Bula do Hemax Eritron para o Profissional

HEMAX ERITRON

Biosintética Farmacêutica Ltda.

Pó liófilo injetável 4.000 UI

Pó liófilo injetável 10.000 UI

Hemax Eritron_BU 01_VPS 1

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC n° 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

eritropoietina humana recombinante

APRESENTAÇÕES

Pó liófilo injetável 4.000 UI: embalagens com 1 frasco ampola + 1 diluente.

Pó liófilo injetável 10.000 UI: embalagens com 1 frasco ampola + 1 diluente.

USO INTRAVENOSO E SUBCUTÂNEO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de HEMAX ERITRON 4.000 UI contém:

eritropoietina humana recombinante...................................................................4.000 UI

Excipientes: albumina humana, manitol, cloreto de sódio, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio

dibásico dodecaidratado.

Diluente: água para injetáveis....................................................................................2 ml

Cada frasco-ampola de HEMAX ERITRON 10.000 UI contém:

eritropoietina humana recombinante.................................................................10.000 UI

Diluente: água para injetáveis....................................................................................1 ml

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

HEMAX ERITRON está indicado:

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- no tratamento da anemia em pacientes com insuficiência renal crônica dialíticos: HEMAX ERITRON

está indicado naqueles pacientes em tratamento dialítico, com o objetivo de aumentar ou manter o

nível de glóbulos vermelhos (determinado pelos valores de hematócrito ou hemoglobina) e reduzir a

necessidade de transfusões..

- no tratamento da anemia em pacientes com câncer que fazem quimioterapia: em pacientes com

neoplasias metastáticas não-mielóides, HEMAX ERITRON está indicado para o tratamento da anemia

sintomática ocasionada pela quimioterapia.

- no tratamento da anemia em pacientes pediátricos infectados pelo vírus HIV: HEMAX ERITRON

está indicado no tratamento da anemia em pacientes infectados pelo vírus HIV com 6 meses a 15 anos

de idade, com o objetivo de aumentar ou manter o nível de glóbulos vermelhos (determinado pelos

valores de hematócrito ou hemoglobina) e reduzir a necessidade de transfusões.

- no tratamento da anemia do prematuro: HEMAX ERITRON está indicado no tratamento da anemia do

prematuro em recém-nascidos com peso ao nascimento < 1250 g e idade gestacional menor que 34

semanas.

- Anemia em pacientes com insuficiência renal crônica

Estudos iniciais de fase I e II foram realizados com 24 pacientes apresentando anemia secundária à

insuficiência renal crônica sob tratamento dialítico, que utilizaram HEMAX ERITRON por via

intravenosa três vezes por semana imediatamente após a sessão de diálise. Os pacientes foram divididos

em três grupos, o primeiro recebeu dose de 25 UI/kg e foi suplementado com sulfato ferroso na dose de

160 mg/dia. O segundo grupo recebeu 50 UI/kg e o terceiro recebeu 25 UI/kg de HEMAX ERITRON. Os

três grupos apresentaram resultados favoráveis, com aumentos significativos do hematócrito,

hemoglobina e número de hemácias. Nenhum paciente precisou interromper o tratamento pela ocorrência

de efeitos colaterais. Ocorreram dois casos de trombose venosa entre os grupos de tratamento. Embora

52% da população incluída no estudo fosse já hipertensa, somente 15,3% apresentou aumento da pressão

arterial que exigiu ajuste do tratamento anti-hipertensivo.

Com o objetivo de estudar a segurança e eficácia de HEMAX® em pacientes submetidos a hemodiálise

crônica ao longo de 1 ano, foi realizado estudo de coorte que incluiu 1.641 pacientes que faziam uso

contínuo de HEMAX® por 6 anos, no qual se avaliou o Índice de Resistência à Eritropoietina (IRE, ou

dose de eritropoietina por Kg de peso necessária para aumentar a hemoglobina sanguínea em 1 g/dL),

Nenhuma diferença significativa foi encontrada nas variáveis de segurança entre os pacientes que

participaram do coorte, e apenas 11 casos de hipertensão foram considerados relacionados ao uso de

eritropoietina. A média do IRE observada permaneceu constante durante todo o ano de análise e as

variáveis de segurança (pressão arterial, porcentagem de pacientes em tratamento anti-hipertensivo, IMC,

peso corpóreo pós-diálise e albumina) não apresentaram diferenças, sendo similares aos parâmetros de

outros produtos à base de eritopoietina humana recombinante.

A eficácia e segurança do HEMAX ERITRON em pacientes pediátricos foram inicialmente avaliadas

através de estudo realizado com pacientes pediátricos (idade entre 1 e 17 anos) portadores de insuficiência

renal crônica, sendo 16 pacientes em hemodiálise, 8 em diálise peritoneal, e 6 pacientes pré-dialíticos. Foi

utilizado o HEMAX ERITRON na dose de 25 UI/kg três vezes por semana por via intravenosa, e

realizado o seguimento durante 12 meses. Houve redução significativa nos grupos da necessidade de

transfusão após tratamento com HEMAX ERITRON, com consequente melhora da qualidade de vida,

atividade física e nível cognitivo das crianças tratadas. Os eventos adversos mais frequentes foram:

sintomas gripais, exacerbação da hipertensão arterial, mialgias e convulsões.

Outro estudo realizado com 19 crianças entre 0 e 15 anos com insuficiência renal crônica e anemia,

tratadas com eritropoietina na dose de 25 UI/kg duas vezes por semana nas duas primeiras semanas,

seguida da dose de 50 UI/kg também duas vezes por semana subsequentemente, evidenciou que não

houve diferença dos resultados hematopoiéticos, comparando-se as vias subcutânea e intravenosa de

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administração do HEMAX ERITRON. Não houve significativo aumento da incidência de hipertensão

arterial.

