Bula do Glifage xr para o Profissional

GLIFAGE®

XR

cloridrato de metformina

Merck S/A

Comprimidos de ação prolongada

500 mg / 750 mg / 1 g

Glifage®

APRESENTAÇÕES

XR 500 mg: embalagens contendo 30 comprimidos de ação prolongada.

XR 750 mg e Glifage®

XR 1g: embalagens contendo 10 e 30 comprimidos de ação

prolongada.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

XR 500 mg

Cada comprimido de ação prolongada contém:

cloridrato de metformina*....................................... 500 mg

(* equivalente a 390 mg de metformina base).

Excipientes: estearato de magnésio, carmelose sódica, hipromelose e celulose microcristalina.

XR 750 mg

cloridrato de metformina*....................................... 750 mg

(*equivalente a 585 mg de metfomina base)

Excipientes: estearato de magnésio, carmelose sódica e hipromelose.

XR 1g

cloridrato de metformina*....................................... 1g

(*equivalente a 780 mg de metfomina base)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:

 Diabetes tipo 2 em adultos, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes

do obeso, diabetes em adultos de peso normal), isoladamente ou complementando a ação

de outros antidiabéticos (como as sulfonilureias);

 Diabetes tipo 1, dependente de insulina: como complemento da insulinoterapia em casos

de diabetes instável ou insulino-resistente (ver Advertências e precauções).

Também indicado na Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).

O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS)

estabeleceu os benefícios a longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes

adultos com diabetes do tipo 2. A análise dos resultados para pacientes com excesso de peso

tratados com metformina após insucesso de uma dieta isolada revelou:

 redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada a diabetes no

grupo tratado com metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) em comparação com o

grupo em dieta isolada (43,3 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação

aos grupos de sulfonilureia combinada e de monoterapia com insulina (40,1 eventos /

1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.

 redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes:

metformina 7,5 eventos / 1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000

pacientes-ano, p= 0,017;

 redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos /

1.000 pacientes-ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano

(p= 0,011), e em comparação com grupos recebendo sulfonilureia combinada e

monoterapia de insulina 18,9 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,021);

 redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos /

1.000 pacientes-ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,.01).

Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia,

os benefícios relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo

1, a combinação de metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes,

mas o benefício clínico desta combinação não foi formalmente estabelecido.

Referência: UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose

control with metformin on complications in overweight patient with type 2 diabetes mellitus

(UKPDS 34). Lancet 1998; 52:854-865.

Propriedades farmacodinâmicas

A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos anti-

hiperglicêmicos, reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não

estimula a secreção de insulina, não tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não-

diabéticas. Em diabéticos, a metformina reduz a hiperglicemia, sem o risco de causar

hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou sulfonilureias. A

metformina pode agir através de três mecanismos:

1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e

glicogenólise;

2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e

utilização da glicose periférica;

3. no retardo da absorção intestinal da glicose.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e

aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de

membrana (GLUTs) conhecidos até hoje.

Em estudos clínicos, o uso de metformina foi associado à estabilização do peso corporal ou a

uma modesta perda de peso.

Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exerce efeito

favorável sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses

terapêuticas em estudos clínicos controlados de média a longa duração, com a metformina

reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após uma dose oral de Glifage®

XR 500 mg, a absorção da metformina é significativamente

retardada (Tmax de 7h) em comparação com o comprimido de liberação imediata (Tmax de

