Bula do Granulokine para o Profissional

Granulokine®

(filgrastim)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução injetável

30 MU/ML e 60 MU/ML

1

Granulokine

Roche

filgrastim (G-CSF)

Fator estimulador de colônias de granulócitos humanos metionil recombinante não glicosilado

APRESENTAÇÃO

Solução injetável. Caixa contendo 5 frascos-ampola de 1 mL.

Solução injetável. Caixa contendo 1 seringa preenchida de 0,5 mL.

VIA SUBCUTÂNEA OU INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de 1 mL ou seringa preenchida de 0,5 mL contém:

Princípio ativo:

Filgrastim..........................................................................................30 milhões de unidades (M U) – 300 µg.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido acético glacial, sorbitol, polissorbato 80 e água para injeção.

Filgrastim é uma proteína altamente purificada, não glicosilada, contendo 175 aminoácidos, produzida em

cepa de laboratório de Escherichia coli manipulada geneticamente mediante inclusão de um gene para o

fator estimulador de colônias de granulócitos.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

2. RESULTADOS DE

EFICÁCIA

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR

Pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva

Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, foi administrado

Granulokine®

subcutâneo, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo. O

estudo mostrou que o uso de Granulokine®

apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas

e neutropenia febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve

modificação na sobrevida ou na progressão da doença.

Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre com neutropenia em 77% dos pacientes no grupo placebo e em

40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia grau

IV (número de leucócitos < 0,5 x 109

/L) foi de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante

os ciclos com tratamento randomizado, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de

dias de internação e a incidência de infecções confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF,

quando comparado ao grupo placebo.

O uso do Granulokine®

em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica ou à terapia mieloablativa

seguida de transplante de medula óssea leva a reduções significativas na incidência, na severidade e na

duração da neutropenia e da neutropenia febril. Consequentemente, há um menor número de internações e

dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes

tratados apenas com quimioterapia citotóxica.

Referência bibliográfica

2

Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colony-

stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer.

N Engl J Med 1991;325:164–70.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Granulokine®

, que contém r-metHuG-CSF (filgrastim), é uma glicoproteína que regula a produção e

liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea, promovendo aumento evidente do número de

neutrófilos no sangue periférico em 24 horas, com elevações mínimas dos monócitos. Em alguns pacientes

com neutropenia crônica severa, Granulokine®

pode induzir leve aumento do número de eosinófilos e

basófilos circulantes. Alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia ou basofilia anterior ao

tratamento com Granulokine®

. O aumento de número dos neutrófilos é dose dependente nas doses

recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao Granulokine®

apresentam função normal ou

aumentada, como demonstrado em testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da

terapêutica com Granulokine®

, a quantidade de neutrófilos circulantes diminui cerca de 50% em 1 a 2 dias,

e para níveis normais em 1 a 7 dias.

Assim como outros fatores de crescimento hematopoéticos, G-CSF mostrou in vitro estimulação de

propriedades das células endoteliais humanas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea (SC), filgrastim é rapidamente absorvido, e o pico da concentração sérica é

atingido de 2 a 8 horas após a aplicação. A meia-vida de eliminação após administração IV ou SC é de,

normalmente, 2 e 4 horas. Depuração e meia-vida são dependentes da dose e da contagem de neutrófilos.

Quando a depuração da mediação de neutrófilos está saturada por concentrações elevadas de filgrastim ou diminuída

pela neutropenia, a via da depuração linear predomina, e a farmacocinética parece linear. A biodisponibilidade

absoluta após administração de filgrastim via subcutânea é estimada em 62% para uma dose de 375 μg e 72% para

uma dose de 750 μg. Após descontinuação da dose, concentrações de filgrastim diminuem até chegarem a

concentrações endógenas dentro de 24 horas.

