapurkar V, Ferenci P. The role of flumazenil in the critically ill. Acta Anaesthesiol Scand. 1995; 39 (suppl 108): 23-

34.

4. Whitwam JG. Midazolam – flumazenil: an update. Minimally Invasive Therapy. 1995;4 (suppl 2): 31-38.

Farmacodinâmica

O flumazenil, um derivado da imidazo-benzodiazepina, é um antagonista benzodiazepínico que bloqueia especificamente, por inibição

competitiva, os efeitos centrais das substâncias que agem via receptores benzodiazepínicos. Em estudos em animais de laboratório, os

efeitos de compostos que apresentam afinidade para os receptores de benzodiazepínicos foram bloqueados. Em voluntários sadios,

flumazenil administrado por via endovenosa antagonizou a sedação, amnésia e alterações psicomotoras produzidas pelos agonistas

benzodiazepínicos.

O flumazenil não influenciou, em experimentação animal, os efeitos de substâncias que não apresentam afinidades pelos receptores

benzodiazepínicos, como barbitúricos, etanol, meprobamato, GABA-miméticos e agonistas de receptores de adenosina. Entretanto,

são bloqueados os efeitos de agonistas não benzodiazepínicos dos receptores benzodiazepínicos, tais como as ciclopirrolonas

(zopiclone, por exemplo) e as triazolopiridazinas. Os efeitos hipnótico, sedativo e de inibição psicomotora dos benzodiazepínicos são

rapidamente neutralizados após administração endo 2 minutos) de flumazenil. Esses efeitos podem reaparecer em poucas

horas, dependendo da meia-vida das substâncias benzodiazepínicas utilizadas e da relação existente entre as doses administradas de

agonista e antagonista. O flumazenil é bem tolerado mesmo em doses elevadas.

Estudos toxicológicos em animais demonstraram que flumazenil apresenta baixa toxicidade, sendo desprovido de atividade

mutagênica, teratogênica ou prejuízo à fertilidade.

O flumazenil pode apresentar fraca atividade agonista intrínseca, por exemplo, atividade anticonvulsivante.

Em animais tratados com elevadas doses de benzodiazepínicos durante várias semanas, flumazenil provocou sintomas de abstinência.

Efeito similar foi observado em humanos adultos.

Farmacocinética

A farmacocinética de flumazenil é dose dependente até 100 mg.

Distribuição

O flumazenil, base fraca lipofílica, apresenta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, da ordem de 50%. Cerca de dois terços ligam-se

à albumina. O flumazenil é extensivamente distribuído no espaço extravascular. A concentração plasmática de flumazenil, durante a

fase de distribuição, decresce com a meia-vida de 4 – 11 minutos. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 0,9 – 1,1

L/kg.

Metabolismo

O flumazenil é extensivamente metabolizado no fígado. O ácido carboxílico é seu principal metabólito no plasma (forma livre) e na

urina (forma livre e seu glucuronato). Esse metabólito não apresenta atividade agonista nem antagonista de benzodiazepínicos nos

testes farmacológicos.

Eliminação

O flumazenil é eliminado quase que completamente (99%) por via extrarrenal. Praticamente não ocorre excreção de flumazenil

inalterado na urina, sugerindo degradação completa do fármaco. A eliminação do fármaco marcado por radioatividade é

essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90% – 95% da radioatividade que aparece na urina e 5% – 10% nas fezes. A

eliminação é rápida, como mostra sua baixa meia-vida de 40 – 80 minutos. O clearance plasmático total de flumazenil é 0,8 – 1,0

L/h/kg e pode ser atribuído quase inteiramente ao clearance hepático.

O baixo índice de clearance renal sugere reabsorção eficaz do fármaco após filtração glomerular.

Administração de alimentos durante uma infusão endovenosa de flumazenil resultou em aumento de 50% do clearance,

principalmente devido ao incremento do fluxo sanguíneo hepático que acompanha a refeição.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Em indivíduos com função hepática prejudicada, a meia-vida de eliminação de flumazenil é maior (1,3 horas em insuficiência

moderada e 2,4 horas em pacientes com insuficiência grave), e o clearance sanguíneo total é menor que em indivíduos sadios.

A farmacocinética do fármaco não é significativamente afetada nos idosos, por sexo, em pacientes em hemodiálise ou insuficiência

renal.

A meia-vida de eliminação em crianças acima de 1 ano de vida é mais variável que em adultos, em média 40 minutos e, geralmente,

variando entre 20 – 75 min. O clearance e volume de distribuição, normatizado por peso corpóreo, são os mesmos que os de adultos.

O flumazenil é contraindicado a pacientes com reconhecida hipersensibilidade a flumazenil ou a pacientes que recebem

benzodiazepínicos para controle de condições potencialmente fatais (por exemplo, controle de pressão intracraniana ou controle do

estado epiléptico).

Cuidados especiais são necessários quando flumazenil for usado em casos de intoxicações mistas, porque os efeitos tóxicos (como

convulsões ou arritmias cardíacas) desses fármacos associados na superdose (especialmente antidepressivos cíclicos) podem surgir

com a reversão dos efeitos do benzodiazepínico por flumazenil.

