Bula do Fumarato de Tenofovir Desoproxila+Lamivudina para o Profissional

Fumarato de tenofovir desoproxila +

lamivudina

Fundação Oswaldo Cruz / Instituto de Tecnologia em Fármacos

(Farmanguinhos)

Comprimidos revestidos

300 mg + 300 mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome genérico: fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina

APRESENTAÇÃO

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina é apresentado em frascos com 30 comprimidos

revestidos contendo 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila e 300 mg de lamivudina para

administração oral.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

Lamivudina............................................................................................................. 300 mg

Fumarato de tenofovir desoproxila......................................................................... 300 mg

(equivalente a 245 mg de tenofovir desoproxila)

Excipientes (Croscarmelose sódica, Amido pré-gelatinizado, Lactose monohidrata, Celulose

microcristalina, Amidoglicolato de sódio, Dióxido de silício, Estearato de magnésio, Opadry

clear YS-1-7006 (Hidroxipropilmetilcelulose + polietilenoglicol) e Dióxido de titânio.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina em combinação com outros agentes

antirretrovirais é indicado para o tratamento de infecção por HIV-1 em adultos.

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina é terapia de escolha para pacientes sem

tratamento para AIDS e tuberculose, que deve ser iniciada em até oito semanas após o paciente

iniciar o tratamento para tuberculose. Em pacientes que já tiveram tratamento prévio, o uso de

fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve ser orientado por exames laboratoriais e

pelo histórico de tratamento. Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina é um comprimido

que possui uma associação em dose fixa da combinação de lamivudina e fumarato de tenofovir

desoproxila. Ambos os componentes agem pela inibição da enzima transcriptase reversa.

Os seguintes fatores devem ser considerados ao iniciar uma terapia com fumarato de tenofovir

desoproxila + lamivudina para o tratamento de infecção por HIV-1:

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina não deve ser utilizado em combinação com

outros medicamentos que contenham lamivudina ou fumarato de tenofovir desoproxila. Não se

recomenda utilizar fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina como componente de um

programa de administração com três nucleosídeos. Em razão das semelhanças entre entricitabina

e lamivudina, fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina também não deve ser

coadministrado com produtos que contenham entricitabina. A lamivudina e a zalcitabina podem

inibir a fosforilação intracelular uma da outra. Portanto, o uso de lamivudina em combinação

com zalcitabina não é recomendado.

A importância da combinação de fármacos no tratamento da AIDS tem sido muito estudada

desde 1996, sendo que a combinação de dois ou mais compostos pode ser de extremo benefício

para o paciente. Estes fármacos agem em diferentes locais de ação, diminuindo a dose

individual de cada um deles, já que agem em sinergia, apresentando, portanto, menos eventos

adversos, além de diminuir o desenvolvimento de possível resistência ao fármaco. (1)

Para controlar a infecção pelo HIV e a replicação viral no sistema imune e, consequentemente, a

progressão da enfermidade, é necessário que a terapia antirretroviral consiga uma supressão

viral máxima, com carga viral indetectável no plasma (viremia plasmática). Dessa forma, o

regime terapêutico deve ser suficientemente potente para conseguir após 6 meses de início da

terapia uma viremia plasmática indetectável, menor que 400 cópias/mL ou menos que 50

cópias/mL (utilizando técnicas laboratoriais mais avançadas). Conseguindo manter a supressão

viral, ocorre a restauração do sistema imune. (2)

A eleição do tratamento em pacientes com HIV que nunca tenham recebido nenhuma

intervenção é um dos momentos mais importantes para conseguir controlar a progressão da

AIDS, já que neste momento inicial o tratamento possui uma eficácia maior. (3)

Em uma metanálise publicada, 7 estudos clínicos com adultos portadores de HIV, que nunca

tinham recebido tratamento, foram avaliados. Foram incluídos nestes estudos um total de 3807

pacientes e apesar dos estudos se diferenciarem nos critérios de inclusão, os autores concluíram

que a associação tenofovir com lamivudina foi a combinação que proporcionou melhores

resultados. (3)

A associação lamivudina e tenofovir é ativa contra o vírus do HIV e HBV, não sendo indicada

em pacientes sem indicação de terapias antiretrovirais, devido ao risco do desenvolvimento de

resistência precoce ao HIV. Estudos utilizando os dois fármacos têm demonstrado uma

importante queda na carga viral sérica, normalização das transaminases e melhora histológica.

(4)

Em um estudo, para avaliar a eficácia desta associação, 21 pacientes co-infectados com HIV-

HBV foram randomizados e receberam 300 mg de tenofovir ou 300 mg de lamivudina ou a

associação lamivudina + tenofovir. O monitoramento dos pacientes foi realizado por 56 dias,

sendo que todos os tratamentos foram efetivos em diminuir a replicação do HBV. O benefício

da utilização da associação lamivudina e tenofovir é a diminuição do desenvolvimento da

resistência viral. (5)

Em outro estudo, vinte pacientes co-infectados com vírus HIV e HBV, que já estavam

recebendo lamivudina há 108 semanas, receberam 245 mg de tenofovir como parte de sua

terapia antirretroviral, por 52 semanas, onde a HBV DNA polimerase foi monitorada para

observar se não havia mutação viral associada à resistência de lamivudina. Uma diminuição

significante foi observada na replicação viral do HBV e nos níveis de alanina aminotransferase.