Em outro estudo incluindo 18 crianças com insuficiência renal crônica em hemodiálise, foi avaliada a

eficácia e segurança do uso da eritropoietina recombinante humana para tratamento da anemia. Os

pacientes receberam dose de 25 UI/kg/dose três vezes por semana por via intravenosa, durante os

primeiros meses. Após alcançados os níveis de Hb desejados (10 Gr%), passaram a receber doses

crescentes de 25 UI/kg a cada 4 semanas até resposta adequada. O esquema de manutenção utilizado a

seguir foi de 40 UI/kg/dose por via subcutânea uma vez por semana, adequando-se a dose até a resposta

adequada. Após seguimento médio de 21,2 meses, observou-se que 94,2% dos pacientes atingiram as

taxas de hemoglobina desejadas. Os eventos adversos foram similares aos vistos na população adulta,

sendo o mais frequente a hipertensão arterial. Houve melhora do rendimento físico das crianças

adequadamente tratadas com a eritropoietina.

- Anemia em pacientes com câncer

A utilização da eritropoietina em pacientes com câncer que fazem ou não tratamento quimioterápico foi

avaliada em diversos estudos.

Em estudo prospectivo e multicêntrico, as seguintes variáveis foram preditivas de sucesso do tratamento

da anemia com a eritropoietina em pacientes oncológicos: quimioterapia com platina,medula não

infiltrada por metástases e aumento > que 0,5g/dl na Hb na segunda semana de tratamento. Este estudo

nos mostrou taxa alta (64,7%) de pacientes oncológicos com resposta completa à eritropoietina

recombinante (normalização de Hb), com melhora na qualidade de vida, menor necessidade de

transfusões sanguíneas e baixas taxas de toxicidade

- Anemia em pacientes pediátricos infectados pelo vírus HIV

A eficácia da eritropoietina humana recombinante no tratamento da anemia em pacientes pediátricos

HIV-positivos tratados com zidovudina foi avaliada em 21 crianças com idades entre 6 meses e 15 anos,

com dose de 150 UI/kg, via subcutânea, três vezes por semana, com aumento de dose de 50 UI/kg por

mês até 250 UI/kg, de acordo com a resposta ao tratamento. O estudo foi controlado com placebo. Os

resultados demonstraram melhora significativa da hemoglobina e hematócrito no grupo tratado, com

resposta global de 71,4%. Não foram observados efeitos adversos significativos em nenhum dos grupos.

- Anemia do prematuro

Estudo avaliou o uso de diferentes doses de eritropoietina humana recombinante no tratamento da anemia

da prematuridade, em 32 crianças prematuras (idade gestacional < 34 semanas) com peso médio de 1.068

g. Foram utilizadas doses de 50, 100 ou 250 UI/kg/dose, três vezes por semana, por quatro semanas,

obtendo-se maior resposta no grupo tratado com maior dose, ou seja, 750 UI/kg/semana, mensurada

através de aumento da eritropoiese e redução da necessidade de transfusões. Não foram encontrados

benefícios com o uso precoce (em até 72 horas do nascimento) de eritropoietina nos prematuros com peso

<1250. Já nos prematuros com peso <800g e com necessidade de flebotomias com perdas >30ml/Kg de

peso, o uso da eritropoietina precoce diminuiu a necessidade de transfusões sanguíneas.

RENDO, P. et al. Correção da anemia secundária à insuficiência renal crônica em pacientes em

hemodiálise com eritropoietina humana recombinante. Estudo multicêntrico fase I, fase II. Internal

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renal crônica. Internal Report.

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LASTIRI, JM. et al.Anemia em los pacientes com neoplasias. Fisiopatología y tratamiento. Tumor,

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LASTIRI, JM. et al. Variables predictivas de respuesta a La eritropoyetina recombinante humana em

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Propriedades farmacodinâmicas

A eritropoietina induz a eritropoiese ao estimular a divisão e diferenciação de progenitores eritropoiéticos

na medula óssea, o que resulta no aumento da massa globular e, consequentemente, do hematócrito. A

eritropoietina também induz a liberação de reticulócitos da medula óssea até a corrente sanguínea, onde

se amadurecem a eritrócitos.

A concentração normal de eritropoietina endógena é de 10-30 mUI/ml e é influenciada pelos níveis de

oxigênio tissular. Quando os níveis de oxigênio tissular diminuem, a concentração de eritropoietina

aumenta entre 100 e 1.000 vezes. Esta situação também é observava nos pacientes anêmicos.

A eritropoietina recombinante humana (alfaepoetina) é um polipeptídeo que contém 165 aminoácidos. A

produção desse hormônio foi possível graças a técnicas de DNA recombinante. Após o isolamento do

gene da eritropoietina, ele foi inserido e expresso por células de mamíferos em cultura, capazes de

sintetizar quantidades ilimitadas do hormônio. A eritropoietina isolada do meio de cultura é purificada a

mais de 98% e formulada em solução salina tamponada. A análise da sequência completa da

eritropoietina urinária humana purificada e da eritropoietina recombinante (alfaepoetina) demonstrou que

os hormônios são idênticos na sequência de aminoácidos e possuem a cadeia de oligossacarídeos muito

similar na estrutura de carboidratos. A atividade da eritropoietina recombinante (alfaepoetina) é de

129.000 U/mg de hormônio.

A eritropoietina é um hormônio envolvido na produção de células vermelhas pelo tecido eritróide da

medula óssea. A maior parte desse hormônio é produzida pelos rins em resposta à hipóxia, com um

adicional de 10% a 15% da síntese ocorrendo no fígado. A eritropoietina funciona como um fator de

crescimento, estimulando a atividade mitótica das células progenitoras eritróides (unidades formadoras de

e de colônias de eritrócitos) e de células precursoras jovens (proeritroblastos). O hormônio também é

ativo como um fator de diferenciação que estimula a transformação das unidades formadoras de

eritrócitos a proeritroblastos. Apesar da localização exata da produção de eritropoietina no túbulo renal

não ser totalmente conhecida, sugere-se que células tubulares ou intersticiais sejam o principal sítio de

localização do hormônio e de seu RNA mensageiro. Estudo preliminar identificou o fígado como sendo o

principal sítio de produção de eritropoietina no feto.