2,5h). Na sequência de uma administração oral única de 1.500 mg de Glifage®

XR 750 mg,

uma concentração média de pico plasmático de 1.193 ng/ml é alcançada em uma média de 5h,

dentro de uma faixa de 4 a 12h. Glifage®

XR 750 mg mostrou-se bioequivalente ao Glifage®

XR 500 mg em uma dose de 1.500 mg, com respeito ao Cmax e à AUC, em indivíduos

saudáveis, alimentados e em jejum. No estado estacionário, similar àquele da formulação de

liberação imediata, Cmax e AUC não são proporcionalmente aumentadas com a dose

administrada. A AUC após administração oral única de 2.000 mg de metformina de liberação

prolongada é similar àquela observada após administração de 1.000 mg duas vezes ao dia de

metformina de liberação imediata. A variabilidade intraindividual de Cmax e AUC da

metformina de liberação prolongada é comparável àquela observada com a metformina de

liberação imediata. Quando dois comprimidos de metformina de liberação prolongada de 500

mg são administrados em condições de alimentação, a AUC é aumentada em

aproximadamente 70% (tanto Cmax quanto Tmax são somente ligeiramente aumentados). A

absorção da metformina a partir da formulação de liberação prolongada não é alterada pela

composição da refeição. Nenhum acúmulo é observado após administração repetida de até

2.000 mg de metformina de liberação prolongada.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos

eritrócitos. A concentração sanguínea de pico é mais baixa do que a concentração plasmática

de pico, ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam,

provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição

médio (Vd) encontra-se na faixa 63-276 l.

Metabolismo

A metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabólicos

em humanos.

Eliminação

O clearance da metformina é superior a 400 ml/min, o que indica que a eliminação se dá por

filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação

terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver

prejudicada, o clearance renal diminui proporcionalmente ao clearance da creatinina e, assim,

a meia-vida de eliminação é prolongada, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de

metformina.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em

estudos convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida,

genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer dos excipientes. Cetoacidose diabética, pré-

coma diabético. Insuficiência ou disfunção renal (depuração da creatinina inferior a 60

ml/min). Condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação,

febre, infecção grave, choque, administração intravascular de contrastes iodados. Doenças

agudas ou crônicas, capazes de provocar hipóxia tecidular, tais como insuficiência cardíaca ou

respiratória, infarto do miocárdio recente, choque. Insuficiência hepática, intoxicação

alcoólica aguda, alcoolismo. Cirurgia eletiva de grande porte.

Acidose lática

A acidose lática é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade

caso não se proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de

metformina. Foram descritos casos de acidose lática em pacientes submetidos a tratamento

com metformina, principalmente em diabéticos com insuficiência renal significativa. A

incidência de acidose lática pode e deve ser reduzida, determinando-se outros fatores de risco

associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo

de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada com hipóxia. Diagnóstico: o

risco de acidose lática deve ser considerado no caso de aparecimento de sinais inespecíficos

como cãibras musculares com perturbações digestivas, tais como dores abdominais e astenia

grave. A acidose lática é caracterizada por dispneia acidótica, dor abdominal e hipotermia,

seguida de coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma queda no pH

sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/l, e um aumento do gap aniônico e

da relação lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração do

metformina deverá ser suspensa e o paciente imediatamente hospitalizado.

Função renal

Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os

níveis de creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao tratamento e,

posteriormente, de forma regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal

normal; pelo menos duas a quatro vezes por ano, em pacientes com níveis de creatinina sérica

no limite superior da normalidade, e em idosos). Diminuição da função renal em idosos é

frequente e assintomática. Deve-se ter especial cuidado em situações nas quais a função renal

possa ser afetada, tais como início de tratamento com anti-hipertensivos, diuréticos ou anti-

inflamatórios não-esteroidais.

Administração de contrastes iodados

A administração intravascular de contrastes iodados em exames radiológicos pode levar à

insuficiência renal. Isto pode induzir acúmulo de metformina, resultando em acidose lática.

Desta forma, dependendo da função renal, o uso de metformina deve ser interrompido 48

horas antes ou na ocasião do exame, somente podendo ser reiniciado após 48 horas da

realização do mesmo e apenas depois da função renal ter sido reavaliada e se apresentar

normalizada.

Cirurgia

O uso de metformina terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores,

podendo ser reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função renal

ter sido reavaliada como normal.