Tanto a lamivudina como o tenofovir foram bem tolerados. Desta forma, a utilização de

tenofovir em adição a terapia antiviral, pode ser benéfica para diminuição da replicação do vírus

HBV em pacientes com HIV, além de não provocar mutações virais resistentes. (6)

A associação de lamivudina + tenofovir é a terapia de escolha para pacientes virgens de

tratamento com AIDS e tuberculose, que deve ser iniciada em até oito semanas após o paciente

iniciar o tratamento para tuberculose. Para pacientes com infecção concomitante por HIV e

HBV, a associação lamivudina (300mg) e tenofovir (300mg) também é tratamento de escolha.

(7)

Tanto a lamivudina (150mg duas vezes ao dia ou 300mg uma vez ao dia) como o tenofovir (300

mg uma vez ao dia) são fármacos aprovados para o tratamento de pacientes com infecção por

HIV em combinação com outros agentes atiretrovirais. (8)

(1)CLERCQ E.D. Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the Discovery

of HIV. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 33, p. 307-320, 2009.

(2)LLAVE et al.; Capítulo 32 – Principios generales del tratamiento antirretroviral, p. 385-402.

Disponível em http://saei.org/hemero/libros/c32.pdf. Acesso em 06/11/2011

(3)PASCUET E. R.& CURRAN A. Papel actual de tenofovir em la clínica. Enferm. Infecc.

Microbiol. Clin., v.26 (supl.8), p. 45-54, 2008.

(4)FERREIRA M. S.; FOCACCIA R.; SANTOS E. B.; PAVAN M. H. P. Co-infecção HIV-

VHB. BJID, v. 10 (Supl.1), p. 67-71, 2006.

(5)LEWIN et al.; Viral dynamics of hepatitis B virus (HBV) DNA in HIV-1-HBV coinfected

individuals; similar effectiveness of lamivudine, tenofovir or combination therapy. Hepatology,

v. 49(4), p. 1113-1121, 2009.

(6)NELSON et al. An open-label study of tenofovir in HIV-1 and hepatitis B virus co-infected

individuals. AIDS, v. 17, p. 7-10, 2003

(7)WHO – World Health Organization, Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and

adolescents. Recommendations for a public health approach, 156 pg. 2010.

(8)FAUCI et al, Harrison Medicina Interna, Capítulo 182 – Doença causada pelo vírus da

imunodeficiência humana: AIDS e distúrbios relacionados. Editora McGrawHill, 17° edição,

2008.

Farmacodinâmica

Tenofovir: O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico

análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise

inicial do diéster para conversão para tenofovir e subsequentes fosforilações por enzimas

celulares para formar tenofovir difosfato – metabólito ativo. O tenofovir difosfato inibe a

atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural,

desoxiadenosina 5'-trifosfato e, após a incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do

DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases alfa e beta do DNA mamífero e

da polimerase gama do DNA mitocondrial.

Atividade antiviral: Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas cepas de HIV-1

em linhagens celulares linfoblastóides, em monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do

sangue periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir situou-se no intervalo de

0,04 µM e 8,5 µM. Em estudos de associação farmacológica do tenofovir com inibidores

nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina,

zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz,

nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir),

observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em

cultura de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1 (com valores de CE50

variando de 0,5 µM a 2,2 µM) e atividade específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE50

variaram de 1,6 µM a 5,5 µM).

Lamivudina: A lamivudina é um análogo de nucleosídeo sintético. Em nível intracelular, a

lamivudina é fosforilada ao seu metabólito ativo 5'-trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP)

que apresenta uma meia vida intracelular de 16-19 horas. O principal mecanismo de ação do

3TC-TP é a inibição da transcriptase reversa (RT) através da terminação da cadeia de DNA após

a incorporação do análogo de nucleotídeo. A lamivudina 5-trifosfato é um fraco inibidor das

polimerases alfa e beta do DNA mamífero e da polimerase gama do DNA mitocondrial e

também um fraco inibidor das atividades dependentes do RNA e do DNA da transcriptase

reversa do HIV, com principal mecanismo de ação sendo o término da cadeia de transcriptase

reversa do HIV. Foi demonstrado que a lamivudina atua de modo aditivo ou sinérgico com

outros agentes anti-HIV.

A lamivudina não interfere no metabolismo dos desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco

efeito sobre o conteúdo de DNA das mitocôndrias e células de mamíferos.

In vitro, a lamivudina demonstra baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico,

linhagens celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em uma variedade de

células-mãe medulares. Por conseguinte, a lamivudina possui, in vitro, um alto índice

terapêutico.