Diminuição na concentração sérica de filgrastim é evidenciada depois de aplicações múltiplas em pacientes

saudáveis e em pacientes com câncer, antes de quimioterapia. Este aumento da depuração de filgrastim é dose

dependente e a magnitude do aumento parece estar intimamente relacionada ao grau de neutrofilia nos receptores, o

que é consistente ao aumento da depuração de neutrófilos pelo aumento de sua quantidade. Em pacientes

recebendo filgrastim após quimioterapia, a concentração sérica é mantida em um platô até o princípio da

recuperação do número de neutrófilos.

Distribuição

Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de Granulokine®

administrado

por via intravenosa ou subcutânea. Após administração subcutânea nas doses recomendadas, concentrações

séricas acima de 10 ng/mL foram mantidas por 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue é de,

aproximadamente, 150 mL/kg.

Eliminação

A infusão contínua de Granulokine®

durante um período de até 28 dias em pacientes recuperando-se de

transplante autólogo de medula óssea não resultou em evidência de acúmulo do fármaco, e as meias-vidas

de eliminação foram comparáveis.

Foi demonstrado que a eliminação de filgrastim segue uma farmacocinética de primeira ordem após

administração subcutânea e intravenosa. A meia-vida de eliminação sérica média de filgrastim é de,

aproximadamente, 3,5 horas, com velocidade de depuração de, aproximadamente, 0,6 mL/min/kg.

Segurança pré-clinica

3

Carcinogenicidade

O potencial de carcinogenicidade de Granulokine®

não foi estudado.

Filgrastim não induziu mutações genéticas em bactérias, tanto na presença como na ausência de um sistema

enzimático metabolizador do medicamento.

Demonstrou-se que certas células malignas expressam receptores para o fator estimulador de colônias de

granulócitos (G-CSF). A possibilidade de que Granulokine®

possa atuar como fator de crescimento de

algum tipo de tumor não pode ser excluída.

Comprometimento da fertilidade

Não foi observado efeito de filgrastim sobre a fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) nem sobre a prenhez,

em doses até 500 mcg/kg.

Teratogenicidade

Não há evidências, a partir de estudos realizados em ratos e coelhos, de que filgrastim seja teratogênico.

Aumento na incidência da perda embrionária foi observado em coelhos, mas não foi observada nenhuma

malformação.

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

6. INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

7. CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO

8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR

Geral

Em pacientes tratados com filgrastim, foi reportada hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, que

ocorrem no início ou durante o tratamento. Em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa,

filgrastim deve ser descontinuado permanentemente. Filgrastim não deve ser administrado a pacientes com

histórico de hipersensibilidade a essa substância ou ao pegfilgrastim.

Casos de ruptura esplênica foram reportados com pouca frequência depois da administração de filgrastim -

fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSFs), sendo que alguns desses casos foram fatais. O

tamanho do baço deve ser cuidadosamente monitorado (por exemplo, através de exame clínico e

ultrassonográfico). Diagnóstico de ruptura esplênica ou esplenomegalia deve ser considerado em doadores

ou pacientes que relatarem dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou na ponta supradeltoideana.

Há publicações relatando que números elevados de leucócitos são fatores prognósticos desfavoráveis em

pacientes com anemia falciforme. Portanto, os médicos devem ter cautela ao administrar Granulokine®

a

pacientes com anemia falciforme: devem ser monitorados os parâmetros clínicos e laboratoriais apropriados,

e é necessário estar atento à possível associação de Granulokine®

com esplenomegalia e crises de oclusão

vascular.

Crise de falcização, em alguns casos fatal, foi associada ao uso de Granulokine®

em pacientes falcêmicos.

Granulokine®

deve ser prescrito com precaução a esses pacientes.

Trombocitopenia foi frequentemente relatada em pacientes recebendo filgrastim. A contagem de plaquetas

deve ser cuidadosamente monitorada.

4

O monitoramento da densidade óssea pode ser indicado aos pacientes portadores de doenças osteoporóticas

subjacentes submetidos à terapêutica com Granulokine®

por mais de 6 meses.

