Bula do Hycamtin para o Profissional

Hycamtin

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Pó Liófilo Injetável

4 mg

Hycamtin®

injetável

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LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Hycamtin

cloridrato de topotecana

APRESENTAÇÃO

Pó liófilo injetável. Apresentado em embalagem com um frasco-ampola que contém 4 mg de topotecana.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO A PARTIR DE 18 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de Hycamtin

injetável contém:

topotecana (sob a forma de cloridrato) ............................................................... 4,0 mg

excipientes* ..............................................q.s.p. ................................................. 1 frasco-ampola

excipientes*: manitol e ácido tartárico. Ácido clorídrico e hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hycamtin

injetável é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário, após falha da quimioterapia inicial ou subsequente, e de câncer

de pulmão de pequenas células sensíveis, após falha da quimioterapia de primeira linha.

Em estudos clínicos submetidos à aprovação de suporte, doença sensível foi definida como doença que responde à quimioterapia, mas progride

subsequentemente por pelo menos 60 dias (no estudo de Fase III) ou por pelo menos 90 dias (nos estudos de Fase II) após a quimioterapia (ver o item

Resultados de Eficácia).

injetável, em combinação com cisplatina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de colo de útero confirmado de

estágio IV-B, recorrente ou persistente, não suscetível ao tratamento com cirurgia e/ou radioterapia.

Estudos clínicos

Carcinoma de pulmão de pequenas células

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/090) sobre a topotecana IV e o esquema de tratamento CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina)

em recidiva de carcinoma de pulmão de pequenas células que fora sensível ao tratamento de primeira linha, houve um índice de resposta

numericamente superior com topotecana (22%; IC de 95%: 15 ; 30) em comparação com CAV (15%; IC de 95%: 8 ; 22). Todas as respostas

radiológicas foram verificadas de maneira independente. Definiu-se sensibilidade como intervalo de 3 meses sem tratamento. Para facilitar o

recrutamento, alterou-se essa definição para intervalo de 60 dias sem tratamento. A duração mediana da resposta (14 semanas com topotecana e 15

com CAV), o tempo até a progressão (13 semanas com topotecana e 12 semanas com CAV) e o tempo de sobrevida (25 semanas com topotecana e 22

semanas com CAV) foram similares nos dois tratamentos. Segundo a Escala de Avaliação dos Sintomas do Paciente em Câncer de Pulmão, os

pacientes tratados com topotecana relataram maior alívio em relação ao CAV dos seguintes sintomas: dispneia, tosse, dor no peito, perda de apetite,

interferência no sono, rouquidão, fadiga e interferência nas atividades diárias, com resultados significativos com relação a dispneia, rouquidão, fadiga

e interferência nas atividades diárias.

A hemoptise foi aliviada em maior grau, embora sem significância estatística, nos pacientes tratados com CAV. O tempo até a piora dos sintomas

citados a seguir foi numericamente maior (ou seja, agravamento retardado) nos pacientes tratados com topotecana do que naqueles que receberam

CAV: dispneia, perda de apetite, interferência no sono, interferência nas atividades diárias, rouquidão e fadiga, com resultados significativos em

relação a dispneia e perda de apetite. O tempo até o agravamento da dor no peito foi similar para topotecana IV e tratamento CAV e, com relação à

hemoptise, mostrou-se numericamente maior com CAV (data de interrupção clínica em 30 de maio de 1997).

Os dados de eficácia do estudo SK&F 104864/090 foram atualizados com base em uma segunda data de interrupção clínica, em 20 de março de 1998.

Qualitativamente, os dados de eficácia permaneceram inalterados, com apenas pequenas atualizações numéricas na taxa de resposta (de 24,3% com

topotecana contra 18,3% com CAV) e na sobrevida mediana (25 semanas com topotecana contra 24,77 semanas com CAV).