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no

aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Esta variante

surge tanto in vitro quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia

antirretroviral contendo lamivudina. O mutante M184V apresenta suscetibilidade altamente

reduzida à lamivudina e capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro

indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco

quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica de tais

descobertas ainda não está bem definida.

Farmacocinética

Tenofovir

Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg de tenofovir a pacientes

infectados com HIV-1, as concentrações séricas máximas do componente são alcançadas em 1,0

± 0,4 hora. A ligação in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas humanas é <0,7% e não

depende da concentração em um intervalo de 0,01-25 µg/mL. Aproximadamente 70-80% da

dose intravenosa de tenofovir são recuperados inalterados na urina. Tenofovir é eliminado por

uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após uma dose oral única de

tenofovir, a meia-vida de eliminação terminal de tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Absorção: O fumarato de tenofovir desoproxila é uma pró-droga diéster, hidrossolúvel, do

composto ativo tenofovir. A biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir é de

aproximadamente 25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg a

pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas

em 1,0 ± 0,4 horas. Os valores da Cmax e da AUC são de 0,30 ± 0,09 μg/mL e 2,29 ± 0,69

μg·hr/mL, respectivamente.

A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose administrada, não sendo afetada pela

administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral: A administração de tenofovir após uma refeição

hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de gorduras) aumenta a

biodisponibilidade oral, com uma elevação da AUC0-infinito do tenofovir de aproximadamente

40% e da Cmax de aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de tenofovir com uma

refeição leve não teve um efeito significante na farmacocinética da droga quando comparada

com a administração da droga em jejum. Os alimentos retardam em cerca de 1 hora o tempo até

atingir a Cmax do fármaco. Os valores da Cmax e da AUC do tenofovir são de 0,33 ± 0,12

μg/mL e 3,32 ± 1,37 μg·hr/mL, após a múltipla administração pós-prandial de tenofovir 300 mg

uma vez ao dia, quando o conteúdo da refeição não foi controlado.

Distribuição: In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas ou plasmáticas humanas foi

inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, no intervalo de concentração de 0,01 a 25 µg/mL. O

volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6l/kg e 1,2 ± 0,4l/kg, após a

administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação: Estudos in vitro indicam que nem o tenofovir desoproxila nem o

tenofovir são substratos para as enzimas do sistema CYP.

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose são recuperados na urina

como tenofovir inalterado no período de 72 horas. Após a administração oral da dose única de

tenofovir, a meia vida de eliminação final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a

administração oral múltipla (pós-prandial) de tenofovir 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da

dose administrada são recuperados na urina no período de 24 horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular

ativa. Outros compostos que também são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir

pela eliminação.

Lamivudina

Após a administração oral, a lamivudina é rapidamente absorvida e extensamente distribuída.

Após administração oral de doses múltiplas de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante 7

dias a 60 voluntários saudáveis, a Cmax em estado de equilíbrio (Cmax,ss) era 2,04 ± 0,54 mcg/mL

(± DP médio) e a AUC após 24 horas em estado de equilíbrio (AUC24,ss) era 8,87 ± 1,83

mcg•h/mL. A ligação à proteína plasmática é baixa. Aproximadamente 70% de uma dose

intravenosa de lamivudina são recuperados inalterados na urina. O metabolismo da lamivudina é

uma via de eliminação menor. Em seres humanos, o único metabólito conhecido é o metabólito

trans-sulfoxida (aproximadamente 5% de uma dose oral após 12 horas).

Absorção: A lamivudina é bem absorvida a nível gastrintestinal e a biodisponibilidade da droga

por via oral em adultos situa-se normalmente entre 80 e 85%. Após administração oral, o tempo

médio (Tmax

) para atingir a concentração sérica máxima (Cmax

) é de cerca de 1 hora. Em doses

terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em 2 doses, com intervalo de 12 horas), a Cmax

é da ordem de

1-1,9 mcg/mL. Não há necessidade de nenhum ajuste da dose quando a lamivudina é

administrada junto com alimentos, visto não haver alteração da sua biodisponibilidade (baseada

na AUC), mesmo tendo sido observado um atraso do Tmax

e redução da Cmax

(redução de até

47%). A administração com uma refeição rica em gordura, em um estudo de biodisponibilidade

de dose única, não produziu alteração na AUCúlt, AUC e Cmax para lamivudina.

Distribuição: A partir de estudos com o medicamento por via intravenosa, foi constatado ser o

volume médio de distribuição de 1,3l/kg e a meia-vida terminal média de eliminação de 5 a 7

horas. A lamivudina exibe farmacocinética linear na faixa de doses terapêuticas e caracteriza-se

por sua baixa ligação à principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados

demonstraram que a lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido

cefalorraquidiano (LCR). A relação média entre a concentração de lamivudina no LCR e no

soro dentro de 2 a 4 horas após a administração oral foi de cerca de 0,12. Desconhece-se o

verdadeiro grau de penetração ou a relação com qualquer eficácia clínica.