Não foram estudados os efeitos do Granulokine®

em pacientes com redução substancial dos progenitores

mieloides. Granulokine®

atua primariamente nos precursores neutrofílicos para exercer seu efeito no

aumento do número dos neutrófilos. Portanto, em pacientes com redução de precursores (nos casos tratados

com radioterapia extensa ou quimioterapia ou aqueles com infiltração na medula óssea por tumor) a

resposta neutrofílica pode estar diminuída.

O efeito de Granulokine®

na doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD) não foi definido.

contém sorbitol como excipiente na concentração de 50 mg/mL. É improvável que, como

consequência do tratamento com Granulokine®

em monoterapia, seja administrado sorbitol suficiente para

resultar em toxicidade clinicamente relevante em pacientes afetados. No entanto, em casos de intolerância

hereditária à frutose (HFI) aconselha-se cautela.

O início de sinais pulmonares (como tosse, febre e dispneia), em associação a sinais radiológicos de

infiltrados pulmonares e deterioração da função pulmonar, pode corresponder a sinais preliminares da

síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA). Em tais circunstâncias, o uso de Granulokine®

deve

ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser instituído.

a) Crescimento de células malignas

O fator estimulador de colônias de granulócitos pode promover o crescimento de células mieloides in vitro

e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células não mieloides in vitro.

A segurança e a eficácia da administração do Granulokine®

em pacientes com síndrome mielodisplásica,

leucemia mieloide aguda ou leucemia mieloide crônica não foram estabelecidas. Portanto, devido à

possibilidade de crescimento tumoral, o Granulokine®

deve ser administrado com extrema cautela em

qualquer condição maligna com características mieloides. Estudos clínicos não estabeleceram ainda se o

influencia a progressão de síndromes mielodisplásicas para leucemia mieloide aguda.

Assim, extrema cautela deve ser tomada ao se administrar Granulokine®

em qualquer condição mieloide

pré-maligna. Deve-se ter particular atenção para distinguir o diagnóstico de transformação blástica da

leucemia mieloide crônica do quadro de leucemia mieloide aguda.

Em virtude da existência limitada de dados de eficácia e segurança em pacientes com LMA secundária,

deve ser administrado com cautela nesses pacientes.

A segurança e a eficácia da administração de Granulokine®

em pacientes com LMA de novo, com idade <

55 anos com citogenética favorável [t (8;21), t(15;17) e inv(16)] não foram estabelecidas.

b) Em pacientes recebendo quimioterapia citotóxica

Leucocitose

Número de leucócitos  100 x 109

/L foi observado em menos de 5% dos pacientes recebendo

em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 mcg/kg/dia). Não foram relatados efeitos adversos

diretamente atribuíveis a este grau de leucocitose. Contudo, devido aos riscos potenciais associados à

leucocitose severa, contagens de leucócitos devem ser realizadas em intervalos regulares durante a

terapêutica com Granulokine®

. Se a contagem leucocitária exceder 50 x 109

/L após o nadir esperado,

deve ser imediatamente descontinuado.

Riscos associados com altas doses de quimioterapia

Deve-se ter cuidado especial ao tratar pacientes com altas doses de quimioterapia, porque não foi

demonstrada uma melhor resolução tumoral. Doses altas de agentes quimioterápicos podem levar ao

aumento de toxicidade, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar

informação sobre prescrição específica dos agentes quimioterápicos utilizados).

5

O tratamento com Granulokine®

como monoterapia não exclui a possibilidade de trombocitopenia e

anemia pela quimioterapia mielossupressora. Nesses pacientes, devido à possibilidade de receberem doses

mais altas de quimioterapia (por exemplo, doses completas do esquema prescrito), existe risco maior de

trombocitopenia e anemia. Recomenda-se avaliações periódicas do hematócrito e contagem de plaquetas.

Cautela especial deve ser adotada quando da administração de quimioterápicos que sejam

reconhecidamente trombocitopênicos, isoladamente ou em associação.

Imunogenicidade

Como com todas proteínas terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade. Considerando todas fontes

de dados sobre imunogenicidade, as taxas de geração de anticorpos contra filgrastim são geralmente baixas.