Carcinoma ovariano

Em um estudo comparativo (SK&F 104864/039) sobre topotecana IV (n=112) e paclitaxel IV (n=114) em recidiva de carcinoma ovariano, houve

índice de resposta numericamente superior com topotecana (20,5%; IC de 95%: 13,1-28,0) em comparação a paclitaxel (14%; IC de 95%: 7,7-20,4).

A diferença entre os tratamentos foi de 6,5% (IC de 95%: -3,3-16,3). Todas as respostas radiológicas foram verificadas de maneira independente. A

duração média da resposta foi de 25,9 semanas com topotecana e 21,6 com paclitaxel; o tempo mediano até a progressão, de 18,9 semanas com

topotecana (IC de 95%: 12,1-23,6) e 14,7 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 11,9-18,3); e o tempo mediano de sobrevida foi de 63,0 semanas com

topotecana (IC de 95%: 46,6-71,9) e de 53 semanas com paclitaxel (IC de 95%: 42,3-68,7).

Nota: Todos os dados indicam valores da análise da população com intenção de tratamento (ITT).

Carcinoma de colo do útero

Em um estudo de Fase III randomizado e comparativo, conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG 0179), a combinação de topotecana

com cisplatina (n=147) foi comparada à monoterapia com cisplatina (n=146) no tratamento de carcinoma de colo do útero de estágio IV-B, recorrente

ou persistente, no qual a terapia curativa com cirurgia e/ou radiação não fora considerada apropriada. Nenhuma paciente havia recebido quimioterapia

primária com cisplatina nem com outro agente citotóxico. O índice de resposta geral de 24% no grupo tratado com a combinação de topotecana e

cisplatina foi significativamente mais alto(p=0,0073), do que o índice de 12% atingido no grupo que recebeu monoterapia com cisplatina. Os índices

de resposta completa nos grupos tratados com a combinação de topotecana e cisplatina ou com cisplatina como monoterapia foram de 10% e 3%

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respectivamente. Essa observação foi associada com um período mais longo de sobrevida sem progressão de 4,6 meses (variação: 3,5 a 5,7) contra 2,9

meses [(variação: 2,6 a 3,5); p=0,026] e de sobrevida geral [de 9,4 meses (variação: 7,9 a 11,9) contra 6,5 [(variação de 5,8 a 8,8); p=0,033] no grupo

tratado com a combinação de topotecana e cisplatina em comparação com o que recebeu apenas cisplatina. O índice de sobrevida de 1 ano no grupo

tratado com a combinação de topotecana e cisplatina foi de 40,4% (IC de 95%: 32,2-48,5) em comparação com 28% (IC de 95%: 20,6-35,4) no que

recebeu apenas cisplatina. A sobrevida em 2 anos foi de 11,9% (IC de 95%: 5,5-18,3) e de 7,1% (IC de 95%: 2,0-12,2), para as duas populações de

pacientes, respectivamente. O parâmetro de avaliação secundário de qualidade de vida relacionada à saúde (HrQoL) foi analisado segundo a

Avaliação Funcional do Breve Inventário da Dor no Tratamento do Câncer – Câncer de Colo do Útero, bem como a UNISCALE. As avaliações da

HrQoL foram feitas antes da randomização, antes dos ciclos 2 e 5 do tratamento e 9 meses pós-randomização. Em comparação à monoterapia com

cisplatina, o aumento da toxicidade hematológica observado com a combinação de topotecana e cisplatina não reduziu de maneira significativa os

resultados da HrQoL dos pacientes.

Dados de segurança integrados

Os dados de segurança são apresentados em um conjunto de dados integrados de 631 pacientes com recidiva de câncer de pulmão e 523 pacientes

com recidiva de câncer ovariano que receberam 5.583 ciclos de topotecana (ver o item Reações Adversas).