Metabolismo e eliminação: O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente

0,32l/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através de secreção tubular ativa

(sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco metabolismo hepático (< 10%). A

molécula ativa, lamivudina trifosfato intracelular, possui uma meia vida prolongada na célula

(16 a 19 horas), comparada à meia vida da lamivudina plasmática (5 a 7 horas). Em 60

voluntários adultos sadios, 300mg de lamivudina administrado uma vez ao dia demonstrou ser

farmacocineticamente equivalente, no estado de equilíbrio, a 150mg administrado duas vezes ao

dia, em relação à AUC24

e à Cmax

do trifosfato intracelular.

A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a lamivudina e outros produtos

medicinais é baixa devido ao seu metabolismo, à limitada ligação às proteínas plasmáticas e à

eliminação quase total da droga por via renal na sua forma inalterada.

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina é contraindicado para pacientes com

hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus componentes.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no entanto a segurança e eficácia de

fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina em pacientes abaixo de 18 anos de idade

não foram estabelecidas.

Acidose lática/hepatomegalia grave com esteatose: Foram relatados casos, inclusive fatais, de

acidose lática e hepatomegalia grave com o uso de análogos de nucleosídeo isoladamente ou em

combinação com outros antirretrovirais. A maioria desses casos foi com mulheres. A obesidade

e a exposição prolongada ao nucleosídeo podem ser fatores de risco. Cuidados devem ser

tomados ao se administrar análogos de nucleosídeo a qualquer paciente com fatores de risco

conhecidos para doença hepática; porém, também foram relatados casos em pacientes sem

fatores de risco conhecidos. O tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina

deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolver sinais clínicos ou laboratoriais de

acidose lática ou hepatotoxicidade evidente (que pode incluir hepatomegalia com esteatose

mesmo na ausência de elevações acentuadas de transaminase).

Pacientes com coinfecção por HIV-1 e vírus da hepatite B: Recomenda-se que todos os

pacientes com HIV sejam testados quanto à presença do vírus da hepatite B (VHB) antes de

iniciar a terapia antirretroviral. Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina não é indicado

para o tratamento de infecção crônica por VHB e a segurança e a eficácia de lamivudina +

fumarato de tenofovir desoproxila não foram estabelecidas em pacientes coinfectados com VHB

e HIV. Devido ao risco de desenvolvimento de resistência ao HIV-1, fumarato de tenofovir

desoproxila + lamivudina somente deve ser usado em pacientes coinfectados com HIV-1 e VHB

como parte de um programa de combinação antirretroviral adequado. Foram relatadas

exacerbações agudas graves da hepatite B nos pacientes após a interrupção de lamivudina ou

fumarato de tenofovir desoproxila. A função hepática deve ser atentamente monitorada com

acompanhamento clínico e laboratorial por pelo menos vários meses em pacientes coinfectados

com HIV e VHB os quais interromperem a administração de fumarato de tenofovir desoproxila

+ lamivudina. Se for adequado, pode-se justificar a retomada da terapia anti-hepatite B.

Exacerbações da hepatite pós-tratamento: Em ensaios clínicos com pacientes não infectados

com HIV-1 tratados com lamivudina para hepatite B crônica, foram observadas evidências

clínicas e laboratoriais de exacerbações da hepatite após a interrupção da lamivudina. Estas

exacerbações foram detectadas essencialmente pelas elevações de ALT sérica, além do

ressurgimento do DNA do VHB. Embora a maior parte dos eventos pareçam ser autolimitados,

em alguns casos foram relatados óbitos. Foram relatados eventos semelhantes a partir da

experiência pós-comercialização após alterações nos programas de tratamento contra HIV

contendo lamivudina em relação aos programas que não continham lamivudina em pacientes

infectados com HIV e VHB. A relação causal com a interrupção do tratamento com lamivudina

é desconhecida. Os pacientes devem ser atentamente monitorados com acompanhamento clínico

e laboratorial por ao menos vários meses após a interrupção do tratamento. Não há evidências

suficientes que determine se o recomeço da administração de lamivudina altera o curso das

exacerbações pós-tratamento da hepatite.

Uso com programas à base de interferon e ribavirina: Estudos in vitro mostraram que a

ribavirina pode reduzir a fosforilação de análogos de nucleosídeo de pirimidina, tais como a

lamivudina, componente presente em fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina. Embora

não tenha sido observada qualquer evidência de interação farmacocinética ou farmacodinâmica

(ou seja, perda de supressão virológica do HIV/VHC) quando ribavirina foi coadministrada com

lamivudina em pacientes coinfectados com HIV-1/VHC, ocorreu descompensação hepática (às

vezes fatal) em pacientes coinfectados com HIV/VHC que receberam terapia antirretroviral de

combinação para HIV e interferon alfa com ou sem ribavirina. Os pacientes que receberam

interferon alfa com ou sem ribavirina e fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina devem

ser atentamente monitorados quanto a toxicidades associadas ao tratamento, especialmente

descompensação hepática. A descontinuação do tratamento com fumarato de tenofovir

desoproxila + lamivudina deve ser considerada como clinicamente adequada. Também devem

ser consideradas redução de dose ou a interrupção do interferon alfa, ribavirina ou ambos se for

observada piora das toxicidades clínicas, inclusive descompensação hepática (ou seja, Childs

Pugh >6).