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Propriedades farmacocinéticas

A alfaepoetina alfa, princípio ativo do HEMAX ERITRON, é administrada por via subcutânea ou

intravenosa.

O aumento inicial na contagem de reticulócitos é alcançado 7 a 10 dias após a administração do produto.

Foram observados aumentos clinicamente significativos na contagem de glóbulos vermelhos, hematócrito

e hemoglobina geralmente 2 a 6 semanas após a administração da alfaepoetina. A faixa e extensão da

resposta dependem da dose e da duração da terapia, e da disponibilidade das reservas de ferro.

A concentração plasmática máxima é atingida 15 minutos após dose única intravenosa, e 5 a 24 horas

após dose única subcutânea. Neste último caso, o pico de concentração pode manter-se por 12 a 16 horas

e apresentar quantidades detectáveis durante pelo menos 24 horas após sua administração.

A absorção e biodisponibilidade da alfaepoetina após injeção subcutânea é de 22% a 31%. O volume de

distribuição é de 0,021 a 0,063 l/kg, com baixa concentração no fluido cefalorraquidiano (0,06% após

administração intravenosa).

A meia-vida da alfaepoetina é de 4 a 13 horas após administração intravenosa, e de 27 horas após

administração subcutânea. A alfaepoetina é eliminada em taxas consistentes a farmacocinética de

primeira ordem. A meia-vida de eliminação é geralmente maior após as primeiras doses do que após duas

ou mais semanas de tratamento. Em geral, a meia vida de eliminação é de 40 horas (entre 16 e 67 horas)

em pacientes com câncer. O clearance renal da medicação é de 0,047 ml/min/kg (0,032 a 0,55

ml/min/kg). Para doses de 150 UI/kg, 3 vezes por semana, por via SC, o clearance renal foi de 20,2

ml/min/kg, quando em uso de quimioterapia, e de 23,6 ml/min/kg, nos casos em que não haviam recebido

quimioterapia. Para doses de 40.000 UI/kg, 1 vez por semana, por via SC, o clearance renal foi de 9,2

ml/min/kg, quando em uso de quimioterapia, e de 13,9 ml/min/kg, nos casos em que não haviam recebido

quimioterapia.

Em estudos realizados em voluntários adultos sadios, observou-se que a meia-vida após administração

intravenosa é 20% menor que nos pacientes com insuficiência renal. Em um estudo realizado em

voluntários sadios, observou-se que a meia-vida de HEMAX ERITRON administrado por via subcutânea

foi de 20,8 ± 6,3 horas.

Uma vez interrompido o tratamento, o hematócrito pode começar a diminuir após 2 semanas.

Estudo realizado em crianças prematuras avaliou a curva farmacocinética da eritropoietina humana

recombinante após aplicação de dose de 400 UI/kg por via subcutânea, observando-se concentração

máxima da droga atingida em média de 7,7 horas (4 a 12 horas), meia-vida de absorção de 2,9 horas (0,8

a 4,8 horas), meia-vida de eliminação de 14,9 horas (8,7 a 36,1 horas) e volume de distribuição de 0,705

l/kg (0,23 a 1,73 l/kg) nessa população específica estudada.

HEMAX ERITRON é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à eritropoietina, à albumina

humana, a produtos derivados de linhagens celulares de mamíferos e/ou a qualquer outro componente da

fórmula.

Esse medicamento é contra-indicado em pacientes com hipertensão arterial não controlada ou de difícil

controle ou aplasia pura de série vermelha após tratamento prévio com epoetina.

HEMAX ERITRON é contra-indicado em pacientes com comprometimento grave das artérias

coronarianas, das artérias periféricas, da carótida ou doença vascular cerebral grave; e em pacientes que

tenham sofrido infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral recentes; e em pacientes que serão

submetidos a cirurgia ortopédica eletiva de grande porte e que participam de um programa de pré-

depósito de sangue autólogo.

Hemax Eritron_BU 01_VPS 6

Esse medicamento é contra-indicado em pacientes que, por qualquer razão, não possam receber profilaxia

adequada com antitrombóticos.

HEMAX ERITRON não deve ser utilizado como substituto de uma transfusão de emergência em

pacientes que necessitam de correção imediata de anemia grave.

HEMAX ERITRON não está indicado no tratamento da anemia vinculada a outros fatores (déficit de

ferro ou ácido fólico, hemólise, hemorragia gastrintestinal) em pacientes em tratamento quimioterápico

ou pacientes portadores do vírus HIV.

HEMAX ERITRON não está indicado em pacientes em tratamento com hormônios, produtos biológicos

ou radioterapia sem quimioterapia mielossupressora concomitante.

HEMAX ERITRON não está indicado em pacientes anêmicos que serão doadores autólogos em

procedimentos cirúrgicos eletivos.

Para minimizar o risco de hipertensão arterial, o aumento da taxa de hemoglobina com o tratamento com

HEMAX ERITRON deve ser de aproximadamente 1 g/dl/mês, não devendo exceder a 2 g/dl/mês.