Dados hematológicos

Neutropenia: grave (contagem de neutrófilos inferior a 0,5x109

/litro) durante o ciclo 1 foi observada em 55% dos pacientes, com duração maior ou

igual a 7 dias em 21% deles, e de modo geral em 76% dos pacientes (39% dos ciclos). Em associação com neutropenia grave, ocorreu febre ou

infecção em 11% dos pacientes durante o ciclo 1 e de modo geral em 18% deles (5% dos ciclos). O tempo médio até o aparecimento de neutropenia

grave foi de 9 dias, e a mediana, de 7 dias. A neutropenia grave durou, no total, mais de 7 dias em 11% dos ciclos. Entre todos os pacientes tratados

em estudos clínicos (inclusive os que apresentaram neutropenia grave e os que não tiveram neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram

febre e 26% (9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos os pacientes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram sepse.

Trombocitopenia: grave (contagem de plaquetas inferior a 25x109

/litro conforme definição, no v1, dos critérios CTC) em 25% dos pacientes (8%

dos ciclos); moderada, definida como contagem de plaquetas entre 25,0 e 50,0x109

/litro em 25% dos pacientes (15% dos ciclos). O tempo médio até o

aparecimento de trombocitopenia grave foi o dia 15, e a mediana, de 5 dias. Transfusões de plaquetas foram feitas em 4% dos ciclos. Os relatos de

sequelas significativas associadas com trombocitopenia, incluindo-se casos fatais devido a sangramentos de tumor, foram pouco frequentes.

Anemia: moderada a grave (Hb menor do que 8,0 g/dL) em 37% dos pacientes (14% dos ciclos). Transfusões de glóbulos vermelhos foram feitas em

52% dos pacientes (21% dos ciclos).

Dados não hematológicos

Os efeitos não hematológicos relatados com frequência relacionaram-se ao trato gastrintestinal, tais como náusea (52%), vômito (32%) e diarreia

(19%), constipação (9%) e estomatite (15%). As incidências de náusea, vômito, diarreia e estomatite graves (graus 3 ou 4) foram de 4%, 3%, 2% e

1%, respectivamente.

Também se relatou dor abdominal leve em 4% dos pacientes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos pacientes durante o tratamento com topotecana. A incidência de fadiga grave foi

de 3%, assim como a de astenia grave (graus 3 ou 4).

Observou-se alopecia total ou pronunciada em 30% dos pacientes e alopecia parcial em 15% deles.

Outros eventos ocorridos com pacientes e registrados como relacionados ou possivelmente relacionados ao tratamento com topotecana foram anorexia

(13%), mal-estar (4%) e hiperbilirrubinemia (1%).

Foram raros os relatos de reações de hipersensibilidade, inclusive erupção cutânea, urticária, angioedema e reações anafiláticas. Em estudos clínicos,

houve relatos de erupção cutânea em 4% e de prurido em 1,5% dos pacientes.

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: a atividade antitumoral da topotecana envolve a inibição da topoisomerase I, enzima intimamente envolvida na replicação do

DNA, já que atenua a tensão da torção antes do início do movimento de replicação. A topotecana inibe a topoisomerase I, estabilizando o complexo

covalente da enzima e a clivagem do filamento do DNA que é um intermediário do mecanismo catalítico. O dano celular causado pela inibição da

topoisomerase I pela topotecana é a indução da proteína associada a clivagem do filamento único do DNA.

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Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Não aplicável para injetáveis.

Distribuição

A topotecana tem grande volume de distribuição (cerca de 132 L), de cerca de 3 vezes o volume de água corporal, e meia-vida pequena, de 2 a 3

horas. A comparação entre os parâmetros farmacocinéticos não sugeriu nenhuma mudança na farmacocinética após 5 dias.

A ligação da topotecana com as proteínas plasmáticas foi baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma mostrou-se homogênea.

O clearance plasmático e o volume de distribuição foram relatados como pouco mais elevados em homens do que em mulheres. Entretanto, as

diferenças não se revelaram similares em magnitude às diferenças da área de superfície corporal.