Reincidência ou piora de insuficiência renal: O tenofovir é eliminado principalmente pelos rins.

Houve o relato de insuficiência renal, inclusive casos de insuficiência renal aguda e síndrome de

Fanconi (dano tubular renal com hipofosfatemia grave), em associação com o uso de fumarato

de tenofovir desoproxila. Recomenda-se calcular a depuração de creatinina em todos os

pacientes antes do início da terapia e conforme considerado clinicamente adequado durante a

terapia com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina. Deve-se fazer o monitoramento de

rotina da depuração de creatinina calculada e do fósforo sérico nos pacientes com risco de

insuficiência renal.

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve ser evitado com uso recente ou

concomitante de um agente nefrotóxico.

Reduções na Densidade Mineral Óssea: O monitoramento da densidade mineral óssea deve ser

considerado para pacientes infectados com HIV-1 com histórico de fratura óssea patológica ou

com risco de osteopenia. Embora o efeito da suplementação com cálcio e vitamina D não tenha

sido estudado, essa suplementação pode ser benéfica para todos os pacientes. Se houver suspeita

de anomalias ósseas, deve-se obter a consulta apropriada. Nos pacientes infectados com HIV

tratados com tenofovir no Estudo 903 até 144 semanas, foram observadas reduções na

densidade mineral óssea (DMO) a partir do período basal na espinha lombar e no quadril em

ambos os grupos de tratamento. Na 144ª semana, havia uma redução percentual média

significativamente superior a partir do período basal na DMO na espinha lombar nos pacientes

que receberam fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina + efavirenz em comparação com

aqueles que receberam estavudina + lamivudina + efavirenz. As alterações na DMO no quadril

foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Em ambos os grupos, a maior parte da

redução na densidade mineral óssea ocorreu nas primeiras 24-48 semanas do estudo, e esta

redução foi mantida ao longo das 144 semanas. Comparando-se os pacientes tratados com

fumarato de tenofovir desoproxila e os pacientes do grupo comparador, 28% e 21%,

respectivamente, perderam pelo menos 5% da DMO da espinha ou 7% da densidade mineral

óssea do quadril. Foram relatadas fraturas clinicamente relevantes (excluindo dedos dos pés e

das mãos) em quatro pacientes no grupo do fumarato de tenofovir desoproxila e seis no grupo

comparador. Fumarato de tenofovir desoproxila foi associado a aumentos significativos nos

marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase alcalina sérica específica dos ossos,

osteocalcina sérica, C-telopeptídio sérico e N-telopeptídio urinário), sugerindo aumento da

renovação óssea. Os níveis séricos do hormônio da paratireoide e de vitamina D 1, 25 também

foram maiores nos pacientes que receberam fumarato de tenofovir desoproxila. Não são

conhecidos os efeitos das alterações associadas ao fumarato de tenofovir desoproxila sobre a

densidade mineral óssea e dos marcadores bioquímicos sobre a saúde óssea de longo prazo e

risco de fratura futura. Foram relatados casos de osteomalacia (associada à tubulopatia renal

proximal) em associação com o uso de fumarato de tenofovir desoproxila

Redistribuição de gordura: Nos pacientes que receberam terapia antirretroviral, foram relatados

casos de redistribuição/acúmulo de gordura corporal, incluindo obesidade central, acúmulo de

gordura na região dorsocervical (corcova de búfalo), definhamento periférico, definhamento

facial, intumescência dos seios e aparência de paciente com síndrome de Cushing. O mecanismo

e as consequências de longo prazo destes eventos são atualmente desconhecidos. A relação

causal não foi estabelecida.

Síndrome da reconstituição imunológica: Foi relatada síndrome da reconstituição imunológica

em pacientes tratados com terapia antirretroviral de combinação, incluindo lamivudina e

tenofovir. Durante a fase inicial do tratamento antirretroviral de combinação, os pacientes, cujo

sistema imunológico responda ao tratamento, podem desenvolver uma resposta inflamatória a

infecções oportunistas residuais ou indolentes (tais como infecção por Mycobacterium avium,

citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) ou tuberculose), o que pode

requerer futura avaliação e tratamento.

Falha virológica precoce: Estudos clínicos em pacientes infectados com HIV demonstraram que

determinadas terapias que contêm somente três inibidores da transcriptase reversa análogos de

nucleosídeo (NRTIs) em geral são menos eficazes do que terapias com três fármacos contendo

dois NRTIs em combinação com um inibidor da transcriptase reversa não análogo de

nucleosídeo ou um inibidor da protease do HIV-1. Em particular, houve relatos de uma alta taxa

de falha virológica e de surgimento de resistência em estágio inicial em pacientes com HIV

quando o fumarato de tenofovir desoproxila foi combinado com lamivudina e abacavir bem

como com lamivudina e didanosina em terapia de administração uma vez ao dia.

