Bula do Flux para o Profissional

FLUX SR

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido

indapamida 1,5 mg

Biolab Sanus 1

MODELO DE BULA

DO PROFISSIONAL DE SAÚDE

Indapamida

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Forma farmacêutica e apresentações:

Comprimido revestido 1,5 mg. Caixa com 30, 60 e 90 comprimidos revestidos.

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

USO ORAL

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

indapamida ........................................................................ 1,5 mg

Excipientes: celulose microcristalina, talco, hipromelose, dióxido de silício coloidal, povidona, estearato

de magnésio, macrogol, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

FLUX SR (indapamida) é indicado no tratamento da hipertensão arterial essencial.

Os benefícios clínicos da Indapamida no tratamento da hipertensão arterial foram demonstrados através

de vários estudos clínicos, desde o lançamento do produto no mercado.

Em estudo multicêntrico com 562 pacientes com hipertensão leve a moderada sem tratamento ou não

controlados no tratamento anterior, foi realizado monitoramento da pressão arterial durante 32 horas

através de MAPA (monitoramento ambulatorial da pressão arterial) durante 15 dias nos quais os pacientes

receberam placebo ou combinação com anti-hipertensivo não diurético. Após dois meses de tratamento

ativo com Indapamida 1,5mg, um segundo monitoramento por MAPA foi realizado por 32 horas após a

última administração de Indapamida 1,5mg em pacientes que se mostraram responsivos ou normalizados

pela avaliação da pressão arterial convencional. A pressão arterial sistólica e diastólica ambulatorial na

linha de base (M0) e após tratamento (M2) foi comparada. A completa eficácia anti-hipertensiva por 24

horas de Indapamida e sua segurança de uso após 2 meses foi confirmada neste estudo além da

confirmação de um efeito anti-hipertensivo contínuo por até 32 horas.

Referência Bibliográfica: Jaillon, P.; Asmar, R.: Thirty-two hour ambulatory blood pressure monitoring

for assessment of blood pressure evolution in case of missed dose of Indapamide SR 1,5 mg. J Hypertens

2001; 19 (suppl.2): P3.177/ pg S234

Em meta-análise de um total de 72 estudos (envolvendo 9094 pacientes) para avaliação da redução de

pressão arterial sistólica com diferentes anti-hipertensivos, exceto furosemida ou espironolactona. De

todas as alternativas terapêuticas avaliadas, Indapamida teve a maior redução de pressão arterial sistólica.

As classes terapêuticas avaliadas apresentaram um efeito de magnitude similar na pressão arterial

diastólica. Indapamida se mostrou como o medicamento mais efetivo para redução mais significativa da

pressão arterial sistólica entre 2 e 3 meses de tratamento, o que é um elemento essencial na otimização da

prevenção cardiovascular em pacientes hipertensos.

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Referência Bibliográfica: Baguet, J.P, ET AL: A meta-analytical approach of the efficacy of

antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Am J Cardiovascular Drugs 2005: 5 (2); 131-140 pp.

1175-3277

Estudo randomizado, com 3845 pacientes com 80 anos ou mais e com uma pressão arterial sistólica

sustentada em 160mmHg ou mais, avaliou a administração de tratamento com Indapamida ou placebo.

Após dois anos de tratamento, a pressão arterial enquanto sentado foi 15,0/6,1mmHg menor no grupo de

tratamento ativo do que no grupo placebo. Em uma análise ITT (Intention to Treat) o grupo tratado com

Indapamida apresentou uma redução de 30% da taxa de IAM (infarto agudo do miocárdio) (95% de

intervalo de confiança [CI], -1 a 51; P = 0,06); uma redução de 39% da mortalidade por IAM (95 % CI, 1

a 62; P = 0,05) ; uma redução de 20% da mortalidade por qualquer causa (95% CI, 4-35; P = 0,02) ; uma

redução de 23% da mortalidade por causa cardiovascular (95% CI, -1 a 40; P-=,06); e uma redução de

64% na incidência de falência cardíaca (95% CI, 42- 8; P< 0,001). No grupo de tratamento com

Indapamida foram relatados menos efeitos adversos (358,vs.448 no grupo placebo; P = 0,001).