O uso de flumazenil não é recomendado a pacientes epilépticos que estejam recebendo tratamento benzodiazepínico por um período

prolongado. Apesar de flumazenil exercer leve efeito anticonvulsivante intrínseco, a supressão abrupta dos efeitos protetores de um

agonista benzodiazepínico pode levar a quadros de convulsão em pacientes epilépticos.

Os pacientes que recebem flumazenil para reversão dos efeitos de benzodiazepínicos devem ser monitorados com relação à

recorrência da sedação, depressão respiratória ou outro efeito residual do benzodiazepínico, durante um período apropriado,

dependendo da dose e da duração dos efeitos do benzodiazepínico empregado.

Uma vez que pacientes com insuficiência hepática de base podem apresentar efeitos tardios do benzodiazepínico (conforme descrito

acima), um período prolongado de observação pode ser necessário.

Quando flumazenil for usado com bloqueadores neuromusculares, ele não deve ser injetado até que os efeitos destes últimos estejam

completamente revertidos.

Atenção: Quando usado em anestesiologia ao final da cirurgia, flumazenil não deve ser administrado antes do desaparecimento do

efeito miorrelaxante periférico.

O flumazenil deve ser usado com precaução em pacientes com traumatismo craniano que estejam utilizando benzodiazepínicos, pois

ele pode desencadear convulsões ou alterar o fluxo sanguíneo cerebral.

Injeções rápidas de flumazenil devem ser evitadas em pacientes expostos a altas doses e/ou por longos períodos aos

benzodiazepínicos, até uma semana antes do uso de flumazenil, pois podem ser desencadeados sintomas de abstinência, incluindo

agitação, ansiedade, labilidade emocional, leve confusão e distorções sensoriais (ver item “8 Posologia e modo de u ”)

O flumazenil não é recomendado para o tratamento de dependência de benzodiazepínicos nem para o tratamento da síndrome de

abstinência de benzodiazepínicos.

O flumazenil deve ser usado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática ou doenças importantes do fígado.

O flumazenil deve ser usado com cuidado para a reversão da sedação consciente em crianças menores que 1 ano, para o tratamento de

superdose em crianças, para a ressuscitação em recém-nascidos e para a reversão dos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos usados

para indução de anestesia geral em crianças, uma vez que a experiência com flumazenil para essa faixa etária é limitada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Embora após administração endovenosa de flumazenil os pacientes tornem-se despertos e conscientes, eles devem ser alertados para

que não dirijam nem operem máquinas perigosas durante as primeiras 24 horas, pois efeitos dos benzodiazepínicos podem reaparecer.

Gestação e lactação

Embora estudos em animais tratados com altas doses de flumazenil não tenham revelado evidência de mutagenicidade,

teratogenicidade ou prejuízo da fertilidade, a segurança do uso de flumazenil durante a gestação em humanos não foi estabelecida.

Portanto, os benefícios do uso de flumazenil durante a gestação devem ser considerados contra os possíveis riscos para o feto. Deve-se

observar o princípio médico de não se administrar medicamentos nos primeiros meses da gravidez, exceto quando absolutamente

necessário. A administração de flumazenil em situações de emergência não está contraindicada durante a lactação.

Categoria de risco na gravidez: B.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O flumazenil bloqueia os efeitos centrais dos benzodiazepínicos por interação competitiva no receptor. Os efeitos de agonistas não

benzodiazepínicos, tais como o zopiclone, triazolopiridazinas e outros, são igualmente bloqueados por flumazenil.

Não foram observadas interações com outros depressores do SNC.

A farmacocinética dos agonistas benzodiazepínicos permanece inalterada em presença de flumazenil e vice-versa.

Não há interação farmacocinética entre flumazenil e etanol, midazolam ou diazepam.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Após preparo com soluções de glicose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, manter entre 15° e 30 °C, por 24 horas.

Se flumazenil for aspirado para a seringa ou misturado com soluções de glicose a 5%, solução de Ringer ou de cloreto de sódio a

0,9%, deve ser descartado após 24 horas. Para garantir a esterilidade ideal do produto, o flumazenil deve ser mantido na respectiva

ampola até o momento de ser utilizado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: líquido límpido, incolor e isento de partículas estranhas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O flumazenil deve ser administrado exclusivamente por via endovenosa, por anestesiologista ou médico experiente.

O flumazenil pode ser administrado por infusão e.v. diluído em solução de glicose a 5%, Ringer lactato ou de cloreto de sódio a 0,9%,

concomitantemente com outros procedimentos de reanimação. Se flumazenil for aspirado para a seringa ou misturado com qualquer

uma das soluções acima citadas, deve ser descartado após 24 horas. Para garantir a esterilidade ideal do produto, o flumazenil deve ser

mantido na respectiva ampola até o momento de ser utilizado.

A dose deve ser titulada até atingir o efeito desejado.

Posologia

Considerando que a duração da ação de alguns benzodiazepínicos pode exceder à de flumazenil, poderão ser necessárias repetições da

dose se a sedação ocorrer novamente depois que o paciente acordar.