Metabolismo

A via principal de inativação da topotecana é uma abertura de anel reversível dependente do pH para a forma de carboxilato inativo.

O metabolismo contribui com menos de 10% da eliminação da topotecana. Um metabólito N-desmetil que demonstrou atividade similar ou menor do

que o composto original em um ensaio baseado em células foi encontrado na urina, no plasma e nas fezes. Após a administração IV, a proporção

média da AUC do metabólito composto original foi inferior a 10% para topotecana total e topotecana lactona. Um O-glicuronídeo de topotecana e um

N-desmetil topotecana foram identificados na urina.

In vitro, a topotecana não inibiu as enzimas dos citocromos P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A

nem as enzimas citosólicas humanas di-hidropirimidina deidrogenase ou xantina oxidase.

Eliminação

Após a administração IV de Hycamtin

, as concentrações plasmáticas diminuíram biexponencialmente. A farmacocinética da topotecana IV é

proporcional a dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de cada formulação de topotecana com doses diárias repetidas e não há evidências de alterações

na farmacocinética com múltiplas doses.

Após a administração IV de topotecana em doses de 0,5 a 1,5 mg/m² como infusão diária de 30 minutos por 5 dias, a topotecana demonstrou alto

clearance (64 litros/h), de aproximadamente 2/3 do fluxo sanguíneo no fígado.

A recuperação total de material relacionado à droga após cinco doses diárias de topotecana foi de 71% a 76% (IV) da dose administrada.

Aproximadamente 51% foram eliminados como topotecana total e 2,5% como N-desmetil topotecana na urina. A eliminação fecal da topotecana

contribuiu com 18% da dose administrada, enquanto a eliminação fecal de N-desmetil topotecana foi de aproximadamente 1,5%. De modo geral, o

metabólito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de 7% (faixa: 4%-9%) do total de material relacionado à droga recuperado na urina e nas

fezes. A concentração de topotecana O-glicuronídeo e topotecana N-desmetil O-glicuronídeo detectada na urina foi menor ou igual a 2% da dose.

Quando se administrou topotecana em combinação com cisplatina (cisplatina no dia 1, topotecana nos dias 1 a 5), o clearance da topotecana diminuiu

no dia 5 em comparação com o dia 1: 19,1 litros/h/m² em comparação com 21,3 litros/h/m² (ver o item Interações Medicamentosas). Em estudos

populacionais, a coadministração de granisetrona, ondansetrona, morfina ou corticosteroides não pareceu ter efeito significativo sobre a

farmacocinética da topotecana.

Populações especiais

Em um estudo populacional, vários fatores, inclusive idade, peso e ascite, não demonstraram efeito significativo sobre o clearance da topotecana.

Crianças

A farmacocinética da topotecana na população pediátrica foi estudada em crianças que receberam infusão contínua de 24 horas de doses entre 2 e 7,5

mg/m² ou infusão contínua de 72 horas de doses entre 0,75 e 1,95 mg/m²/dia. Nos dois estudos, o clearance foi similar ao observado em adultos que

usaram os mesmos esquemas posológicos.

Insuficiência renal

O clearance plasmático da topotecana IV em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina de 40 a 60 mL/min) diminuiu para cerca de

67% em comparação com os pacientes de controle. O volume de distribuição diminuiu ligeiramente e, assim, a meia-vida aumentou apenas 14%. Em

pacientes com insuficiência renal moderada, o clearance plasmático da topotecana diminuiu para 34% do valor registrado em pacientes de controle. O

volume de distribuição também diminuiu cerca de 25%, e isso resultou em aumento da meia-vida média de 1,9 hora para 4,9 horas.

Insuficiência hepática

O clearance plasmático da topotecana lactona após administração IV em pacientes com insuficiência hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 e 10

mg/mL) diminuiu para cerca de 67% em comparação com um grupo de pacientes de controle. A meia-vida da topotecana aumentou cerca de 30%,

mas não se observou nenhuma alteração clara no volume de distribuição. O clearance plasmático da topotecana total em pacientes com insuficiência

hepática aumentou apenas 10% em comparação com o grupo de pacientes de controle.