Gravidez e lactação

Categoria de risco B. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional ou permanente)

é associado com aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal. Uma

quantidade limitada de dados sobre a utilização de metformina em mulheres grávidas não

indica um risco aumentado de anomalias congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos

prejudiciais à gestação, desenvolvimento embrionário ou fetal, parturição ou desenvolvimento

pós-natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e durante o período gestacional, o diabetes

não deve ser tratado com metformina, devendo-se utilizar insulina para manter os níveis

glicêmicos o mais próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco de malformações

fetais associadas a níveis anormais da glicemia. Foi observado que a metformina é excretada

no leite humano. Nenhum efeito adverso foi observado em recém-nascidos amamentados. No

entanto, como os dados disponíveis são limitados, a amamentação não é recomendada durante

o tratamento com metformina. Deve-se decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o

tratamento com metformina, levando-se em conta os benefícios do aleitamento materno, a

importância do medicamento para a mãe e o risco potencial de efeitos adversos no lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas

A metformina como monoterapia não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na

habilidade de dirigir ou operar máquinas. Entretanto, pacientes devem ser alertados para o

risco de hipoglicemia quando a metformina é utilizada em combinação com outro agente

antidiabético (como sulfonilureias, insulina, metiglinidas).

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos: uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a

metformina é eliminada fundamentalmente pelos rins, o produto deve ser usado com cautela

em pacientes idosos. A dose de metformina deve ser ajustada com base na função renal. Em

geral, pacientes idosos não devem receber a dose máxima do produto.

Crianças e adolescentes: em função da ausência de dados, Glifage®

XR não tem seu uso

recomendado em crianças.

Este medicamento não é indicado para menores de 17 anos.

Outras precauções

Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de

carboidratos ao longo do dia. Pacientes com excesso de peso devem continuar com dieta de

restrição calórica. As análises laboratoriais habituais para controle da diabetes devem ser

realizadas regularmente. A metformina, utilizada isoladamente, não causa hipoglicemia,

embora se recomende precaução ao utilizá-la em associação com insulina ou outros

antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias ou meglitinidas). A metformina, em associação com a

insulina, tem sido utilizada no tratamento do diabetes Tipo 1, em pacientes selecionados; os

benefícios clínicos desta combinação, porém, não estão formalmente estabelecidos. Os

componentes inertes dos comprimidos podem ocasionalmente aparecer intactos nas fezes

como uma massa hidratada parecida com o comprimido original, não afetando a eficácia do

Associações contraindicadas

Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, a metformina tem que ser

interrompida 48 horas antes do exame, ou na ocasião do exame.

Associações não recomendadas

Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação alcoólica aguda,

especialmente em situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática. Deve-se evitar o

consumo de álcool e a utilização de medicamentos contendo álcool.

Associações a serem empregadas com cautela

Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida

(vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao

dia, diuréticos: pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea,

notadamente no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de metformina durante

tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção.

Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose lática devido ao seu

potencial para diminuir a função renal.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA): podem provocar uma

redução nos níveis de glicose no sangue. Desta forma, o ajuste da dose de metformina poderá

ser necessário durante e após a adição ou interrupção destes medicamentos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade. Prazo de

validade: 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento

com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Glifage®

XR 500 mg: comprimidos brancos a levemente amarelados, alongados, biconvexos e

com a inscrição “500” em uma das faces.

XR 750 mg: comprimidos brancos a levemente amarelados, alongados, biconvexos,

com a inscrição “750” em uma das faces e “Merck” na outra.