Coadministração com Produtos Relacionados: Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina

é um comprimido em dose fixa da combinação de lamivudina e fumarato de tenofovir

desoproxila. Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina não deve ser coadministrado com

outros medicamentos que contenham lamivudina ou fumarato de tenofovir desoproxila. Em

razão das semelhanças entre entricitabina e lamivudina, fumarato de tenofovir desoproxila +

lamivudina também não deve ser coadministrado com produtos que contenham entricitabina.

Gravidez

Tenofovir: Foram feitos estudos de reprodução em ratos e coelhos em dose até 14 e 19 vezes a

dose humana com base em comparações da área da superfície corporal. Tais estudos não

revelaram qualquer evidência de comprometimento da fertilidade ou dano ao feto causado pelo

tenofovir. No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Categoria de risco B: Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há

estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram riscos,

mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.

Lamivudina: A farmacocinética de lamivudina em gestantes foi semelhante à obtida após o

parto e em mulheres adultas não gestantes. As concentrações de lamivudina foram em geral

semelhantes em amostras séricas do cordão umbilical, maternas e neonatais. Em um subgrupo

de pacientes que forneceram amostras de líquido amniótico após a ruptura natural das

membranas, as concentrações de lamivudina no líquido amniótico variaram de 1,2 a 2,5

mcg/mL (150 mg duas vezes ao dia) e 2,1 a 5,2 mcg/mL (300 mg duas vezes ao dia) e foram em

geral mais que duas vezes maior que os níveis séricos maternos.

Categoria de risco C: Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou

então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados

em mulheres grávidas.

Pelo fato de estudos de reprodução animal nem sempre serem preditivos da resposta humana,

fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve ser utilizado durante a gravidez somente

se for claramente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Recomenda-se que as mulheres infectadas com HIV-1-não amamentem para evitar a possível

transmissão pós-natal do HIV-1. Estudos em ratos demonstraram que tenofovir e lamivudina

são secretados no leite. Não se sabe se tenofovir é excretado no leite humano. A lamivudina é

excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão de HIV e o potencial para

reações adversas sérias em lactentes, as mães devem ser orientadas a não amamentar se

estiverem recebendo fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina.

Uso pediátrico

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos.

Idosos

Não há dados farmacocinéticos em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Insuficiência Hepática - Tenofovir

A farmacocinética do tenofovir após dose única de 300 mg foi estudada em pacientes não HIV

com insuficiência hepática de moderada a grave. Não houve alteração substancial na

farmacocinética do tenofovir em pacientes com insuficiência hepática comparado com pacientes

normais. Não houve necessidade de alteração da dose tenofovir nos pacientes com insuficiência

hepática.

Insuficiência Renal - Tenofovir

A farmacocinética do tenofovir é alterada em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes

com clearance de creatinina <50 mL/min ou com doença renal terminal que requer diálise, a

Cmax e a AUC 0-infinito do tenofovir foram aumentadas. Recomenda-se que o intervalo de

doses do tenofovir seja modificado em pacientes com clearance de creatinina <50 mL/min ou

em pacientes com doença renal terminal que requerem diálise.

Insuficiência Hepática - Lamivudina

Os dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave demonstram que a

farmacocinética da lamivudina não é afetada de maneira significativa pelo comprometimento

hepático.

Insuficiência Renal - Lamivudina.

Em pacientes com insuficiência renal, a concentração plasmática de lamivudina (área sob a

curva- AUC) é aumentada devido à diminuição do clearance. A dosagem de lamivudina deverá

ser reduzida para os pacientes com clearance da creatinina <50 mL/minuto.

Assim fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina não é recomendado para uso em

pacientes com depuração de creatinina <50 mL/min.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa usando fumarato de tenofovir

desoproxila + lamivudina. Foram realizados estudos de interação medicamentosa com

lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila, os componentes do fumarato de tenofovir

desoproxila + lamivudina.

Tenofovir/Didanosina

A administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina e didanosina

deve ser feita com cautela e os pacientes que receberem esta combinação devem ser

monitorados atentamente quanto a reações adversas associadas à didanosina. A administração

de didanosina deve ser interrompida em pacientes que desenvolverem reações adversas

associadas ao componente.

Quando o fumarato de tenofovir desoproxila foi administrado com didanosina, a Cmax e a AUC

da didanosina administrada, seja na forma de revestimento entérico ou tamponada, aumentou

significativamente. O mecanismo desta interação é desconhecido. Concentrações mais elevadas

de didanosina podem potenciar reações adversas associadas à didanosina, inclusive pancreatite e

neuropatia. Observou-se a supressão da contagem de células CD4+

em pacientes que receberam

fumarato de tenofovir desoproxila com didanosina 400 mg todos os dias.