Hycamtin

é contraindicado para pacientes com história de reações graves de hipersensibilidade à topotecana ou a qualquer de seus componentes.

não deve ser usado em pacientes que estejam grávidas ou amamentando nem naqueles que apresentaram grave depressão da medula óssea

antes de iniciar o tratamento, com contagem inicial de neutrófilos menor que 1.500 células/mm3

e/ou contagem de plaquetas menor que 100.000

células/mm3

.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de

suspeita de gravidez.

A administração de Hycamtin

injetável deve ser realizada sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos

contra câncer.

A toxicidade hematológica é dependente de dose e a contagem completa sanguínea, inclusive a plaquetária, deve ser monitorizada regularmente (ver o

item Posologia e Modo de Usar).

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Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, Hycamtin

pode causar mielossupressão grave, levando à sepse e à morte por sepse, que têm sido

reportadas em pacientes tratados com a topotecana (ver o item Reações Adversas).

A neutropenia induzida pela topotecana pode provocar colite neutropênica. Reportou-se morte causada por colite neutropênica em estudos clínicos

com topotecana. No caso de pacientes que apresentam febre, neutropenia e quadro compatível de dor abdominal, a possibilidade de colite

neutropênica deve ser considerada.

Hycamtin

foi associado com relatos de doença pulmonar intersticial (DPI), alguns dos quais fatais (ver o item Reações Adversas). Os fatores de risco

subjacentes incluem histórico de DPI, fibrose pulmonar, câncer de pulmão, exposição torácica à radiação e uso de drogas pneumotóxicas e/ou fatores

estimulantes de colônias. O médico ou outro profissional de saúde deve monitorar os pacientes para detecção de sintomas pulmonares indicadores de

DPI (como tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e deve-se descontinuar a topotecana caso haja confirmação de um novo diagnóstico de DPI.

Ajustes de dosagem podem ser necessários se Hycamtin

for administrado concomitantemente com outros agentes citotóxicos (ver o item Interações

Medicamentosas).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Se a fadiga e a fraqueza persistirem, deve-se ter cuidado para dirigir e operar máquinas.

Gravidez e lactação

A topotecana mostrou ter efeito embriotóxico e fetotóxico em estudos pré-clínicos.

Assim como outras drogas citotóxicas, a topotecana pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas, por isso é contraindicada na

gravidez. Deve-se advertir as mulheres para que evitem engravidar durante a terapia com topotecana e informem ao médico imediatamente caso isso

ocorra.

A topotecana é contraindicada durante a amamentação.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de

suspeita de gravidez.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogenicidade, mutagenicidade

O potencial carcinogênico da topotecana não foi estudado. Em comum com um número de outros agentes citotóxicos, e resultante do seu mecanismo

de ação, a topotecana é genotóxica para células de mamíferos (células de linfoma de ratos e linfócitos humanos) in vitro e células da medula óssea de

ratos in vivo.

Toxicologia reprodutiva

Como ocorre com outros agentes citotóxicos, a topotecana também mostrou causar toxicidade embriofetal quando administrada a ratos

(0,59 mg/m2

/dia) e coelhos (1,25 mg/m2

/dia) em doses inferiores à dose clínica IV em humanos (1,5 mg/m2

/dia). Uma dose de 0,59 mg/m2

foi

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos mielossupressores, a mielossupressão grave pode ser observada quando se usa Hycamtin

em

associação com outros agentes citotóxicos (como paclitaxel ou etoposídeo), o que requer redução de dose. Contudo, na associação com agentes que

contêm platina (como cisplatina ou carboplatina), há interação distinta relacionada à sequência caso o agente composto de platina seja dado no dia 1

ou 5 da dosagem de topotecana. Se o agente que contém platina for administrado no dia 1 da dosagem de topotecana, deve-se reduzir as doses de cada

agente em comparação com as doses admitidas quando o agente composto de platina é dado no dia 5 da dosagem de topotecana (ver Posologia e

Modo de usar).