Como esperado com todos biológicos, anticorpos ligantes são desenvolvidos; no entanto eles não foram

associados à atividade neutralizante nem a consequências clínicas adversas.

A detecção de formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do teste.

Adicionalmente, a incidência de positividade observada no teste para anticorpo (incluindo anticorpo

neutralizante) pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do teste, manuseio de

amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Devido a essas

razões, a comparação da incidência de anticorpos ao filgrastim com a incidência de anticorpos a outros

produtos pode levar a interpretações errôneas.

Pacientes com insuficiência renal e hepática

Não foram realizados estudos com Granulokine®

em pacientes com prejuízo severo das funções hepática e

renal. Portanto, seu uso em pacientes destes grupos não pode ser recomendado.

Uso em idosos e crianças

Os estudos clínicos com Granulokine®

incluíram pequeno número de pacientes idosos. Estudos especiais

não foram realizados neste grupo e, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Granulokine®

em crianças.

Testes laboratoriais

É recomendado o monitoramento do hemograma completo durante o tratamento com filgrastim.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram relatados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

A segurança do Granulokine®

não foi estabelecida em gestantes. Há relatos na literatura em que foi

demonstrada a passagem transplacentária de filgrastim em gestantes. Estudos em animais mostraram

toxicidade reprodutiva. Durante a gestação, o possível risco do uso de Granulokine®

para o feto deve ser

avaliado com relação aos benefícios terapêuticos esperados.

Não se tem conhecimento da excreção do Granulokine®

no leite materno. Granulokine®

não é

recomendado para o uso em lactantes.

Até o momento, não há informações de que Granulokine®

A segurança e a eficácia do Granulokine®

, administrado no mesmo dia da quimioterapia citotóxica

mielossupressora, não foram estabelecidas. Considerando a sensibilidade das células mieloides de rápida

divisão à quimioterapia citotóxica mielossupressora, o uso de Granulokine®

não é recomendado no período

de 24 horas antes até 24 horas subsequentes à quimioterapia.

6

Evidência preliminar a partir de um número pequeno de pacientes tratados concomitantemente com

Granulokine®

e 5-fluorouracil indica que a severidade da neutropenia pode ser exacerbada. Possíveis

interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas não foram ainda investigados.

Lítio

O potencial de interação farmacodinâmica com lítio, que também promove a liberação de neutrófilos, não

foi especificamente pesquisado. Não há evidência de que essa interação possa ser prejudicial.

Imagem óssea

A atividade hematopoiética aumentada da medula óssea em resposta à terapia com fator de crescimento tem

sido associada a alterações temporárias de imagens ósseas, o que deve ser considerado na interpretação dos

resultados de exames de imagem.

O Granulokine®

deve ser armazenado sob refrigeração, entre 2 e 8 ºC. A exposição acidental a

temperaturas congelantes não afeta desfavoravelmente a estabilidade do produto.

Após preparo, manter sob refrigeração de 2 a 8 ºC por 24 horas.

Soluções diluídas de Granulokine®

não devem ser preparadas mais de 24 horas antes da administração e

devem ser armazenadas sob refrigeração de 2 a 8 ºC.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Guarde-o em sua embalagem

original.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

A solução de Granulokine®

é límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados

no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se

disponível.

Granulokine®

deve ser administrado em injeção subcutânea diária ou em infusão intravenosa diária diluída

(vide item “Instruções para diluição”).

Antes da administração, a solução deve ser inspecionada quanto à presença de partículas visíveis. Deve ser

injetada apenas se a solução estiver límpida e incolor. Evite agitar vigorosamente. Granulokine®

em frasco

ampola e em seringa preenchida são para uso único.

Instruções para Diluição

Se necessário, Granulokine®

pode ser diluído em solução glicosada a 5%. Diluições a uma concentração

final inferior a 5 mcg/mL não são recomendadas em nenhuma eventualidade.