Em adultos com peso corporal >60 kg, a dose de didanosina deve ser reduzida para 250 mg

quando administrada concomitantemente com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina.

Não há dados disponíveis que recomendem um ajuste de dose de didanosina para pacientes com

peso corporal <60 kg. Quando coadministrado, fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina

e didanosina cápsula de revestimento entérico devem ser tomados com o paciente em jejum ou

após uma refeição leve (<400 kcal, 20% de gordura). A coadministração de didanosina em

formulação comprimido tamponado com fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve

ser feita com o paciente em jejum.

Tenofovir/Atazanavir

O atazanavir demonstrou aumentar as concentrações de tenofovir. O mecanismo desta interação

é desconhecido. Os pacientes que receberem atazanavir e fumarato de tenofovir desoproxila +

lamivudina devem ser monitorados quanto a reações adversas associadas ao tenofovir. A

administração de fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve ser interrompida em

pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao tenofovir.

Tenofovir reduz a AUC e Cmin de atazanavir. Quando coadministrado com fumarato de

tenofovir desoproxila + lamivudina, recomenda-se que atazanavir 300 mg seja administrado

com ritonavir 100 mg. Atazanavir sem ritonavir não deve ser coadministrado com fumarato de

tenofovir desoproxila + lamivudina.

Tenofovir x Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir/ritonavir demonstraram aumentar as concentrações de tenofovir. O mecanismo desta

interação é desconhecido. Os pacientes que receberem lopinavir/ritonavir e fumarato de

tenofovir desoproxila + lamivudina devem ser monitorados quanto a reações adversas

associadas ao tenofovir. A administração de fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina

deve ser interrompida em pacientes que desenvolverem reações adversas associadas ao

tenofovir.

Tenofovir/ Drogas que afetam a função renal

Como o tenofovir é essencialmente eliminado pelos rins, a coadministração de fumarato de

tenofovir desoproxila + lamivudina com medicamentos que reduzem a função renal ou

competem pela secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações séricas de tenofovir e/ou

aumentar as concentrações de outros fármacos eliminados pelos rins. Alguns exemplos incluem,

entre outros, o cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir e valganciclovir. Os medicamentos

que diminuem a função renal podem aumentar as concentrações de lamivudina e/ou tenofovir.

Lamivudina:

A lamivudina é eliminada predominantemente na urina por secreção catiônica orgânica ativa.

Deve-se considerar a possibilidade de interações com outros medicamentos administrados

concomitantemente, particularmente quando sua principal via de eliminação for secreção renal

ativa através do sistema de transporte catiônico orgânico (por exemplo, trimetoprima).

Trimetoprima 160 mg e sulfametoxazol 800 mg (TMP/SMX) uma vez ao dia demonstraram

aumentar a exposição de lamivudina (AUC) em 43%. Não se recomenda qualquer alteração na

dose de nenhum dos componentes. Não há informações referentes ao efeito sobre a

farmacocinética de lamivudina em doses maiores de TMP/SMX, como as usadas para tratar

pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Não há dados disponíveis referentes a interações com

outros fármacos que tenham mecanismos de depuração renal semelhantes aos da lamivudina.

A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a fosforilação intracelular uma da outra. Portanto, o

uso de lamivudina em combinação com zalcitabina não é recomendado.

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina deve ser conservado em temperatura ambiente

(entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina é um comprimido revestido de cor branca a

quase branca, oblongo e liso, sem odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose de fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina é de um comprimido uma vez ao dia,

por via oral, com ou sem alimento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com problemas renais cuja depuração de

creatinina seja ≥50 mL/min. Nestes casos deve-se realizar o monitoramento de rotina da

depuração de creatinina calculada e fósforo sérico para estes pacientes. Já para pacientes com

depuração de creatinina <50 mL/min, fumarato de tenofovir desoproxila + lamivudina não

poderá ser prescrito por ser um comprimido de dose fixa, não sendo possível ajustar a dose.

A farmacocinética de tenofovir não foi avaliada em pacientes que não precisam de hemodiálise

com depuração de creatinina <10 mL/min; portanto, não há recomendação de dose disponível

para estes pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As seguintes reações adversas são apresentadas em outras seções do folheto informativo:

 Acidose láctica/hepatomegalia grave com esteatose (Vide Advertências e Precauções)

 Exacerbações da hepatite pós-tratamento (Vide Advertências e Precauções)

 Reincidência ou piora de insuficiência renal (Vide Advertências e Precauções)

 Reduções na Densidade Mineral Óssea (Vide Advertências e Precauções)

 Síndrome da reconstituição imunológica (Vide Advertências e Precauções)

Tenofovir + Lamivudina

Estudo 903 - reações adversas decorrentes do tratamento:

Em um estudo controlado comparativo duplo-cego (Estudo 903) em que 600 pacientes sem

tratamento prévio receberam tenofovir (N=299) ou estavudina (N=301) em combinação com

lamivudina e efavirenz por 144 semanas, as reações adversas mais comuns foram vertigem e

eventos gastrointestinais leves a moderados.