XR 1g: comprimidos brancos a levemente amarelados, alongados, biconvexos, com

a inscrição “1000” em uma das faces e “Merck” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus

com a metformina ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia da metformina deve

ser individualizada, tomando como bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser

excedida a dose máxima recomendada que é de 2.550 mg. O produto deve ser administrado de

forma fracionada, junto com as refeições, iniciando-se o tratamento com doses pequenas,

gradualmente aumentadas. Isto permite reduzir a ocorrência de efeitos colaterais

gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao controle adequado da glicemia do

paciente. No início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos de glicose, em jejum,

para avaliar a resposta terapêutica à metformina e determinar a dose mínima eficaz para o

paciente. Posteriormente, deve-se medir a hemoglobina glicosilada a cada três meses. As

metas terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose plasmática em jejum e de

hemoglobina glicosilada, para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando a menor

dose eficaz de metformina, isoladamente ou em combinação com outros agentes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia

Glifage

®

XR 500 mg

A dose terapêutica inicial é de 1 comprimido uma vez ao dia no jantar. Conforme a

necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao

máximo de 4 comprimidos, equivalentes a 2.000 mg de metformina (sempre no jantar).

XR 750 mg

máximo de 3 comprimidos, equivalentes a 2.250 mg de metformina (sempre no jantar).

Glifage®

XR 1g

XR 1g é utilizado como um tratamento de manutenção para pacientes que já tratados

com 1.000 mg ou 2.000 mg de metformina. A dose máxima não deve exceder a 2

comprimidos uma vez ao dia, durante o jantar.

Em pacientes que já fazem uso de metformina, a dose inicial de Glifage

XR deve ser

equivalente à dose diária total de Glifage®

.

Se o controle glicêmico não for alcançado com a dose máxima diária uma vez ao dia, a

mesma dose pode ser considerada, mas dividida ao longo do dia de acordo com o seguinte

esquema:

XR 500 mg – 2 comprimidos durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o

jantar

XR 750 mg – 1 comprimido durante o café da manhã e 2 comprimidos durante o

jantar.

XR 1g – 1 comprimido no café da manhã e 1 comprimido no jantar.

Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina)

XR pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes

antidiabéticos, como as sulfonilureias. Se Glifage®

XR for usado em substituição ao

tratamento com outros hipoglicemiantes orais (exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita

imediatamente. Não há necessidade de redução prévia das doses do hipoglicemiante oral, nem

de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o hipoglicemiante oral e o início do

tratamento com a metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a clorpropamida, na

passagem para a metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à possibilidade de

reações hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo.

Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)

A metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um

melhor controle da glicemia. A dose inicial usual do Glifage®

XR é de um comprimido de

500 mg ou 750 mg uma vez ao dia no café da manhã, enquanto que a dose de insulina deve

ser ajustada com base nos valores da glicemia.

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de Glifage®

XR

500 mg) em uma única tomada. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1

comprimido de 500 mg/dia) e aumentar gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada

semana) até atingir a posologia desejada.

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar

a próxima dose normalmente.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em

muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras

(> 1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000).

Metabolismo e nutrição

Muito raras: acidose lática (ver Advertências e precauções). Diminuição da absorção de

vitamina B12, com redução dos níveis séricos durante tratamento a longo prazo com

metformina. Recomenda-se levar em consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se

com anemia megaloblástica.

Sistema nervoso central:

Comuns: distúrbios do paladar.

Distúrbios gastrointestinais:

Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e inapetência. Estas reações ocorrem

mais frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na maioria

das vezes. Um aumento gradual da dose também pode melhorar a tolerabilidade

gastrointestinal.

Pele e tecido subcutâneo:

Muito raras: reações cutâneas como eritema, prurido e urticária.

Distúrbios hepatobiliares:

Muito raros: anormalidades nos testes da função hepática ou hepatite, que regridem com

descontinuação do tratamento.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e,

embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que

indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em

Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não se observou hipoglicemia com doses de até 85 g, embora tenha ocorrido acidose lática

em tais circunstâncias. Superdose elevada de metformina ou riscos concomitantes podem

conduzir à acidose lática. A acidose lática é uma emergência médica e deve ser tratada em

ambiente hospitalar. O método mais eficaz para remoção do lactato e da metformina é a

hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.