Quando a topotecana (0,75 mg/m2

/dia por 5 dias consecutivos) e a cisplatina (60 mg/m2

/dia no dia 1) foram administradas por via intravenosa em 13

pacientes com câncer ovariano, o clearance plasmático médio no dia 5 reduziu-se levemente em comparação com os valores do dia 1. Como

resultado, a exposição sistêmica à topotecana total, conforme medida através da AUC e da Cmáx, aumentou respectivamente, no dia 5, 12% (IC de

95%: 2%-24%) e 23% (IC de 95%: 7%-63%). Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre topotecana (0,75 mg/m2

/dia por 3 dias consecutivos)

e cisplatina (50 mg/m2

/dia no dia 1) em pacientes com câncer cervical.

A topotecana não inibe enzimas do citocromo P450 (ver Propriedades farmacocinéticas no item Características farmacológicas). Na população

estudada, a coadministração (em linhas ou rotas separadas) de granisetrona, ondansetrona, morfina ou corticosteroides não demonstrou ter efeito na

farmacocinética da topotecana quando administrada por via intravenosa.

A topotecana é um substrato da ABCG2 (BCPR) e ABCB1 (glicoproteína P). Os inibidores da ABCB1 e ABCG2 (como o elacridar) administrados

com topotecana por via oral aumentam a exposição à topotecana. O efeito do elacridar sobre a farmacocinética da topotecana intravenosa foi muito

menor do que sobre a topotecana por via oral.

Cuidados de armazenamento

O produto deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura entre 15°C e 30°C, protegido da luz.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Como o produto não contém nenhum conservante, o conteúdo deve ser usado imediatamente após a reconstituição. Depois de diluído, este

medicamento permanece estável quando armazenado sob refrigeração em temperaturas entre 2o

C e 8o

C, por um período de 24 horas. Após esse

período, o produto reconstituído deve ser descartado

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Após preparo, manter sob refrigeração em temperaturas entre 2ºC e 8ºC por um período de 24 horas.

Aspectos físicos / Características organolépticas

O frasco-ampola contém pó de coloração entre o amarelo-claro e o esverdeado. Após a reconstituição, a coloração da solução varia entre o amarelo e

o amarelo-esverdeado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de uso

Uso intravenoso.

Hycamtin

deve ser reconstituído e adicionalmente diluído antes do uso.

Antes da administração do primeiro ciclo de Hycamtin

(cloridrato de topotecana), os pacientes devem apresentar contagem inicial de neutrófilos

≥1.500 células/mm3

, contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3

e nível de hemoglobina ≥ 9 g/dL.

Preparação para administração:

é uma droga citotóxica antitumoral. Da mesma forma que outros compostos potencialmente tóxicos, Hycamtin

deve ser preparado sob

uma cabine de fluxo laminar vertical, usando-se luvas e roupas de proteção. Se a solução de Hycamtin

entrar em contato com a pele, lave-a bem,

imediatamente, com água e sabão. Se Hycamtin

entrar em contato com membranas mucosas, lave-as cuidadosamente em água corrente.

Preparação para administração intravenosa:

Cada frasco de 4 mg de Hycamtin

deve ser reconstituído em 4 mL de água estéril para injeção. O volume apropriado da solução reconstituída

deverá ser diluído em solução para infusão intravenosa de cloreto de sódio a 0,9% ou solução para infusão intravenosa de glicose a 5% antes da

administração.

Como a forma farmacêutica liofilizada não contém nenhum conservante antibacteriano, o produto reconstituído deverá ser usado imediatamente.