A pressão arterial deve ser adequadamente monitorada e controlada antes e no início do tratamento com

HEMAX ERITRON, prestando-se atenção ao aparecimento de cefaléias não usuais ou mesmo aumento

da freqüência e intensidade de cefaléias, em razão do risco aumentado de encefalopatia hipertensiva

nesses pacientes. Durante o tratamento com HEMAX ERITRON pode ser necessário iniciar tratamento

anti-hipertensivo ou aumentar a dose do anti-hipertensivo em uso. Caso a pressão não seja controlada,

deve-se interromper o uso de HEMAX ERITRON.

Pacientes com antecedente de doença cardíaca (doença isquêmica do coração, by-pass coronariana ou

insuficiência cardíaca congestiva) apresentam risco aumentado de eventos cardiovasculares graves, de

eventos tromboembólicos e maior mortalidade.

Após o início do tratamento, deve-se controlar a hemoglobina ou o hematócrito duas vezes por semana

até se atingir o valor desejado (10 a 12 g/dl, ou 30 a 36%, respectivamente). Uma vez atingido este valor

deve-se realizar controles semanais durante quatro semanas para determinar se o valor se manteve estável.

A partir deste nível, a determinação deve ser realizada periodicamente. Os níveis de hemoglobina devem

ser devidamente monitorados em todos os pacientes tratados com nível de hemoglobina acima do

indicado, em razão do aumento do risco de eventos tromboembólicos e casos fatais. Aumentos na

hemoglobina maiores que 1 g/dl em duas semanas pode aumentar o risco de eventos cardiológicos e

neurológicos, incluindo convulsões, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência

cardíaca, exacerbação da hipertensão arterial, oclusão de fístula de hemodiálise e até morte. Recomenda-

se a redução da dose, nesses casos.

Assim como para todos os produtos administrados por via parenteral, deve-se observar a ocorrência de

eventuais reações alérgicas que podem manifestar-se após a administração de HEMAX ERITRON. Nos

estudos clínicos foram reportadas reações alérgicas menores e transitórias. Não foram observadas reações

anafiláticas ou reações alérgicas sérias com o uso de alfaepoetina.

A segurança e a eficácia do tratamento com epoetina não foi estabelecida em pacientes com doenças

hematológicas subjacentes (como, por exemplo: anemia hemolítica, anemia de células falciformes,

talassemia e porfiria).

Casos de suspensão do sangramento menstrual têm sido relatados após o início da terapia com

eritropoietina.

HEMAX ERITRON deve ser usado com cautela em pacientes com história de gota ou convulsões. A

epoetina deve ser usada com cautela na presença de epilepsia e insuficiência hepática crônica.

Hemax Eritron_BU 01_VPS 7

Agentes estimulantes de eritropoiese não são necessariamente equivalentes. Deve-se enfatizar aos

pacientes que eles não podem mudar de um tipo de agente estimulante da eritropoiese (como HEMAX

ERITRON) para outro agente sem a avaliação e autorização de um médico.

Perda ou diminuição da resposta

Os pacientes que estão recebendo dose de manutenção e apresentam diminuição ou perda da resposta a

alfaepoetina devem descartar as seguintes causas:

1. Déficit de ferro;

2. Infecção, inflamação ou neoplasia;

3. Sangue oculto nas fezes;

4. Disfunção da medula óssea por patologia hematológica associada (talassemia, mielodisplasia, etc.);

5. Hemólise;

6. Intoxicação por alumínio;

7. Déficit de vitamina B12 ou ácido fólico;

8. Osteíte fibrosa cística;

9. Aplasia pura de série vermelha;

10. Doença associada a presença de auto-anticorpos anti-eritropoietina.

Suplemento de ferro

A necessidade de ferro pode aumentar se os depósitos de ferro existentes forem utilizados para a

eritropoiese e, em alguns pacientes, pode ser necessária a suplementação de ferro. Em determinados

pacientes, a suplementação de ferro por via oral pode ser insuficiente e requerer a administração de ferro

por via parenteral.

Dieta

Ao aumentar o hematócrito observa-se uma melhora no apetite. Por esta razão, a ingestão de alimentos

nos pacientes em tratamento com HEMAX ERITRON habitualmente aumenta. Nestas circunstâncias,

deve-se ter cautela com os valores de potássio, já que podem aumentar como consequência da maior

ingestão de alimentos.

Este medicamento pode causar doping.

Cuidados e advertências para populações especiais

Pacientes com insuficiência renal crônica

Em pacientes com insuficiência renal crônica, a concentração de hemoglobina não deve exceder o limite

superior ideal recomendado. Níveis de hemoglobina iguais ou superiores a 13 g/dl são associados com

maior risco de eventos cardiovasculares graves, acidente vascular cerebral, incluindo morte.

Uma meta-análise, que avaliou 9 estudos clínicos, randomizados e controlados, com 5.143 pacientes

tratados com eritropoietina humana recombinante para anemia causada por doença renal crônica,

demonstrou um aumento da mortalidade por todas as causas no grupo com maior alvo de hemoglobina

Hemax Eritron_BU 01_VPS 8

(12 a 16 g/dl), em relação ao grupo com menores alvos terapêuticos (9 a 12 g/dl). Estudos com ao menos

100 pacientes e seguimento mínimo de 12 semanas preencheram os critérios de inclusão. Os pacientes

receberam alfaepoetina em 8 estudos e betaepoetina em 1 dos estudos. Na análise do modelo de efeito

fixo, os pacientes do grupo com maiores alvos terapêuticos de hemoglobina apresentaram risco

significativamente maior de todas as causas de mortalidade (RR=1,17; IC95% 1,01-1,35; p=0,031) e de

trombose da fístula arteriovenosa (RR=1,34; IC95% 1,16-1,54; p=0,0001), em comparação com o grupo

com menores alvos terapêuticos de hemoglobina. Não houve heterogeneidade entre os estudos e não

houve diferenças entre os grupos em relação à incidência de infarto do miocárdio ou ao controle

pressórico pela análise do modelo de efeito ao acaso.