Em anestesiologia

A dose inicial recomendada é de 0,2 mg, administrada por via e.v., em 15 segundos. Se o grau desejado de consciência não for obtido

em 60 segundos, uma segunda dose (0,1 mg) pode ser administrada. Doses subsequentes (0,1 mg) podem ser repetidas em intervalos

de 60 segundos, se necessário, até a dose total de 1 0,6 mg, mas a necessidade individual pode variar,

dependendo da dose e duração dos efeitos do benzodiazepínico administrado e das características do paciente.

A administração de flumazenil a pacientes tratados durante várias semanas com benzodiazepínicos deve ser lenta, pois podem surgir

sintomas de abstinência. Em casos de surgimento desses sintomas, deve-se administrar diazepam ou midazolam por via endovenosa,

lentamente, titulando-se a dosagem de acordo com a resposta do paciente.

Em unidade de terapia intensiva ou abordagem de inconsciência de causa desconhecida

A dose inicial recomendada é de 0,3 mg e.v. Se o grau desejado de consciência não for obtido em 60 segundos, doses subsequentes de

flumazenil podem ser aplicadas até o paciente ficar desperto ou até atingir dose total de 2 mg. Se a sonolência retornar, flumazenil

pode ser administrado sob a forma de injeção e.v. em bolus, 0,4

mg/hora. A velocidade de infusão deve ser ajustada individualmente até o desejável nível de despertar.

Caso uma melhora significativa no estado de consciência e na função respiratória não seja obtida após doses repetidas de flumazenil,

deve-se pensar em uma etiologia não benzodiazepínica.

Em unidade de tratamento intensivo, não se observaram sintomas de abstinência quando flumazenil foi administrado lentamente a

pacientes tratados com elevadas doses de benzodiazepínicos durante várias semanas.

Se ocorrerem sintomas inesperados, deve-se titular cuidadosamente diazepam ou midazolam, de acordo com a resposta do paciente.

Crianças > 1 ano de idade

Para reversão da sedação consciente induzida por benzodiazepínicos em crianças > 1 ano de idade, a dose inicial recomendada é de

0,01 mg/kg (até 0,2 mg), com administração endovenosa em 15 segundos. Se o grau de consciência desejado não for atingido após 45

segundos, nova dose de 0,01 mg/kg (até 0,2 mg) pode ser administrada e repetida em intervalos de 60 segundos (até no máximo quatro

vezes mais) ou até dose total máxima de 0,05 mg/kg, ou 1 mg, aquela que for menor. A dose deve ser individualizada baseada na

resposta do paciente. Não existem dados disponíveis de segurança e eficácia para a administração repetida de flumazenil na ressedação

de crianças.

A meia-vida de eliminação em crianças acima de 1 ano de vida é mais variável que em adultos, em média 40 minutos e geralmente

75 minutos. O clearance e volume de distribuição, normatizado por peso corpóreo, são os mesmos que os de

adultos. Entretanto, flumazenil deve ser usado com cuidado para a reversão da sedação consciente em crianças menores que 1 ano,

para o tratamento de superdose em crianças, para a ressuscitação em recém-nascidos e para a reversão dos efeitos sedativos dos

benzodiazepínicos usados para indução de anestesia geral em crianças.

Insuficiência hepática

Uma vez que o flumazenil é essencialmente metabolizado pelo fígado, recomenda-se cuidado no ajuste da dose em pacientes com

insuficiência hepática (ver “5 ê õ ”)

Uso em idosos

A farmacocinética da droga não é significativamente afetada em idosos. Não há necessidade de ajuste das doses nessa faixa etária.

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou renal

Em indivíduos com função hepática prejudicada, a meia-vida de eliminação de flumazenil é maior, e o clearance sanguíneo total é

menor que em indivíduos sadios.

A farmacocinética da droga não é significativamente afetada em pacientes em hemodiálise ou insuficiência renal.

Pós-comercialização

O flumazenil é bem tolerado em adultos e crianças. Em adultos, é bem tolerado mesmo quando excede a dosagem recomendada.

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

Queixas de ansiedade, palpitações e medo não foram comumente observados após injeção rápida de flumazenil.

Esses efeitos indesejáveis geralmente não necessitam de tratamento específico.

Há relatos de crise convulsiva em pacientes epilépticos ou com grave insuficiência hepática, particularmente após longo período de

tratamento com benzodiazepínicos ou em caso de intoxicações mistas.

Em casos de intoxicação mista, principalmente com antidepressivo cíclico, efeitos tóxicos (como convulsões e arritmias cardíacas)

podem surgir na reversão dos efeitos dos benzodiazepínicos por flumazenil.

Sintomas de síndrome de abstinência podem ocorrer, após injeção rápida de flumazenil em pacientes submetidos a longos tratamentos

com benzodiazepínicos, nas semanas anteriores ao uso de flumazenil.

Há casos de ataque de pânico com o uso de flumazenil em pacientes com história de síndrome do pânico.

Em alguns casos, foram relatadas ocorrências de náusea e/ou vômitos durante o uso em anestesiologia.

Nenhuma alteração de função hepática ou renal foi observada.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.