Estabilidade:

Os frascos fechados de Hycamtin

(cloridrato de topotecana) são estáveis por 24 meses, a contar da data de fabricação, quando armazenados em

temperaturas entre 15o

C e 30o

C e protegidos da luz na embalagem original. Como o produto não contém nenhum conservante, o conteúdo deve ser

usado imediatamente após a reconstituição.

Depois de diluído, este medicamento permanece estável quando armazenado sob refrigeração em temperaturas entre 2o

C e 8o

C, por um período de 24

horas. Após esse período, o produto reconstituído deve ser descartado.

Posologia

Carcinoma ovariano e carcinoma de pulmão de pequenas células

Dose inicial: A dose diária recomendada de Hycamtin

é de 1,5 mg/m2

por infusão intravenosa durante 30 minutos, por 5 dias consecutivos, a

começar no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Recomenda-se, na ausência de progressão do tumor, um mínimo de quatro ciclos, uma vez que a resposta

pode ser demorada. O tempo médio de resposta, em três estudos clínicos sobre câncer ovariano, foi de 7,6 a 11,7 semanas, enquanto o tempo médio

de resposta, em quatro estudos sobre câncer pulmonar de pequenas células, foi de 6,1 semanas.

Doses subsequentes: A topotecana não deve ser novamente administrada, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥1 x 109

/L, a contagem de

plaquetas seja ≥100 x 109

/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão, se necessário).

A prática padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-CSF) ou reduzir a dose para

manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que apresentarem neutropenia grave (contagem de

neutrófilos ≤0,5 x 109

/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave associada com febre ou infecção ou cujo tratamento tenha sido adiado devido à

neutropenia, essa redução deve ser de 0,25 mg/m²/dia a 1,25 mg/m²/dia (ou posteriormente de 1,0 mg/m²/dia se necessário). Do mesmo modo, as

doses devem ser reduzidas se a contagem de plaquetas cair para menos de 25 x 109

/L. Em estudos clínicos, a topotecana em pó para infusão IV foi

descontinuada quando houve redução da dose para menos de 1,0 mg/m².

Carcinoma de colo de útero

Dose inicial: A dose recomendada de Hycamtin

é de 0,75 mg/m², administrada como infusão intravenosa diária durante 30 minutos nos dias 1, 2 e

3. A cisplatina é administrada como infusão intravenosa no dia 1 em dose de 50 mg/m² e após a dose de topotecana. Esse esquema de tratamento se

repete a cada 21 dias, por 6 ciclos, ou até a progressão da doença.

Doses subsequentes: Hycamtin

não deve ser novamente administrado, a menos que a contagem de neutrófilos seja ≥1,5 x 109

/L e o nível de hemoglobina seja ≥9 g/dL (após transfusão se necessário).

A prática clínica padrão em oncologia no tratamento de neutropenia é administrar topotecana com outras medicações (como G-CSF) ou reduzir a dose

para manter as contagens de neutrófilos. Se a redução da dose for determinada para pacientes que apresentarem neutropenia grave (contagem de

neutrófilos inferior a 0,5 x 109

/L) por 7 dias ou mais, neutropenia grave associada com febre ou infecção ou cujo tratamento tenha sido adiado devido

à neutropenia, a dose de Hycamtin

deve ser reduzida em 20%, para 0,60 mg/m², nos ciclos subsequentes (ou posteriormente para 0,45 mg/m²/dia.

Do mesmo modo, as doses devem ser reduzidas se a contagem de plaquetas cair para menos de 25 x 109

/L.

Dosagem em associação

Ajustes de dose podem ser necessários se Hycamtin

for administrado em associação com outros agentes citotóxicos (ver o item Interações

Medicamentosas).

Populações :

Hycamtin®

injetável

Modelo de texto de bula

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Crianças: Devido à limitação de dados sobre eficácia e segurança na população pediátrica, nenhuma recomendação para o tratamento de crianças

com Hycamtin

pode ser dado.

Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para pacientes idosos além dos ajustes relacionados à função renal.

