Bula do Hazol produzido pelo laboratorio Ranbaxy Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Modelo de bula – Profissional
Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg
Hazol
cloridrato de donepezila
Comprimidos revestidos
5 mg & 10 mg
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Hazol 5 mg– embalagem com 10 e 30 comprimidos
Hazol 10 mg – embalagem com 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 5 mg contém:
cloridrato de donepezila (equivalente a 4,56 mg de donepezila)..............................................5 mg
Excipientes........................................................................................................q.s.p. 1 comprimido
Excipientes: lactose, amido de milho, celulose microcristalina, hiprolose, estearato de magnésio, amidoglicolato de
sódio e componentes do Opadry amarelo (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo).
Cada comprimido revestido de 10 mg contém:
cloridrato de donepezila (equivalente a 9,12 mg de donepezila)............................................10 mg
Excipientes.........................................................................................................q.s.p. 1 comprimido
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE
Hazol é indicado para o tratamento sintomático da demência de Alzheimer de intensidade leve, moderadamente grave
e grave. O diagnóstico da demência de Alzheimer deve ser realizado de acordo com guias aceitos, como DSM IV,
ICD10.
Doença de Alzheimer Leve a Moderadamente Grave 1, 2, 3, 4, 5
Em pacientes com demência de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias
de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da
acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrócitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a
inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrócitos pela donepezila está correlacionada a alterações da ADAS-Cog,
uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da
neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.
Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderado, foi realizada uma análise ao
final de 6 meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a
ADAS-Cog, a CIBIC-plus (sigla em inglês para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o Médico com
Informação dos Dados pelo Cuidador - medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domínios de
Atividades Diárias da Escala de Graduação da Demência Clínica - CDR (medida da capacidade de relacionamento na
comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).
Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento.
Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos.
Ausência de piora da CIBIC-plus.
Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domínios de Atividades Diárias da CDR.
Grupo de tratamento
% de Resposta
População ITT
n=365
População de Avaliação
n=352
Grupo Placebo 10% 10%
Grupo donepezila 5 mg 18%* 18%*
Grupo donepezila 10 mg 21%* 22%**
*p<0,05; **p<0,01
Modelo de bula – Profissional
Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg
O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de
pacientes considerados respondedores ao tratamento. As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o
estudo foram: Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%.
Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma
ampla gama de respostas, mas, os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar
melhoras mais significativas.
Quanto à distribuição de frequência de pontuações CIBIC-plus atingidas pelos pacientes designados para cada um
dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenças médias entre o medicamento
e o placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia de
cloridrato de donepezila, respectivamente. As diferenças foram estatisticamente significativas. Não houve diferença
estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.
Doença de Alzheimer Grave 6, 7
Estudo sueco de 6 meses
A eficácia do cloridrato de donepezila no tratamento da doença de Alzheimer grave é demonstrada pelos resultados
de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Suécia (estudo de 6 meses) em
pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticada pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-
IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram
randomizados para cloridrato de donepezila ou placebo. Para os pacientes randomizados para cloridrato de
donepezila, o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg
uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com cloridrato de
donepezila estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de
59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram
caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes
tratados com cloridrato de donepezila e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).
Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: Após 6 meses de tratamento, a diferença média nas classificações de alteração de
ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com cloridrato de donepezila, em comparação aos pacientes tratados com
placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com cloridrato de donepezila foi, do ponto de vista estatístico,
significativamente superior ao placebo, ou seja, o grupo de cloridrato de donepezila foi mais provável de mostrar uma
diminuição menor ou uma melhora.
Estudo multicêntrico em vários países em pacientes com doença de Alzheimer grave
Um estudo multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24
semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram
randomizados, 176 com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de donepezila
(de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase
duplo-cega do estudo.
O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatístico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB
no parâmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferença média do LS de 5,32 pontos; P=0,0001).
No CIBIC-plus, a diferença favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significância
estatística (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou
piora), houve diferenças estatisticamente significativas, favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação
ao grupo placebo para ambas as população do ITT LOCF (P=0,0156).
Referências Bibliográficas
1. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease:
a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med
1998 May 11;158(9):1021-31.
2. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24 week, double-blind, placebocontrolled trial of donepezil in patients
with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998;50(1):136-45.
3. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Amer J Psychiatr
1984;141:1356-64.
4. Joffres C, Graham J, Rockwood K. Qualitative analysis of the clinical interviewbased impression of change
(Plus): methodological issues and implications for clinical research. Int Psychogeriatr.
2000;12:403-13.
5. Morris J. The clinical dementia rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology
1993;43:2412-14.
6. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, et al. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double- blind,
parallel-group, placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057–65.
7. Black SE, Doody R, Li H, et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe
Alzheimer’s disease. Neurology 2007;69:459-69.
Descrição
O cloridrato de donepezila é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase
predominante no cérebro.
É quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-
1H-inden-1-ona. O cloridrato de donepezila é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua
fórmula molecular é C24H29NO3HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco
cristalino totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em
etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano.
Farmacologia Clínica
As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem
alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça
sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina
através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que a donepezila mude o
curso do processo de demência subjacente.
Farmacocinética
Absorção
Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral. As
concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional à dose. A meia-vida de distribuição terminal
é de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação
gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o início da terapia. Uma vez
atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade
farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia. Os alimentos não
alteraram a absorção do cloridrato de donepezila.
Distribuição
A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de
massa conduzido em homens voluntários saudáveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de
cloridrato de donepezila marcado com 14
C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não recuperado.
Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.
Metabolismo e Excreção
A donepezila é metabolizada pelo fígado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus
metabólitos é renal, uma vez que 79% da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes.
Além disso, o fármaco-mãe (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais
importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação
do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrólise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações plasmáticas da
donepezila diminuíram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raça e história de tabagismo não
influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila. A farmacocinética da
donepezila ainda não foi formalmente estudada em pacientes com doença de Alzheimer. No entanto, os níveis
plasmáticos médios dos pacientes foram bem próximos dos observados em voluntários saudáveis.
Hazol está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, derivados de
piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.
Modelo de bula – Profissional
Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg
Advertências
Anestesia
O cloridrato de donepezila, como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo
succinilcolina durante anestesia.
Condições Cardiovasculares
Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotônicos sobre a frequência
cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração
do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e atrioventricular.
Episódios de síncope foram relatados em associações com o uso de cloridrato de donepezila.
Condições Gastrintestinais
Através de sua ação primária, os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção ácida gástrica devido ao
aumento da atividade colinérgica. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas
de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex.
aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti-inflamatórias não esteroides concomitantes.
Estudos clínicos de cloridrato de donepezila em doses de 5 mg/dia a 10mg/dia não demonstraram aumento, em
relação ao placebo, na incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrintestinal.
O cloridrato de donepezila como consequência previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir
diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do
que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos têm sido leves e transitórios, algumas vezes durando de
1 a 3 semanas, e têm se resolvido com o uso continuado do cloridrato de donepezila. Os pacientes devem ser
cuidadosamente observados no início do tratamento e após o aumento da dose.
Condições Neurológicas
Acredita-se que os colinomiméticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal
situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.
Condições Pulmonares
Devido a suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes
com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir Veículos e Operar Máquinas
A demência de Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas. Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao
iniciar ou aumentar a dose.
Gravidez
Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35 vezes a dose humana (com base no
peso corpóreo) e em coelhas prenhes nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima aprovada (23
mg/dia) não revelaram evidências de potencial teratogênico. No entanto, em um estudo no qual ratas prenhes
receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do dia 17 da gestação ao dia 20 pós-parto, houve pequeno
aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos filhotes até o dia 4 pós-parto. Não foi observado
efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6,5 vezes a dose humana.
Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado
durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.
Lactação
Não se sabe se o cloridrato de donepezila é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.
Hazol é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Precauções
Durante o tratamento com cloridrato de donepezila, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua
habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Atenção: Este medicamento contém corantes que podem, eventualmente, causar reações alérgicas.
Modelo de bula – Profissional
Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg
Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.
O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina,
tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela
administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes
com doença de Parkinson que receberam tratamento ideal com L-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de
donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sanguíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não
foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do
citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação
medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e
da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4,
como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo
da donepezila. Em um estudo em voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da
donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes
que utilizam a mesma via da CYP3A4. A administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do
cetoconazol.
Com base em estudos in vitro, a donepezila demonstra pequena ou nenhuma evidência de inibição direta da CYP2B6,
CYP2C8 e CYP2C19 em concentrações clinicamente relevantes.
Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina e o álcool podem reduzir os níveis de
donepezila. Como a magnitude do efeito inibitório ou indutor ainda é desconhecida, essas associações
medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com
medicamentos com ação anticolinérgica. Também há potencial para atividade sinérgica com o tratamento
concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in
vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrólise da succinilcolina.
Também existe potencial para ação sinérgica com agonistas colinérgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos
sobre a condução cardíaca.
A donepezila não foi um substrato da glicoproteína-P em um estudo in vitro.
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.
Esse medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas:
Os comprimidos revestidos de cloridrato de donepezila 5 mg são amarelos, circulares, biconvexos, gravados com
“RC25” em uma das faces.
Os comprimidos revestidos de cloridrato de donepezila 10 mg são amarelos, em forma de cápsula, gravados com
‘RC’ & ‘26’ em ambos os lados da linha de quebra em uma das faces e com uma linha de quebra na outra face.
Modo de Usar
Hazol deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.
Posologia
Adultos/Idosos
O Hazol deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes
com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença
moderadamente grave a grave. A dose inicial é de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas.
Tratamento de Manutenção
Modelo de bula – Profissional
Hazol (cloridrato de donepezila) 5mg & 10mg
O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.
Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de
donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia.
Comprometimento Renal e Hepático
Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante
porque a depuração do Hazol não é significativamente alterada por essas condições.
Crianças
Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de
donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.
Hazol deve ser tomado à noite, logo antes de deitar.
Hazol poderá ser tomado com ou sem alimentos.
A dose de Hazol não deve ser duplicada caso o paciente esqueça uma dose.
Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.
VP/VPS
5 mg: embalagem com 10 e 30
comprimidos
10 mg: embalagem com 30
03/12/2013 1021358139
10450–
SIMILAR –
Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
RDC 60/12
N/A N/A N/A N/A
VP: Sem alteração
VPS: Item 2.
RESULTADOS
EFICÁCIA.
05/07/2013 0544240131
10457 –
Inclusão Inicial
de Texto de Bula
– RDC 60/12