Referência Bibliográfica: Beckett, et al: Treatment of Hypertension in patients 80 years of age or older.

N. Engl. J. Med. 2008, 358.

3. CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas:

A indapamida é uma sulfonamida com um anel indólico, farmacologicamente relacionada aos diuréticos

tiazídicos, que age inibindo a reabsorção do sódio ao nível do segmento de diluição cortical. A

indapamida aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor escala, a excreção de potássio e

magnésio, aumentando assim a diurese. Sua ação anti-hipertensiva ocorre em doses onde suas

propriedades diuréticas são mínimas. Além disso, esse efeito anti-hipertensivo tem sido demonstrado em

pacientes hipertensos sem função renal.

Os estudos de Fases II e III demonstraram, em monoterapia, um efeito anti-hipertensivo que se prolonga

por 24 horas em doses onde suas propriedades diuréticas são mínimas. Esta atividade anti-hipertensiva é

demonstrada por uma melhoria do tônus arterial e uma diminuição das resistências periféricas totais e

arteriolares.

O mecanismo de ação vascular da indapamida está relacionado à:

- Redução na contratilidade do músculo liso vascular em associação com uma modificação nos

mecanismos de troca iônica transmembrana, especialmente em relação ao cálcio;

- Estímulo da síntese de prostaglandina PGE2 e de prostaciclina PGI2, vasodilatador e antiplaquetário.

A indapamida reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.

Por outro lado, foi demonstrado a curto, médio e longo prazo no paciente hipertenso, que FLUX SR

(indapamida):

- não altera o metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e colesterol HDL;

- não altera o metabolismo glicídico, mesmo no paciente diabético hipertenso.

Os diuréticos tiazídicos possuem um efeito terapêutico em platô acima de uma determinada dose,

enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Assim sendo, se o tratamento não apresentar os

resultados esperados, não se deve aumentar a dose.

Propriedades farmacocinéticas:

FLUX SR (indapamida) é apresentado sob uma forma galênica de liberação sustentada, baseada em um

sistema matricial com dispersão da substância ativa no meio de um suporte que permite uma liberação

sustentada da indapamida.

Absorção:

A fração liberada da indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo gastrointestinal. A

tomada do produto em conjunto com as refeições aumenta ligeiramente a velocidade de absorção, mas

não há influência sobre a quantidade de produto absorvido. O pico sérico, após a administração única, é

atingido aproximadamente 12 horas após a tomada; A continuidade na administração do produto reduz a

variação das concentrações sanguíneas entre duas tomadas. Existe variabilidade intraindividual.

Distribuição:

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A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é superior a 79 %.

A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 horas (média de 18 horas). O estado de

equilíbrio é atingido após 7 dias.

A administração repetida da indapamida aumenta as concentrações plasmáticas no estado estável (platô)

se comparada com uma administração única, no entanto, o platô permanece estável com o passar do

tempo, indicando que não ocorre acúmulo.

Eliminação:

A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22% da dose) sob a forma de metabólitos

inativos.

Insuficiência renal:

Os parâmetros farmacocinéticos permanecem inalterados nos pacientes com insuficiência renal.

Dados pré-clínicos de segurança:

As mais altas doses administradas por via oral em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose

terapêutica) demonstraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais

sintomas dos estudos de toxicidade aguda com uma administração intravenosa ou intraperitonial de

indapamida, são relacionados com a atividade farmacológica da indapamida (bradipneia e vasodilatação

periférica). Os testes de mutagenicidade e carcinogenicidade da indapamida foram negativos.

FLUX SR (indapamida) não deve ser utilizado nos casos de:

- Hipersensibilidade a indapamida, outras sulfonamidas ou a qualquer outro componente da fórmula;

- Insuficiência renal grave;

- Encefalopatia hepática ou insuficiência hepática grave;

- Hipocalemia (níveis baixos de potássio no sangue).

Em geral, este medicamento não deve ser prescrito em associação com lítio e fármacos antiarrítmicos

causadores de “torsades de pointes” (vide item 6).

Este medicamento é contraindicado para o uso em crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Devido a presença da lactose, este medicamento não deve ser utilizado em casos de galactosemia,

síndrome de má absorção de glicose e galactose ou deficiência de lactase (doenças metabólicas

raras).