Para aqueles pacientes tratados com Granulokine®

diluído a uma concentração inferior a 1,5 MU/mL (15

mcg/mL), deve-se adicionar albumina sérica humana até a concentração de 2 mg/mL. Por exemplo, para o

7

volume de injeção final de 20 mL, doses totais de Granulokine®

inferiores a 30 MU (300 µg) devem ser

administradas com 0,2 mL de solução de albumina humana a 20%.

Incompatibilidades

não deve ser diluído em soluções salinas (soro fisiológico).

O Granulokine®

diluído pode ser adsorvido em materiais plásticos ou vidros. Contudo, quando diluído

corretamente, Granulokine®

é compatível com vidro e uma variedade de materiais plásticos, incluindo

PVC, poliolefina (copolímero do polipropileno e polietileno) e polipropileno.

POSOLOGIA

Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de Granulokine®

é de 0,5 MU/kg/dia (5 mcg/kg/dia). A primeira dose de

não deve ser administrada em menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

deve ser administrado em injeção subcutânea diária ou em infusão intravenosa diária, diluída

em solução glicosada a 5%, durante 30 minutos (vide item “Instruções para diluição”).

A administração diária de Granulokine®

deve continuar até que o nadir neutrofílico esperado seja

ultrapassado e o número dos neutrófilos tenha retornado a valores normais. Espera-se que a duração

necessária do tratamento para preencher esses critérios seja de até 14 dias, dependendo do tipo, da dose e do

esquema quimioterápico citotóxico utilizado.

Em pacientes sob quimioterapia citotóxica, a elevação transitória do número de neutrófilos é tipicamente

observada 1 a 2 dias após iniciada a terapêutica com Granulokine®

.

A descontinuação prematura da terapêutica com Granulokine®

, antes do período do nadir neutrofílico

esperado, não é recomendada.

Pacientes tratados com terapia mieloablativa seguida de transplante da medula óssea

A dose inicial recomendada de Granulokine®

é de 1,0 MU/kg/dia (10 mcg/kg/dia) administrado em 30

minutos ou 24 horas por infusão endovenosa, ou 1,0 MU/kg/dia (10 mcg/kg/dia) administrado em 24 horas,

de maneira contínua, por via subcutânea. Granulokine®

deve ser diluído em 20 mL de solução glicosada a

5% (vide item “Instruções para diluição”).

A primeira dose de Granulokine®

não deve ser administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia

citotóxica, mas sim dentro das 24 horas após a infusão da medula óssea. A eficácia e a segurança da

administração de Granulokine®

por mais 28 dias, nesse contexto, não foram ainda estabelecidas.

Uma vez ultrapassado o nadir neutrofílico, a dose diária de Granulokine®

deve ser titulada de acordo com a

resposta neutrofílica, como segue:

________________________________________________________________________________

Número de neutrófilos Ajuste da dose de Granulokine®

> 1,0 x 109

/L por 3 dias consecutivos Reduzir para 0,5 MU/kg/dia

Se o NAN permanecer > 1,0 x 109

/L Descontinuar o Granulokine®

por mais 3 dias consecutivos

Se o NAN diminuir para < 1,0 x 109

/L durante o período de tratamento, a dose de Granulokine®

deve ser reescalonada de acordo com as etapas acima.

NAN = Número Absoluto de Neutrófilos.

8

Instruções especiais de dosagens

Idosos: estudos clínicos com Granulokine®

incluíram número pequeno de pacientes idosos, mas estudos

especiais não foram realizados nesse grupo, portanto, recomendações de dosagem específica não podem ser

feitas.

VP/VPS

Solução

injetável. Caixa

contendo 5

frascos-ampola

de 1 mL.

contendo 1

seringa

preenchida de

0,5 mL.

31/03/2014

239604/14-1

10456 -

PRODUTO

BIOLÓGICO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

31/03/2014 Dizeres legais VP/VPS

22/12/2014 Não disponível

22/12/2014

Bula Profissional:

- Advertências e

Precauções

- Interações

Medicamentosas

- Reações Adversas

Bula Paciente:

- O que devo saber antes

de usar este

medicamento?

- Quais os males que este

medicamento pode me

causar?

*VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde