Bula do Flutamida produzido pelo laboratorio Blau Farmacêutica S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Blau Farmacêutica S/A.
FLUTAMIDA
Blau Farmacêutica S.A.
COMPRIMIDOS
250 MG
MODELO DE BULA PROFISSIONAIS DE SAÚDE RDC 47/09
flutamida
Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos contendo 250 mg de flutamida. Embalagens com 20, 60 ou 90 comprimidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
flutamida ............................................................................................................................................................................................... 250 mg
excipientes*: q.s.p. ..................................................................................................................................................................... 1 comprimido
* lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, dióxido de silício, celulose microcristalina, estearato de magnésio e amido.
I) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Flutamida é indicado como monoterapia (com ou sem orquiectomia), ou em combinação com um agonista LHRH (“luteining hormone-
releasing hormone”), no tratamento do câncer avançado de próstata em pacientes não-tratados previamente ou em pacientes que não
responderam ou se tornaram refratários à manipulação hormonal.
Como componente de esquema terapêutico usado no tratamento do câncer de próstata localizado em estágio B2 a C2 (T2b-T4), flutamida
comprimidos é também indicado na redução do volume do tumor, para o melhor controle do tumor e prolongamento do tempo de
sobrevida livre da doença.
Monoterapia: Nos estudos clínicos comparativos, tanto em regime aberto quanto duplo-cegos, os pacientes com câncer de próstata
avançado histologicamente comprovado receberam a terapia com flutamida. A população desse estudo incluiu pacientes não-tratados,
bem como aqueles que não tinham respondido ou que tinham se tornado refratários ao tratamento convencional (orquiectomia e/ou
estrógeno). Nesses estudos clínicos, os pacientes tratados com a flutamida demonstraram uma resposta clínica favorável.
Os pacientes com câncer de próstata histologicamente comprovado e refratário ao tratamento convencional (orquiectomia e/ou estrógeno)
foram incluídos em um estudo multicêntrico e duplo-cego de quatro semanas. Esses pacientes, tanto os castrados quanto os não-castrados,
foram randomicamente designados à administração oral de flutamida 750 mg (250 mg 3x/dia), dietilestilbestrol (DES) 15 mg (5 mg
3x/dia) ou placebo. Embora não tenham ocorrido diferenças significativas entre os pacientes, a flutamida foi ligeiramente mais eficaz que
o DES, durante a administração de quatro semanas.
Um estudo multicêntrico, em regime aberto, foi conduzido em pacientes tratados e não-tratados anteriormente que apresentavam câncer
de próstata avançado histologicamente comprovado. A população do estudo incluiu pacientes castrados e não-castrados. A dosagem
diária de flutamida para cada paciente foi de 750 mg (250 mg 3x/dia). O tratamento foi mantido enquanto estava evidente uma resposta
clínica favorável. O tempo médio de resposta ao tratamento foi de aproximadamente 15 semanas. Ocorreu remissão parcial ou melhora
em pacientes não-tratados anteriormente, bem como em pacientes que foram refratários à terapia anterior. A terapia com flutamida
demonstrou um baixo potencial para risco cardiovascular. Com base nos achados desse estudo, a flutamida foi considerada eficaz e
segura no tratamento do câncer de próstata, nessa população de pacientes.
Em um estudo multicêntrico e duplo-cego de doze semanas, pacientes não-tratados anteriormente com câncer de próstata do Estádio D
foram randomicamente designados a um de três grupos de tratamento. Dois grupos receberam 1.500 mg/dia ou 750 mg/dia de flutamida e
o terceiro grupo recebeu 1 mg de DES diariamente. Ao final da terapia, o número de pacientes em remissão parcial ou com melhora foi
comparável em todos os grupos de tratamento. Adicionalmente, os três grupos apresentaram tempos semelhantes para a resposta. O alívio
da dor foi relatado por 77% dos pacientes tratados com 750 mg/dia de flutamida e por 63% daqueles tratados com DES. As análises de
sobrevida dos três grupos de tratamento não revelaram quaisquer diferenças estatisticamente significativas. Ocorreram ginecomastia e
sensibilidade mamária em 35% dos pacientes tratados com a flutamida e em 43% dos pacientes tratados com DES. As complicações
tromboembólicas/cardiovasculares ocorreram mais frequentemente no grupo de tratamento com o DES que no grupo de tratamento com a
flutamida. Nenhuma complicação ocorreu nos pacientes que receberam flutamida 750 mg/dia.
Terapia Combinada: Embora a neutralização de andrógenos de origem testicular seja indicada como tratamento paliativo de câncer de
próstata avançado, também podem ser considerados o bloqueio androgênico total e a neutralização de andrógenos, tanto de origem
testicular como adrenal. Essa última abordagem pode ser realizada com a associação de flutamida comprimidos com um agonista do
hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Além do benefício terapêutico do bloqueio androgênico completo, o risco de
exacerbação da doença associado ao aumento nos andrógenos séricos, que é observado durante os primeiros dias da terapia com o
agonista do LHRH, pode ser evitado com a administração do antiandrogênico puro, flutamida comprimidos.
Para avaliar essa possibilidade, pacientes com adenocarcinoma de próstata de estágio D2 histologicamente comprovado foram tratados
com flutamida comprimidos em associação com um agonista do LHRH. A população do estudo incluiu pacientes que não tinham
recebido manipulação hormonal clínica ou cirúrgica anterior. A terapia com flutamida comprimidos foi iniciada em um prazo de um dia
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da administração do LHRH (a maioria dos pacientes) ou orquiectomia (um pequeno número de pacientes), em uma dose de 125 mg ou
250 mg 3x/dia.
Uma resposta completa ou parcial foi atingida em 54% dos pacientes; 44% experimentaram uma estabilização da doença e 2%,
progressão da doença. Os níveis séricos de fosfatase ácida prostática (PAP, prostatic acid phosfatase) retornaram ao normal na maioria
dos pacientes com níveis basais elevados. Na maioria dos pacientes com níveis basais normais, os níveis de PAP permaneceram normais
na sua última avaliação.
As respostas objetivas apresentaram uma correlação com a melhora documentada na qualidade de vida, conforme medido pela melhora
dos escores de dor e pelo status de desempenho estabilizado ou melhorado. O acesso da doença, frequentemente associado à terapia com
o LHRH, não foi observado. Não ocorreram efeitos colaterais potencialmente fatais e a terapia foi bem tolerada. Não ocorreram óbitos
por câncer de próstata, durante o período de estudo de dois anos. Com base nesse estudo, flutamida comprimidos em associação com um
agonista do LHRH é considerado eficaz e seguro no tratamento do câncer de próstata.
Em um estudo clínico multicêntrico e controlado de grande porte para avaliar a terapia de associação, pacientes com câncer de próstata
avançado não-tratados anteriormente foram tratados com leuprolida + flutamida (n igual a 303) ou com leuprolida + placebo (n igual a
300).
Três anos e meio após o início do estudo, a sobrevida mediana havia sido atingida. O tempo mediano de sobrevida atual foi de: 35,6
meses para os pacientes tratados com a leuprolida e a flutamida; versus 28,3 meses para pacientes tratados somente com a leuprolida.
Esse incremento de sete meses representa uma melhora de 25% na sobrevida global com a terapia com flutamida. A análise da sobrevida
livre de progressão revelou uma melhora de 2,6 meses nos pacientes que receberam leuprolida mais flutamida, um incremento de 19%
sobre a leuprolida e o placebo.
Câncer de Próstata Localmente Avançado: Um estudo clínico prospectivo e multicêntrico fase 3 avaliou a eficácia e a segurança do
esquema terapêutico da flutamida e do acetato de goserrelina administrados antes e durante a radioterapia em pacientes com câncer de
próstata volumoso, localmente avançado, de estágio clínico B2 ou C. Os pacientes randomizados para o grupo de tratamento receberam
flutamida numa dose de 750 mg/dia (250 mg 3x/dia) iniciada oito semanas antes do início da radioterapia e mantida durante um total de
16 semanas ou até o último dia da radioterapia, aquele que tivesse ocorrido antes. O tratamento com flutamida foi mantido durante as
interrupções na radioterapia. Esses pacientes também receberam uma injeção de depósito de 3,6 mg de acetato de goserrelina, aplicada
por via subcutânea na parede abdominal anterior a cada quatro semanas, durante 16 semanas (total de 4 injeções), começando oito
semanas antes do início da radioterapia. Os pacientes no grupo controle foram tratados somente com radiação.
Os resultados demonstraram que a erradicação do câncer de próstata volumoso de estagio clínico B2
ou C por irradiação é ampliada por
cito-redução prévia, obtida com terapia hormonal. A associação de flutamida e acetato de goserrelina, administrados antes e durante a
radioterapia, aumentou a sobrevida livre da doença e o controle loco-regional, sem um aumento clinicamente significativo na toxicidade.
Aproximadamente 75% dos pacientes em ambos os grupos estavam vivos quatro anos após a randomização inicial; ocorreu fracasso local
em 33% dos controles, mas em apenas 16% dos pacientes tratados (p menor que 0,001). Ao longo de quatro anos, 36% dos controles
versus 27% dos pacientes tratados desenvolveram metástase à distância.
Quando os níveis do antígeno prostático específico (PSA) não foram usados como um critério da presença da doença, a duração da
sobrevida livre da doença foi significativamente maior nos pacientes tratados que nos controles (p menor que 0,001). Os pacientes
tratados exibiram um tempo mediano estimado de sobrevida livre da doença de 4,4 anos, em comparação com 2,6 anos para os pacientes
do grupo controle. Da mesma forma, quando os níveis normais de PSA foram considerados parte dos critérios de sobrevida, os pacientes
tratados tiveram um tempo mediano de sobrevida livre da doença significativamente maior que os controles (p menor que 0,001). Os
pacientes no grupo tratado apresentaram um período mediano estimado de sobrevida livre da doença de 2,7 anos, enquanto os pacientes
do grupo controle atingiram um tempo mediano estimado de sobrevida livre da doença de 1,5 ano. É digno de nota que o aumento no
tempo de sobrevida livre da doença observado entre os pacientes tratados foi atingido com 16 semanas de bloqueio androgênico
reversível.
A morbidade por radioterapia não foi aumentada pela associação adicional da flutamida e do acetato de goserrelina. Rubores e diarreia
foram os eventos adversos mais frequentemente relatados entre os pacientes tratados (46% e 40%, respectivamente). A diarreia também
foi relatada em 40% dos pacientes do grupo controle como um efeito tardio da radioterapia.
Ginecomastia foi relatada em 3% dos pacientes tratados; níveis elevados de SGOT (AST) foram observados em 1% dos pacientes no
grupo tratado. Embora mais pacientes tratados que os do grupo controle tenham apresentado níveis anormais de SGOT (AST) e/ou SGPT
(ALT), durante o período de acompanhamento, mais pacientes tratados que os do grupo controle também apresentaram valores basais
anormais. Durante o período de acompanhamento, os níveis de fosfatase ácida foram maiores nos controles que nos pacientes tratados.
Flutamida é utilizado no tratamento do câncer de próstata.
A flutamida é um antiandrogênio acetanilídico não-esteróide de uso oral que demonstra potente ação antiandrogênica mediante
inibição da captação e/ou inibição da ligação nuclear do androgênio nos tecidos-alvos em nível celular.
Pacientes que receberam flutamida (250 mg 3 vezes ao dia), para tratamento de câncer de próstata avançado, tiveram alívio sintomático
relatado dentro de 2 a 4 semanas. Redução objetiva tumoral foi relatada dentro de 12 semanas.
Farmacocinética:
Blau Farmacêutica S/A.
A flutamida é bem absorvida em seres humanos, sendo observadas concentrações plasmáticas máximas de 2 a 4 horas, após a
administração oral única de 200 mg de flutamida radiomarcada com trício.
A flutamida é rapidamente metabolizada; uma hora após a administração da dose, somente 2,5% estão sob a forma de flutamida não
metabolizada. O seu maior metabólito é um derivado alfa-hidroxilado, biologicamente ativo.
A flutamida e seus metabólitos são excretados principalmente na urina, tendo somente 4,2% da dose excretada nas fezes após 72 horas. O
metabólito encontrado em maior quantidade na urina é o 2-amino-5-nitro-4-(trifluormetil)-fenol.
Foram administradas, em voluntários geriátricos normais, doses orais múltiplas de 250 mg de flutamida, observando-se que, após a quarta
dose, os níveis de flutamida e do seu metabólito ativo aproximaram-se dos níveis plasmáticos considerados estáveis, a meia-vida foi de
cerca de 9,6 horas.
No homem, tanto a flutamida quanto seu metabólito ativo ligam-se às proteínas plasmáticas em graus que variam de moderado a alto.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade à flutamida ou a
qualquer outro componente da fórmula.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.
Este medicamento é contraindicado na faixa etária pediátrica.
Alteração hepática
O tratamento com flutamida não deve ser iniciado em pacientes com níveis séricos de transaminase excedendo duas a três vezes o limite
superior de normalidade. Testes periódicos de função hepática devem ser realizados em todos os pacientes. Testes laboratoriais
apropriados devem ser realizados mensalmente nos primeiros quatro meses, periodicamente após esse período e aos primeiros sinais e
sintomas de disfunção hepática (prurido, urina escura, náuseas, vômitos, anorexia persistente, icterícia, dor abdominal no quadrante
superior direito ou sintomas "gripais inexplicáveis"). Se o paciente apresentar evidências de lesão hepática ou icterícia, com ausência de
metástases hepáticas (confirmada por biópsia) ou níveis de transaminase, excedendo duas a três vezes o limite superior de normalidade,
mesmo em casos clinicamente assintomáticos, o tratamento com flutamida deverá ser suspenso.
A flutamida não apresentou potencial mutagênico na prova de Ames, na prova de reparação do DNA, no ensaio de intercâmbio de
cromátides-irmãs in vivo ou no ensaio letal dominante em ratas.
A flutamida causou adenomas testiculares de células intersticiais em ratos com sua administração em longo prazo. Desconhece-se a
relevância de tal descoberta para o ser humano.
Sendo flutamida administrado concomitantemente com um agonista LHRH, deve-se considerar a possibilidade de surgimento de efeitos
colaterais inerentes a cada fármaco. O paciente não deve interromper ou alterar a dose sem consultar o seu médico.
Este produto é indicado somente para pacientes do sexo masculino.
Uso durante a gravidez e lactação
Não foram realizados estudos em mulheres grávidas ou lactantes. Assim, deve ser considerada a possibilidade de flutamida causar dano
fetal, se administrado a mulheres grávidas, bem como estar presente no leite de mulheres em fase de lactação.
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Uso em pacientes geriátricos
Foram administradas em voluntários geriátricos normais doses orais múltiplas de 250 mg de flutamida, observando-se que, após a quarta
dose, os níveis de flutamida e do seu metabólito ativo aproximaram-se dos níveis plasmáticos considerados estáveis, a meia-vida foi de
cerca de 9,6 horas.
No tratamento concomitante com medicamentos anticoagulantes orais, observou-se aumento do tempo da protrombina, sendo indicado,
nestes casos, o ajuste da dose dos anticoagulantes no início do tratamento ou na sua manutenção. Foram relatados casos de aumento das
concentrações plasmáticas de teofilina, em pacientes recebendo teofilina concomitantemente com flutamida. A teofilina é primariamente
metabolizada pelo CYP 1A2, que é a enzima primária responsável pela conversão da flutamida ao seu agente ativo 2-hidroxiflutamida.
Interação fármaco/teste laboratorial
Alterações laboratoriais incluem modificações da função hepática, elevação da ureia sérica e, raramente, elevação da creatinina sérica.