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em

portadores de Diabetes.

ADVERTÊNCIAS:

Em caso de insuficiência hepática, os diuréticos tiazídicos relacionados podem causar encefalopatia

hepática, particularmente em eventos de desequilíbrio eletrolítico. Neste caso, a administração do

diurético deve ser suspensa imediatamente.

Pacientes idosos:

A ampla experiência clínica desde 1977, quando a indapamida foi lançada no mercado, confirmam que

este produto, é muito bem tolerado clínica e metabolicamente. Esta excelente segurança é o maior critério

de escolha para pacientes idosos, caracterizados por sua maior suscetibilidade a efeitos adversos. A

melhor tolerabilidade com relação a parâmetros hidroeletrolíticos, resultado da redução do princípio ativo

no FLUX SR (indapamida).

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Mas como qualquer outro tratamento com diuréticos utilizados neste tipo de paciente, é essencial adaptar

o monitoramento ao estado clínico inicial e a doenças intercorrentes.

A natremia deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento e depois, em intervalos regulares. Todo

tratamento diurético pode provocar uma hiponatremia, com consequências graves. A baixa da natremia

pode apresentarse assintomática, no início. Assim sendo, um controle regular é indispensável e deverá ser

feito, mais frequentemente, nos grupos de risco, representados pelos idosos e pelos pacientes cirróticos.

Fotossensibilidade

Casos de reações fotossensibilidade foram reportados com tiazídicos e diuréticos tiazídicos relacionados

(vide item 9). Se reações de fotossensibilidade ocorrerem durante o tratamento, é recomendado suspender

o tratamento, Se a re-administração do diurético é considerada necessária, é recomendado proteger as

áreas expostas ao sol ou a raios UVA artificiais.

Condução de veículos e operação de máquinas:

FLUX SR (indapamida) não afeta a vigilância, mas podem ocorrer em determinados pacientes reações

individuais relacionadas à diminuição da pressão arterial, especialmente no início do tratamento ou no

caso de associação com outro medicamento anti-hipertensivo. Consequentemente a capacidade de dirigir

veículos e utilização de máquinas podem estar diminuídas.

Devido a presença da lactose, este medicamento é contraindicado em casos de galactosemia,

síndrome de má absorção de glicose e galactose ou deficiência de lactase.

PRECAUÇÕES DE USO:

Equilíbrio hidroeletrolítico:

- Natremia: deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento e depois em intervalos regulares. Todo

tratamento diurético pode provocar uma hiponatremia e algumas vezes com consequências graves. A

baixa da natremia pode apresentar-se assintomática no início. Assim sendo, um controle regular é

indispensável e deverá ser feito, mais frequentemente, nos grupos de risco, representados pelos idosos e

pelos pacientes cirróticos (vide item 9 e 10).

- Calemia: a depleção de potássio com hipocalemia constitui-se no maior risco dos tiazídicos e diuréticos

relacionados. O risco de surgimento de uma hipocalemia (< 3,4 mmol/L) deve ser prevenido em certos

grupos de risco, como idosos, pessoas desnutridas e/ou polimedicadas, pacientes cirróticos portadores de

edemas e ascite, pacientes com Doença Arterial Coronariana e portadores de insuficiência cardíaca.

Nestes casos, a hipocalemia aumenta a toxicidade cardíaca dos digitálicos e o risco de arritmias.

Os pacientes que apresentam um intervalo QT prolongado são considerados igualmente como grupo de

risco, seja de origem congênita ou iatrogênica. A hipocalemia, assim como a bradicardia, age como um

fator favorável ao surgimento de arritmias graves, em particular as “torsades de pointes”, potencialmente

fatais.

Em todos estes casos, um monitoramento mais frequente da calemia torna-se necessário. A primeira

avaliação do potássio plasmático deve ser realizada no decorrer da primeira semana de tratamento. A

constatação de uma hipocalemia requer a sua correção.

- Calcemia: os tiazídicos e diuréticos relacionados podem reduzir a excreção urinária do cálcio e

ocasionar um aumento pequeno e transitório da calcemia. Uma hipercalcemia verdadeira pode ser

causada por um hiperparatireoidismo não diagnosticado previamente. O tratamento deve ser interrompido

antes da investigação funcional da paratireóide.

- Glicemia: o monitoramento da glicemia é importante para os pacientes diabéticos, principalmente na

ocorrência de uma hipocalemia.

- Ácido úrico: nos pacientes hiperuricêmicos, pode haver aumento na ocorrência de crises de gota e a

dose deve ser ajustada de acordo com os níveis plasmáticos de ácido úrico.

- Função renal e diuréticos: os tiazídicos e diuréticos relacionados somente possuem eficácia total quando

a função renal está normal ou pouco alterada (creatinemia < 25 mg/L, isto é, 220 μmol/L para um adulto).

No idoso, a creatininemia deve ser ajustada em função da idade, do peso e do sexo do paciente.

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A hipovolemia, secundária à perda de água e de sódio induzida pelo diurético no início do tratamento,

causa uma redução da filtração glomerular, resultando num aumento das concentrações plasmáticas de

ureia e creatinina. Esta insuficiência renal funcional e transitória não traz consequências para os pacientes

com função renal normal, mas pode agravar uma insuficiência renal pré-existente.

- Associações com anti-hipertensivos: a dose deve ser reduzida nos casos de associação com outro agente

anti-hipertensivo, ao menos no início.

Gravidez:

Como regra geral, a administração de tiazídicos e diuréticos relacionados deve ser evitada durante a

gravidez e, nunca devem ser utilizados para o tratamento dos edemas fisiológicos da gravidez. Os

diuréticos podem causar uma isquemia fetoplacentária, com risco de hipotrofia fetal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em

portadores de Diabetes.

Lactação:

A amamentação é desaconselhada durante o tratamento com FLUX SR (indapamida) tendo em vista a

passagem da indapamida para o leite materno.

Desportistas:

Deve-se atentar para o fato de que FLUX SR (indapamida) contém indapamida um princípio ativo que

pode induzir uma reação positiva nos testes realizados durante o controle antidoping.

Associação não recomendada:

• Lítio:

Aumento dos níveis sanguíneos de lítio acompanhado de sinais de superdosagem, como ocorre durante

uma dieta hipossódica (redução na excreção urinária do lítio). No entanto, se o uso de diuréticos for

necessário, os níveis sanguíneos de lítio devem ser monitorados com atenção e a dosagem deve ser

ajustada.

Associações que exigem precauções de uso:

• Medicamentos causadores de “torsades de pointes”:

- Antiarrítmicos da Classe Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);

- Antiarrítmicos da Classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);

- Alguns antipsicóticos: Fenotiazinas (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina,

trifluoperazina), Benzamidas (amisulpirida, sulpirida, sultopirida, tiapirida), Butirofenonas (droperidol,

haloperidol), outros (bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina,

pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina IV).

Risco aumentado de arritmia ventricular, em particular “torsades de pointes” (a hipocalemia é um fator de

risco).

A hipocalemia deve ser monitorada e corrigida, se necessário, antes de iniciar a associação com esta

combinação. Deve-se monitorar os sinais clínicos, os eletrólitos plasmáticos e o ECG. Em casos de

hipocalemia, utilizar medicamentos sem a desvantagem de causar “torsades de pointes”.

• Medicamentos do tipo AINEs (via sistêmica), incluindo inibidores seletivos da COX-2 e salicilatos em

doses elevadas (> 3 g/dia).

Possível redução do efeito anti-hipertensivo da indapamida.

Risco de insuficiência renal aguda no paciente deidratado (diminuição da filtração glomerular).

Hidratar o paciente; Monitorar a função renal no início do tratamento.

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• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Risco de hipotensão súbita e/ou insuficiência renal aguda quando se inicia um tratamento com um

inibidor da ECA nos pacientes com depleção sódica pré-existente (particularmente nos pacientes

portadores de estenose da artéria renal).

Na hipertensão arterial essencial, quando uma terapia prévia com diuréticos pode ter ocasionado depleção

sódica, é necessário:

- Interromper o diurético 3 dias antes de iniciar o tratamento com um inibidor da ECA e reintroduzir um

diurético hipocalemiante, se necessário;

- Ou iniciar o tratamento com o inibidor da ECA em doses iniciais baixas e aumentar gradativamente.

Na insuficiência cardíaca congestiva, iniciar o tratamento com uma dose muito baixa do inibidor da ECA,

se possível, após redução da dose do diurético hipocalemiante associado.

Em todos os casos, monitorar a função renal (creatinina plasmática) nas primeiras semanas do tratamento

com um inibidor da ECA.

• Outros agentes hipocalemiantes: anfotericina B (via IV), glico e mineralocorticóides (via oral),

tetracosactídeo, laxativos estimulantes:

Risco aumentado de hipocalemia (efeito aditivo).

Monitorar a calemia e, se necessário, proceder à sua correção. Este controle deve ser feito,

principalmente, nos casos de tratamento concomitante com digitálicos. Utilizar laxativos não

estimulantes.

• Baclofeno:

Aumento do efeito anti-hipertensivo.

Monitorar a pressão arterial, hidratar o paciente, monitorar a função renal no início do tratamento e

ajustar a posologia do anti-hipertensivo, se necessário.

• Digitálicos

Hipocalemia que favorece os efeitos tóxicos dos digitálicos.

Monitorar a calemia, o ECG e, se necessário, reavaliar o tratamento.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

• Diuréticos hipercalemiantes (amilorida, espironolactona, triantereno):

A associação racional, útil para determinados pacientes, não exclui a possibilidade do surgimento de uma

hipocalemia ou de uma hipercalemia (particularmente no paciente com insuficiência renal e no diabético).

• Metformina:

Risco aumentado de ocorrência de acidose láctica devido à metformina, desencadeada por uma eventual

insuficiência renal funcional ligada aos diuréticos e, mais especificamente, aos diuréticos de alça.

Não utilizar a metformina quando os níveis sanguíneos de creatinina ultrapassarem 15 mg/L (135 μmol/L)

no homem e 12 mg/L (110 μmol/L) na mulher.

• Produtos de contraste iodados:

Em caso de desidratação provocada pelos diuréticos, há um risco aumentado de insuficiência renal aguda,

particularmente quando da utilização de doses elevadas de produtos de contraste iodados.

Reidratar o paciente antes da administração do produto iodado.

• Antidepressivos imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos:

Efeito anti-hipertensivo e risco de hipotensão ortostática aumentados (efeito aditivo).

• Sais de cálcio:

Risco de hipercalcemia pela redução da eliminação urinária do cálcio.

• Ciclosporina, Tacrolimus

Risco de aumento dos níveis plasmáticos de creatinina sem modificação das taxas circulantes de

ciclosporina, mesmo na ausência de depleção hidrossódica.

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• Corticosteróides, tetracosactídeo

Diminuição do efeito anti-hipertensivo (retenção hidrossódica dos corticosteróides).

FLUX SR (indapamida) deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (15 a

30ºC), protegido da luz e umidade.

Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 24 (vinte e quatro) meses, a partir da

data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:

FLUX SR (indapamida) é apresentado sob a forma de comprimido revestido branco, circular, biconvexo,

com vinco, contendo núcleo branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser ingeridos com copo de água, preferencialmente pela manhã e não devem ser

mastigados.

FLUX SR (indapamida) é administrado sempre em uma dose única diária.

O aumento da dose não aumenta a ação anti-hipertensiva da indapamida enquanto aumenta seu efeito

diurético.

Insuficiência Renal (vide itens 4 e 5)

Em casos de insuficiência renal severa (o clearance creatinina abaixo 30ml/min) o tratamento é

contraindicado.

Tiazídico e diuréticos relacionados são totalmente eficazes apenas quando a função renal é normal ou está

minimamente debilitada.

Idosos (vide item 5)

Em idosos, a creatinina plasmática deve ser ajustada em relação a idade, peso e sexo. Pacientes idosos

podem ser tratados com FLUX SR quando a função renal é normal ou está minimamente debilitada.

Pacientes com debilidade hepática (vide itens 4 e 5)

Em casos de debilidade hepática severa o tratamento é contraindicado.

Crianças e adolescentes:

FLUX SR não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes devido a falta de dados em

segurança e eficácia.