Pacientes com insuficiência renal

Monoterapia: nenhum ajuste de dose parece ser necessário para tratar pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina de 40 a 60

mL/min). O ajuste da dose para 0,75 mg/m² é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada (20 a 39 mL/min). Não são suficientes

os dados disponíveis sobre pacientes com insuficiência renal grave para que se faça uma recomendação de dose. As recomendações de administração

de Hycamtin

em indivíduos com insuficiência renal moderada (20 a 39 mL/min) baseiam-se em estudos feitos em pacientes com câncer ovariano e

câncer de pulmão de pequenas células.

Tratamento combinado: recomenda-se que Hycamtin

em combinação com cisplatina, para o tratamento de câncer de colo de útero, seja

administrado somente em pacientes com níveis séricos de creatinina ≤1,5 mg/dL. Se durante o tratamento combinado com Hycamtin®

e cisplatina os

níveis séricos de creatinina excederem 1,5 mg/dL, recomenda-se consultar as informações completas sobre prescrição para redução/continuação da

dose de cisplatina. Caso seja necessário descontinuar a cisplatina, os dados disponíveis sobre a continuação da monoterapia com topotecana em

pacientes com câncer de colo de útero são insuficientes.

Pacientes com insuficiência hepática: Nenhum ajuste de dose parece ser necessário no tratamento de pacientes com função hepática prejudicada

(bilirrubina plasmática >1,5 a <10 mg/dL).

Os estudos sobre topotecana de uso prolongado (mais que 6 ciclos) administrada por via intravenosa no tratamento de câncer ovariano não foram

associados a aumento da taxa de toxicidade hematológica.

Não se observou nenhuma evidência cardiotóxica ou neurotóxica significativa (nem outro tipo de toxicidade orgânica importante) com o uso de

topotecana.

As reações adversas estão listadas abaixo por frequência.

As frequências muito comuns, comuns e incomuns foram geralmente determinadas a partir dos dados de estudos clínicos.

Os estudos clínicos sobre topotecana, de modo geral, não incluíram um braço placebo, e dessa forma respostas prévias não foram levadas em

consideração quando as categorias de frequência foram determinadas e todos os relatos de eventos adversos foram usados.

As frequências especificadas abaixo foram estimadas nas doses padrão recomendadas de acordo com a indicação e a formulação.

Mais informações sobre incidência e grau de toxicidade são apresentadas em Estudos Clínicos, no item Resultados de Eficácia.

Reações muito comuns (>1/10): infecção; anemia; neutropenia febril; leucopenia; neutropenia; trombocitopenia; anorexia (que pode ser grave);

diarreia* (ver o item Advertências e Precauções); náusea e vômito (podem ser graves); dor abdominal**; constipação; estomatite; alopecia; astenia;

fadiga e pirexia.

* Com topotecana via oral, a incidência geral de diarreia relacionada à droga foi de 22%, incluindo-se 4% de grau 3 e 0,4% de grau 4. A diarreia

relacionada à droga foi mais frequente em pacientes de 65 anos de idade ou mais (28%) em comparação aos pacientes menores de 65 anos (19%).

Após o uso de topotecana intravenosa, a ocorrência de diarreia em pacientes maiores de 65 anos foi de 10%.

** Casos de colite neutropênica, inclusive colite neutropênica fatal, foram reportados como complicação da neutropenia induzida pelo uso de

topotecana (ver o item Advertências e Precauções).

Reações comuns (>1/100 e <1/10): sepse; pancitopenia; hipersensibilidade (inclusive rash); hiperbilirrubinemia; mal-estar e indisposição.

Reação rara (>1/10.000 e <1/1.000): doença pulmonar intersticial.

Reação muito rara (<1/10.000): extravasamento*** (apenas com uso intravenoso).

*** Reações associadas com extravasamento foram moderadas e geralmente não precisaram de tratamento específico.

Reação desconhecida: sangramento grave (associado a trombocitopenia).

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Estadual ou Municipal.