Conservar em temperatura ambiente entre 15°C a 30°C e protegido da umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas/organolépticas
Comprimido circular de coloração amarela.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Tanto para o câncer avançado de próstata, quanto para o localizado, a dose recomendada como monoterapia ou em combinação com um
agonista LHRH é de um comprimido de 250 mg, três vezes por dia, em intervalos de 8 horas. Quando combinado com um agonista
LHRH, o tratamento com flutamida pode ser iniciado simultaneamente ou 24 horas antes do agonista LHRH. No câncer localizado de
próstata, a administração de flutamida deve se iniciar oito semanas antes da radioterapia e continuar durante a mesma.
No caso de esquecimento de alguma dose, oriente seu paciente a tomar o medicamento assim que possível e a manter este mesmo
horário da ingestão do medicamento até o término do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Monoterapia
As reações adversas mais frequentes observadas com o uso da flutamida são ginecomastia e/ou sensibilidade mamária aumentada, às
vezes acompanhadas de galactorreia. Essas reações desaparecem com a interrupção do tratamento ou a redução das doses.
A flutamida demonstra baixo potencial de interferência no sistema cardiovascular, que é significativamente menor quando comparado ao
dietilestilbestrol.
Reações adversas menos frequentes são: diarreia, náuseas, vômitos, aumento do apetite, insônia, cansaço, disfunção hepática passageira e
hepatite (ver 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Reações adversas raras: diminuição da libido, indisposição estomacal, anorexia, dor epigástrica, pirose, constipação, edema, equimose,
herpes-zoster, prurido, síndrome similar do lúpus, cefaleia, tontura, fraqueza, mal-estar, visão turva, sede, dor torácica, ansiedade,
depressão e linfoedema.
Raramente se observou diminuição da contagem de espermatozoides.
Terapia Combinada
Os efeitos colaterais mais comumente observados na combinação com um agonista LHRH foram: ondas de calor, diminuição da libido,
impotência, diarreia, náuseas e vômitos. Com exceção da diarreia, esses efeitos colaterais ocorrem na mesma frequência com o uso do
agonista LHRH isoladamente.
A alta incidência de ginecomastia observada com a flutamida como monoterapia é consideravelmente reduzida com a terapia combinada.
Em estudos clínicos, não foi relatada diferença significativa quanto à incidência de ginecomastia (aumento do tecido mamário) entre o
uso de placebo (produto sem a substância ativa usado em estudos) e da terapia combinada.
Raramente se registraram casos de anemia, leucopenia, distúrbios gastrintestinais inespecíficos, irritação e erupção no local da injeção,
edema, sintomas neuromusculares, icterícia, sintomas geniturinários, hipertensão arterial, efeitos adversos ligados ao sistema nervoso
central (sonolência, depressão, confusão, ansiedade, nervosismo) e trombocitopenia.
Outras reações adversas
Também foram associadas ao uso do produto as seguintes reações adversas: reações de fotossensibilidade, incluindo eritema, ulcerações,
erupções vesiculares e necrólise epidérmica, além de mudança na cor da urina para âmbar ou aparência verde-amarelada, que pode ser
atribuída à flutamida e/ou aos seus metabólitos. Foram ainda observadas icterícia colestática, encefalopatia hepática e necrose hepática.
As alterações hepáticas foram, habitualmente, reversíveis após a interrupção da terapia; entretanto, houve casos fatais posteriores à injúria
hepática grave associada ao uso da flutamida.
Foram relatados dois casos de neoplasia maligna de mama em pacientes que faziam uso de flutamida. Um deles consistiu na piora de um
nódulo preexistente que foi detectado três a quatro meses antes do início da monoterapia com flutamida, em um paciente com hiperplasia
prostática benigna. Após a extirpação, foi diagnosticado como carcinoma ductal pobremente diferenciado. O outro caso apresentou
ginecomastia e um nódulo detectado dois e seis meses, respectivamente, após o início de monoterapia com flutamida para o tratamento
do câncer avançado de próstata. Nove meses após o início da terapia, o nódulo foi extirpado e diagnosticado como tumor ductal invasivo
moderadamente diferenciado, estágio T4NOMO, G3, sem metástases.
Alterações laboratoriais incluem modificações da função hepática, elevação da ureia sérica e, raramente, elevação da creatinina sérica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.