Em outros dois estudos clínicos, os pacientes apresentaram maior risco de mortalidade e eventos

cardiovasculares graves quando receberam agentes estimulantes da eritropoiese, objetivando maiores

níveis de hemoglobina em comparação a valores menores (13,5 versus 11,3 g/dl; 14 versus 10 g/dl).

Recomenda-se individualizar a dose com o objetivo de atingir e manter os níveis de hemoglobina entre 10

a 12 g/dl.

De acordo com os dados atualmente disponíveis, o uso de HEMAX ERITRON em pacientes em pré-

diálise não acelera a progressão da insuficiência renal.

O tratamento com HEMAX ERITRON provoca aumento do hematócrito com diminuição do volume

plasmático que pode afetar a eficácia da diálise. Deve-se realizar ajustes da diálise para impedir o

aumento dos níveis de uréia, fósforo, potássio e creatinina.

Em algumas ocasiões, pode ser necessário aumentar a dose de heparina durante a diálise para prevenir a

obstrução da fístula.

Em algumas pacientes com insuficiência renal crônica, as menstruações recomeçam após o início do

tratamento com HEMAX ERITRON. Portanto, a possibilidade de ocorrência de gravidez deve ser

discutida, avaliando a necessidade de uso de contraceptivos.

Foram observados raros casos de exacerbação da porfiria em pacientes com insuficiência renal crônica.

Consequentemente, o uso de HEMAX ERITRON em pacientes com antecedentes de porfiria deve ser

feito com cautela.

Pacientes com câncer

O uso de agentes estimulantes da eritropoiese reduziu a sobrevida global e/ou aumentou o risco de

progressão ou recorrência do tumor em estudos clínicos com pacientes com câncer de mama, cabeça e

pescoço, linfóide, pulmão (não pequenas células) e cervical.

Para minimizar estes riscos, assim como o risco de eventos cardio e trombovasculares graves, recomenda-

se utilizar a menor dose para evitar a transfusão sanguínea. Com o objetivo de minimizar os riscos

mencionados, o nível de hemoglobina não deve superar 12 g/dl.

Os riscos devem ser cuidadosamente avaliados em relação aos benefícios do tratamento, particularmente

em pacientes com câncer e aumento do risco de eventos vasculares trombóticos, tais como obesidade e

antecedente de evento vascular trombótico (como, por exemplo: trombose venosa profunda ou embolia

pulmonar).

Em pacientes com câncer que fazem quimioterapia, deve-se considerar um atraso de 2 a 3 semanas entre a

administração de eritropoietina e o aparecimento da resposta terapêutica induzida pela eritropoietina, ao

avaliar se o tratamento com HEMAX ERITRON é adequado (paciente sob risco de transfusão).

Recomenda-se utilizar HEMAX ERITRON somente para o tratamento da anemia associada a

quimioterapia mielossupressora concomitante, e descontinuar seu uso após o término do ciclo de

quimioterapia.

Hemax Eritron_BU 01_VPS 9

Não é recomendado o uso de eritropoietinas em pacientes em tratamento quimioterápico nos quais

não se espera a cura.

Pacientes infectados pelo vírus HIV tratados com zidovudina (AZT)

Se os pacientes infectados pelo vírus HIV não apresentarem resposta ou não mantiverem a resposta à

alfaepoetina, outras etiologias, incluindo anemia ferropriva, devem ser consideradas e avaliadas.

Uso em idosos

Não existem dados sobre a necessidade de ajuste de dose nessa faixa etária.

Uso em crianças

Embora tenham sido realizados vários estudos em recém-nascidos, lactantes e crianças demonstrando que

o produto é eficaz e seguro para a prevenção e o tratamento da anemia, ainda não foi estabelecida a

segurança deste produto em longo prazo em pacientes pediátricos com menos de 1 mês de idade com

insuficiência renal crônica em diálise, em pacientes com menos de 3 meses de idade com insuficiência

renal crônica não-dialíticos e em pacientes com menos de 8 meses de idade com HIV.

Outras populações especiais

A segurança de HEMAX ERITRON não foi estabelecida em pacientes com disfunção hepática, pois,

devido ao reduzido metabolismo, esses pacientes podem apresentar aumento da eritropoiese.

Em pacientes com insuficiência renal crônica e doença cardíaca isquêmica clinicamente evidente ou

insuficiência cardíaca congestiva, a porcentagem de manutenção da hemoglobina não deve exceder o

limite superior da concentração alvo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Devido ao maior risco de ocorrência de hipertensão durante a fase inicial do tratamento com HEMAX

ERITRON, os pacientes que apresentam insuficiência renal crônica devem ser cuidadosos ao realizar

tarefas, tais como dirigir veículos ou operar máquinas, até que a dose de manutenção adequada seja

estabelecida.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade

O potencial carcinogenético de HEMAX ERITRON não foi avaliado. A alfaepoetina não induz mutações

genéticas em bactérias nem aberrações cromossômicas em células de mamíferos. Estudos mostram que

“in vitro”, a eritropoeietina recombinante não estimula a proliferação de células tumorais.

Observou-se uma tendência a um leve aumento de abortos em ratas tratadas com doses de 100 a 500

UI/kg de alfaepoetina por via intravenosa.

Gravidez e Lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais

revelaram riscos para o feto (teratogênico ou embriocida ou outros), mas não existem estudos disponíveis

realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

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Não se sabe se a alfaepoetina atravessa a placenta. Não há estudos suficientes sobre o uso de HEMAX

ERITRON durante a gravidez e, por tal motivo, este produto somente deve ser utilizado se o benefício

obtido justificar o risco potencial para o feto. Em ratas prenhes que fizeram uso de doses 5 vezes maiores

que as doses utilizadas em humanos, observou-se redução do ganho de peso, atraso na abertura palpebral,

atraso no processo de ossificação e redução do número de vértebras caudais nos fetos avaliados. Em

coelhas tratadas com dose de 500 UI/ng não foram observados eventos adversos.

A eritropoietina humana é um componente normal do leite, embora seu papel no mesmo não esteja claro.

Não se sabe se HEMAX ERITRON é excretado no leite materno, nem se é capaz de alterar a composição

e quantidade de leite produzido. Desde que várias drogas são excretadas no leite materno, deve-se ter

Interação medicamento-medicamento

- Gravidade: menor

Efeito da interação: necessidade de maiores doses de manutenção da eritropoietina para manter o alvo

de hematócrito. Medicamentos: inibidores da enzima de conversão de angiotensina (alacepril,

benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalaprilato, espirapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, maleato

de enalapril, moexipril, pentopril, perindopril, quinapril, ramipril, temocapril, trandolapril, zofenopril).

Efeito da interação: potencialização do efeito da eritropoietina

Medicamento: sais de ferro.

Efeito da interação: redução de efeito do medicamento.

Medicamento: heparina.

Efeito da interação: alteração dos níveis do medicamento.

Medicamento: ciclosporina.

Interação medicamento-exame laboratorial

Efeito da interação: aumento quantitativo do elemento sanguíneo.

Exame laboratorial: plaquetas.

Efeito da interação: aumento dos níveis séricos bioquímicos em pacientes com insuficiência renal

dialítica ou não-dialítica.

Exame laboratorial: uréia, creatinina, potássio, fósforo, ácido úrico.

Cada frasco-ampola de HEMAX ERITRON contém um pó branco, homogêneo e compacto, que após a

reconstituição se torna uma solução para aplicação injetável.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Após preparo, utilizar imediatamente.

Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

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Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24

meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Instruções de uso

O médico responsável deverá prescrever a dose e frequência de aplicações para cada paciente.

HEMAX ERITRON pode ser administrado por injeção intravenosa ou subcutânea. Quando for

administrado por via subcutânea (SC), pode ser aplicado pelo próprio paciente ou por outra pessoa

treinada.

- Limpe a parte de cima do frasco com álcool antes de utilizá-lo.

- Dissolver o conteúdo de um frasco ampola de HEMAX ERITRON com o diluente que acompanha o

produto.

- A área de aplicação também deve ser desinfetada com álcool, antes da injeção.

- Não agite o frasco. Não utilize o medicamento caso observe alguma partícula dentro do frasco.

- Insira a agulha pela borracha localizada na parte superior do frasco de HEMAX ERITRON. Com a

agulha dentro do frasco, vire o frasco de cabeça para baixo e mantenha-o na altura dos olhos.

- Puxe o êmbolo para baixo até atingir a dose indicada, verificando sempre com a marcação indicada na

seringa.

- Não administre outras medicações simultaneamente na mesma seringa e não dilua a medicação com

outros diluentes ou doses diferentes da recomendada.

- Delicadamente, bata na seringa com os dedos, para que as bolhas se dirijam para a parte superior da

seringa. Aperte o êmbolo até que não se tenha mais bolhas, e complete a seringa para acertar a dose.

- Aplique o medicamente sempre em locais diferentes do corpo.

- Troque sempre a seringa a cada aplicação. Não utilize a seringa e a agulha mais de uma vez.

- Utilize algum tipo de recipiente adequado para o descarte das seringas e agulhas. Mantenha esse

recipiente fora do alcance de crianças e animais.

- Após a reconstituição, usar imediatamente.

- Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

Uso intravenoso

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A injeção deve ser aplicada durante 1 a 5 minutos, dependendo da dose total. Em pacientes em

hemodiálise, a injeção deve ser aplicada após a sessão de diálise. Injeções mais lentas, durante 5 minutos,

podem ser benéficas em pacientes que apresentem efeitos colaterais do tipo gripal. HEMAX ERITRON

não deve ser administrado em infusão ou combinado a outras soluções parenterais.

Uso subcutâneo

A injeção subcutânea é dada por meio de aplicação sob a pele, normalmente atrás do braço, na parte

superior da coxa ou no abdômen. O volume máximo por local de injeção é de 1 ml. Portanto, para

volumes maiores, deve-se utilizar mais de um local de aplicação.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Se utilizada por via oral, a eritropoietina não apresenta o efeito desejado.

Posologia

Anemia em pacientes com insuficiência renal crônica

A insuficiência renal crônica é um quadro clínico no qual se observa uma diminuição progressiva da

função renal de forma irreversível. O tratamento com epoetina demonstrou estimular a eritropoiese nos

pacientes com anemia e insuficiência renal, com necessidade ou não de diálise. A primeira evidência da

estimulação da eritropoiese é o aumento dos reticulócitos após 8 dias do início do tratamento;

posteriormente, durante a segunda e sexta semanas, se observa o aumento da hemoglobina e do

hematócrito. A velocidade e magnitude deste aumento dependem da dose inicial de alfaepoetina, dos

níveis basais do hematócrito e hemoglobina, das reservas de ferro e das situações clínicas que podem

provocar resistência ao tratamento (estados inflamatórios, infecciosos, etc.).

Antes do início do tratamento com HEMAX ERITRON devem ser descartadas outras causas de anemias

(por exemplo: déficit de ácido fólico ou vitamina B12) e corrigidos fatores concomitantes que podem

agravar a anemia, em especial o déficit de ferro. Portanto, devem ser realizados estudos do metabolismo

do ferro que incluem dosagem de ferro sérico, capacidade total de saturação e porcentagem de saturação

da transferina e ferritina sérica. Recomenda-se que os pacientes tenham uma saturação de transferina

maior que 20% e mais de 100 ng/dl de ferritina antes de iniciar o tratamento com HEMAX ERITRON. Os

níveis de ferro devem ser monitorados e mantidos em valores adequados durante o tratamento com

epoetina.

A pressão arterial deve ser controlada antes do tratamento e monitorada cuidadosamente durante o

mesmo.

A dose inicial recomendada em pacientes adultos em hemodiálise é de 50 UI/kg/dose por via IV ou de 40

UI/kg/dose via SC, três vezes por semana. Após quatro semanas de tratamento, deve-se ajustar a dose de

acordo com o aumento alcançado nos níveis de hemoglobina (alvo entre 10 e 12 g/dl):

- Se o aumento for de 1 g/dl ou mais: continuar com a mesma dose;

- Se o aumento for inferior a 1 g/dl: aumentar a dose em 25%.

A dose máxima sugerida é de 300 UI/kg, três vezes por semana.

Uma vez atingido o valor desejado, pode-se reduzir a dose em 30% e passar a utilizar a via SC se o

paciente iniciou o tratamento pela via IV. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada

paciente. 10% dos pacientes em diálise necessitam de 25 UI/kg/dose, três vezes por semana e outros 10%

necessitam de 200 UI/kg/dose, três vezes por semana; a dose média de manutenção é de 75 UI/kg/dose,

três vezes por semana.

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Os ajustes de dose devem ser realizados entre intervalos não menores que 4 semanas, uma vez que a

resposta à alteração da dose se evidencia após 2 a 6 semanas. Se não houver resposta terapêutica em 12

semanas de uso de HEMAX ERITRON, deve-se investigar o perfil férrico do paciente para possível

suplementação se os níveis de transferina se encontraram abaixo de 20%. Se transfusões sanguíneas

foram necessárias, o uso de HEMAX ERITRON deve ser descontinuado.

Em pacientes pediátricos a dose inicial recomendada é igual a dos adultos: 50 UI/kg, IV, 3 vezes por

semana, para pacientes dialíticos; e 40 a 50 UI/kg, SC, 3 vezes por semana, para pacientes não-dialíticos.

A dose de manutenção depende do tamanho corpóreo. A dose utilizada habitualmente, administrada três

vezes por semana é:

- peso inferior a 10 kg: 75 a 150 UI/kg/dose;

- peso entre 10 e 30 kg: 60 a 150 UI/kg/dose;

- peso superior a 30 kg: 30 a 100 UI/kg/dose.

Deve-se reduzir gradualmente a dose até o valor mais baixo que permita manter o hematócrito e a

hemoglobina nos níveis desejados (hemoglobina entre 10 e 12 g/dl).

Anemia em pacientes com câncer que fazem quimioterapia

Nesta população de pacientes, a epoetina aumenta o hematócrito e reduz as necessidades transfusionais

entre o primeiro e o quarto mês de tratamento.

Existem dois regimes de administração de HEMAX ERITRON que podem ser empregados:

- Administração três vezes por semana: a dose inicial recomendada é de 150 UI/kg/dose, três vezes por

semana por via SC. No caso de não se obter resposta após 8 semanas, pode-se aumentar a dose em 50

UI/kg/dose até o máximo de 300 UI/kg/dose, três vezes por semana. Se a hemoglobina atingir 12 g/dl

ou aumentar mais de 1 g/dl no período de 2 semanas, reduzir a dose em 25%.

Se os valores do hematócrito excederem 40%, interromper a administração até que o valor chegue a

36%. Reduzir a dose em 25% quando reiniciar o tratamento e avaliar se o hematócrito se manteve

dentro dos valores desejados.

No caso de pacientes pediátricos com idades entre 6 meses e 18 anos, as doses reportadas foram de 25

a 300 UI/kg IV ou SC, três a sete vezes por semana.

- Administração em dose única semanal: a dose inicial em adultos é de 40.000 UI, via SC, uma vez por

semana. Se após 4 semanas a hemoglobina não aumentou 1 g/dl, na ausência de transfusão, deve-se

aumentar a dose de HEMAX ERITRON para 60.000 UI. Se o tratamento com HEMAX ERITRON

produzir uma resposta rápida, por exemplo, um aumento de hemoglobina maior que 1 g/dl em um

período de 2 semanas, deve-se reduzir a dose em 25%.

Não se deve iniciar a terapia com HEMAX ERITRON nesses pacientes se a hemoglobina inicial estiver

acima de 10 g/dl. Os ajustes das doses devem ser realizados para manter o menor nível de hemoglobina

possível necessário para evitar transfusões sanguíneas. O tratamento deve ser descontinuado se não

houver resposta terapêutica após 8 semanas de uso, se apesar do uso da alfaepoetina ainda forem

necessárias transfusões sanguíneas e após o fim do ciclo de quimioterapia.

Deve-se interromper a administração de HEMAX ERITRON se o valor de hemoglobina exceder 13 g/dl,

e reiniciar o tratamento com uma dose reduzida em 25% quando a hemoglobina atingir um nível inferior a

12 g/dl. Descontinuar o tratamento aproximadamente 4 semanas após o término da quimioterapia.

Se os pacientes não responderem satisfatoriamente à dose semanal de 60.000 UI após 4 semanas, é pouco

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provável que respondam a doses maiores de HEMAX ERITRON.

Anemia em pacientes infectados pelo vírus HIV com idade entre 6 meses e 15 anos

HEMAX ERITRON reduz a necessidade transfusional e aumenta o hematócrito nos pacientes HIV

positivos tratados com AZT, resultando no aumento significativo da qualidade de vida. A dose inicial

recomendada é de 150 UI/kg/dose (50 a 400 UI/kg) em crianças (maiores que 6 meses de idade), duas a

três vezes por semana, por via IV ou SC, durante 8 semanas. Pode-se avaliar a resposta após 4 semanas de

tratamento. No caso de não se obter uma resposta satisfatória, pode-se aumentar esta dose em 50 UI/kg

até o máximo de 300 UI/kg, três vezes por semana. Os ajustes necessários devem ser feitos de forma a

manter os níveis mais baixos de hemoglobina necessária para evitar transfusões e não exceder o limite

superior de segurança de 12 g/dl.

A resposta ao tratamento com alfaepoetina pode diminuir na presença de infecções ou episódios

inflamatórios.

Se os valores do hematócrito excederem 40% ou a hemoglobina exceder 12 g/dl, interromper a

administração até que o valor chegue a 36%. Reduzir a dose em 25% quando reiniciar o tratamento e

avaliar se o hematócrito se manteve dentro dos valores desejados.

Anemia do prematuro

O uso de HEMAX ERITRON na anemia do prematuro reduz as necessidades transfusionais, medidas,

tanto pelo número de pacientes transfundidos, quanto pelo volume de sangue transfundido.

A dose recomendada é de 250 UI/kg, três a cinco vezes por semana, por via IV ou SC, a partir da segunda

semana de vida e durante oito semanas.

Efeitos cardiovasculares: dor torácica (7% em pacientes com insuficiência renal crônica), insuficiência

cardíaca congestiva (6,6-9%), evento cardiovascular maior (18%), edema (6-17%), hipertensão arterial

(5-25%), infarto do miocárdio (0,4-3,1%), acidente vascular cerebral (1,7%), taquicardia (31%).

Efeitos dermatológicos: diaforese (40%), sensação de frio (40%), reação no local da aplicação (10-29%),

dor cutânea (4-18%), prurido (18-22%), rash cutâneo (16%).

Efeitos gastrintestinais: constipação (42-53%), diarréia (6-21%), indigestão (7-11%), náusea (11-58%),

vômitos (8-20%).

Efeitos hematológicos: anemia grave, trombose venosa profunda (4,7-11%), trombose no sítio da injeção

(5-20%), deficiência de ferro (72%), exacerbação de porfiria (raro), aplasia pura de células vermelhas

(muito raro), trombocitose, trombose (1,1-23%), tromboembolismo venoso (7,5%).

Efeitos imunológicos: anafilaxia, desenvolvimento de anticorpos, reação de hipersensibilidade imune

(rara).

Efeitos músculo-esqueléticos: artralgia (11%).

Efeitos nefrológicos: nefrotoxicidade, trombose da veia renal, infecção do trato urinário (3-12%).

Efeitos neurológicos: afasia, isquemia cerebral (6%), acidente vascular cerebral (0,4-3,2%), confusão,

tontura (5-21%) cefaléia (10-19%), encefalopatia hipertensiva, insônia (13-21%), parestesia (11%),

convulsão (1,1-3,2%), ataque isquêmico transitório.

Efeitos oftalmológicos: conjuntivite (36% com administração IV), trombose da artéria retiniana (rara).

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Efeitos psiquiátricos: ansiedade (2-11%).

Efeitos respiratórios: tosse (18%), dispnéia (13-14%), congestão pulmonar (15%), embolismo

pulmonar, infecção das vias aéreas superiores (11%).

Outros efeitos: óbito, febre (29-51%), infecções, sintomas semelhantes aos da gripe (21%), progressão

tumoral (12-21%).

A frequência das reações adversas varia de acordo com a doença indicativa do tratamento, com a dose de

eritropoietina e via de administração.

Reações adversas separadas por frequência de ocorrência:

Reação muito comum (> 1/10): evento cardiovascular maior (18%), edema (6-17%), hipertensão arterial

(5-25%), diaforese (40%), sensação de frio (40%), reação no local da aplicação (10-29%), dor cutânea (4-

18%), prurido (18-22%), rash cutâneo (16%), constipação (42-53%), diarréia (6-21%), indigestão (7-

11%), náusea (11-58%), vômitos (8-20%), anemia grave, trombose venosa profunda (4,7-11%), trombose

no local da injeção (5-20%), deficiência de ferro (72%), trombose (1,1-23%), artralgia (11%), infecção do

trato urinário (3-12%), tontura (5-21%), cefaléia (10-19%), insônia (13-21%), parestesia (11%),

conjuntivite (36% com administração IV), ansiedade (2-11%), tosse (18%), dispnéia (13-14%), congestão

pulmonar (15%), infecção das vias aéreas superiores (11%), febre (29-51%), sintomas semelhantes aos da

gripe (21%), progressão tumoral (12-21%).

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): dor torácica (7% em pacientes com insuficiência renal crônica),

insuficiência cardíaca congestiva (6,6-9%), infarto do miocárdio (0,4-3,1%), acidente vascular cerebral

(1,7%), taquicardia (31%), tromboembolismo venoso (7,5%), isquemia cerebral (6%), acidente vascular

cerebral (0,4-3,2%), convulsão (1,1-3,2%).

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000): exacerbação de porfiria, reação de hipersensibilidade imune,

trombose da artéria retiniana.

Reação muito rara (< 1/10.000): aplasia pura de células vermelhas.

Reação com frequência não relatada: anafilaxia, desenvolvimento de anticorpos, nefrotoxicidade,

trombose da veia renal, afasia, confusão, encefalopatia hipertensiva, ataque isquêmico transitório,

embolismo pulmonar, infecções, óbito.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.