Reações adversas leves (Grau 1) foram comuns, com uma incidência semelhante em ambos os

grupos de tratamento e incluíram vertigem, diarreia e náusea. Algumas reações adversas

moderadas a graves decorrentes do tratamento estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas específicas decorrentes do tratamentoa

(Graus 2-4) relatadas em

≥5% em qualquer grupo de tratamento no Estudo 903 (0-144 semanas)

TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV

N=299 N=301

Corpo como um Todo

Cefaleia

Dor

Febre

Dor abdominal

Dorsalgia

Astenia

14%

13%

8%

7%

9%

6%

17%

12%

Sistema digestivo

Diarreia 11% 13%

Náusea

Dispepsia

Vômito

4%

5%

Distúrbios metabólicos

Lipodistrofiab 1% 8%

Musculoesquelético

Artralgia

Mialgia

3%

Sistema nervoso

Depressão

Insônia

Vertigem

Neuropatia periféricac

Ansiedade

11%

1%

10%

Respiratórios

Pneumonia 5% 5%

Pele e apêndices

Erupção cutânead 18% 12%

a. As frequências de reações adversas baseiam-se em todos os eventos adversos decorrentes

do tratamento, independentemente da relação com o medicamento em estudo.

b. Lipodistrofia representa uma variedade de eventos adversos descritos pelo pesquisador,

não uma síndrome definida em protocolo.

c. Neuropatia periférica inclui neurite periférica e neuropatia.

d. Erupção cutânea inclui também prurido, urticária, exantemas maculopapular,

vesicobolhoso e pustular.

Anomalias laboratoriais:

Com exceção das elevações de colesterol em jejum e triglicérides em jejum comuns no grupo

que recebeu estavudina (40% e 9%), em comparação com tenofovir (19% e 1%),

respectivamente, as anormalidades laboratoriais observadas no Estudo 903 ocorreram com

frequência semelhante nos grupos de tratamento do tenofovir e estavudina. A Tabela 2 apresenta

um resumo das anormalidades laboratoriais de Graus 3 e 4.

Tabela 2. Anormalidades laboratoriais de graus 3–4 relatadas em ≥1% dos pacientes tratados

com tenofovir no Estudo 903 (0–144 semanas)

Qualquer anormalidade

laboratorial grau ≥ 3

36% 42%

Colesterol em jejum

(>240 mg/dL)

19% 40%

Creatina quinase

(M: >990 U/L)

(F: >845 U/L)

12% 12%

Amilase sérica

(>175 U/L)

9% 8%

AST

(M: >180 U/L)

(F: >170 U/L)

5% 7%

ALT

(M: >215 U/L)

4% 5%

Hematúria

(>100 RBC/HPF)

7% 7%

Neutrófilos (<750/mm3

) 3% 1%

Triglicérides em jejum

(>750 mg/dL)

1% 9%

Experiência pós-comercialização

Além dos eventos adversos relatados a partir de estudos clínicos, os seguintes eventos foram

identificados durante o uso pós-aprovação do fumarato de tenofovir desoproxila e lamivudina

em outros países. Por serem relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho

desconhecido, não é possível fazer estimativas de frequência. Estes eventos foram escolhidos

para inclusão devido à combinação de sua gravidade, frequência de relato ou possível relação

causal com fumarato de tenofovir desoproxila e lamivudina.

Tenofovir:

Distúrbios do sistema imunológico: reação alérgica.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipofosfatemia, acidose lática, hipocaliemia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia.

Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, pancreatite, aumento da amilase.

Distúrbios renais e urinários: comprometimento ou insuficiência renal, insuficiência renal

aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatia proximal, proteinúria, creatinina elevada, necrose

tubular aguda, diabetes insipidus nefrogênico, poliúria, nefrite intersticial (inclusive casos

agudos).

Distúrbios hepatobiliares: esteatose hepática, hepatite, elevação das enzimas hepáticas

(geralmente AST, ALT, gama GT).

Distúrbios de tecido cutâneo e subcutâneo: erupção cutânea.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: rabdomiólise, osteomalacia

(manifestada como ostealgia e que possa contribuir para fraturas), fraqueza muscular, miopatia.

Distúrbios gerais e condições no local de administração: astenia.

Lamivudina:

Corpo como um todo: redistribuição/acúmulo de gordura corporal.

Digestivo: estomatite.

Endócrino e metabólico: hiperglicemia.

Geral: fraqueza.

Hemático e linfático: anemia (inclusive aplasia pura de série vermelha e anemias graves que

progridem com terapia), linfadenopatia, esplenomegalia.

Hepático e pancreático: acidose lática e esteatose hepática, pancreatite, exacerbação pós-

tratamento da hepatite B (consulte Advertências e Precauções).

Hipersensibilidade: anafilaxia, urticária.

Musculoesquelético: fraqueza muscular, elevação da CPK, rabdomiólise.

Pele: alopecia, exantema, prurido.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova associação no país e,

embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado

e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.