Bula do Isothane para o Profissional

ISOTHANE

(isoflurano)

Baxter Hospitalar Ltda.

Anestésico inalatório: embalagem contendo 6 frascos com 100 mL.

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICMENTO

isoflurano

APRESENTAÇÃO

Anestésico inalatório

Líquido volátil para inalação: embalagem contendo 6 frascos com 100 mL.

VIA INALATÓRIA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco de ISOTHANE contém:

isoflurano........................................100%

(não contém excipientes).

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento é destinado à indução e manutenção da anestesia geral em pacientes pediátricos ou adultos, em procedimentos

cirúrgicos hospitalares ou ambulatoriais. ISOTHANE (isoflurano) é um líquido volátil para inalação, não inflamável e não

explosivo, administrado por vaporização. É um medicamento anestésico geral inalatório halogenado.

Numerosos estudos clínicos foram conduzidos com isoflurano como anestésico em pacientes adultos e pediátricos. Os resultados

demonstraram que isoflurano produz indução rápida e segura.

Anestesia em pacientes adultos: Em estudos clínicos conduzidos com pacientes adultos foi demonstrado que isoflurano produz

indução rápida, sendo efetivo para manutenção anestésica em neurocirurgia. Além de ser agente anestésico, o isoflurano tem efeito

hipotensor mais satisfatório que os hipotensores comumente utilizados: halotano, nitroprussiato de sódio, nitroglicerina e

trimetafano. O isoflurano demonstrou prolongar a duração do bloqueio neurotransmissor produzido pelo cisatracúrio quando

comparado ao propofol. Em casos de cirurgia cesariana, mostrou-se eficaz até mesmo no procedimento EXIT (Ex Utero Intrapartum

Treatment), no qual a técnica anestésica deve oferecer anestesia materna, relaxamento uterino adequado, anestesia e imobilidade do

feto durante sua manipulação. A anestesia do feto ocorre pela passagem do anestésico através da placenta e isoflurano mostrou-se

eficaz atravessando a placenta rapidamente, aparecendo na circulação fetal após dois minutos de anestesia. Durante o procedimento,

o relaxamento uterino obtido com isoflurano mostrou-se satisfatório, não havendo necessidade de fármacos tocolíticos adicionais.

Anestesia em pacientes pediátricos: Estudo realizado com 60 crianças de ambos os sexos, estados físicos ASA I ou II, escaladas

para diferentes tipos de cirurgias, as quais foram submetidas a utilização de halotano e isoflurano. A duração média das cirurgias foi

de 84,1 ± 54,6 minutos no grupo isoflurano e 91,1 ± 55,9 no grupo haotano. Os pacientes do grupo isoflurano atingiram mais

rapidamente os estágios I e IV de regressão da anestesia. O isoflurano foi um agente seguro e de fácil utilização.

Anestesias em pacientes renais: Em estudo aberto randomizado com 51 pacientes adultos com doença renal basal com indicação

cirúrgica, estados ASA I e II, foram submetidos à pesquisa de creatinina, nitrogênio e ureia no pré e pós-oparatório sob anestesia

geral com isoflurano. Os resultados obtidos mostraram que não ocorreu variação entre os valores no pré ou pós-operatório, Conclui-

se que a utilização de isoflurano na cirurgia geral de pacientes renais não oferece risco.

Referências

LAM, A.M.; GELB, A.W. Cardiovascular effects of isoflurane-induced hypotension for cerebral aneurysm surgery. Anesth. Analg.

1983; 62: 742-8.

BRAGA, A.F.A.; BRAGA, F.S.S.; POTÉRIO, G.M.B.; CREMENOSI, E.; MAURO, G. Influência do sevoflurano e do isoflurano

na recuperação do bloqueio neuromuscular produzido pelo cisatracúrio. Revista . Bras. Anestesiol 2002; 52:5: 517-524.

NASCIMENTO, R.A.; SILVA, J.M.; SARAIVA, R.A. Isoflurano em Anestesia Pediátrica Rev. Bras. Anest. 1989; 39:6: 413-417.

HELFER, D.C.; CLIVATTI, J.; YAMASHITA, A.M.; MORON, A.F. Anestesia para Tratamento Intraparto Extraútero (EXIT) em

fetos com diagnóstico pré-natal de malformações cervical e oral: relato de casos. Rev. Bras. Anestesiol. 2012; 62: 3: 411-423.

LITZ, R.; HUBLER, M.; LORENZ, W.; MEIER, V.; ALBRECHT, M.D. Renal responses to desflurane and isoflurane in patients

with renal insufficiency. Anesthesiology 2002; 97: 1133

O isoflurano é um agente anestésico líquido, não inflamável, para o uso em anestesia geral inalatória, por meio de vaporização. O

isoflurano é quimicamente identificado como éter difluorometil1-cloro-2,2,2-trifluoroetil, e apresenta as seguintes propriedades

físico-químicas:

Peso molecular.....................................................................................184,5

Ponto de ebulição a 760 mmHg .........................................................48,5°C

Índice de refração n20.

..........................................................................1,2990-1,3005

Gravidade especifica a 25°C.................................................................1,496

Pressão de vapor (calculada), em mmHg** ......................................a 20°C.......................238

a 25°C.......................295

a 30°C.......................367

a 35°C.......................450

**Equação para cálculo da pressão de vapor: Log 10 P vap = A + B / T

A = 8,056

B = -1664,58

T = °C + 273,13 (Kelvin)

Coeficiente de partição a 37°C:

Água/gás.........................................................................0,61

Sangue/gás......................................................................1,43

Óleo de oliva/gás............................................................90,8

Coeficiente de partição componente borracha e plástico a 25° C

Borracha condutiva/gás..................................................62,0

Borracha butílica/gás......................................................75,0

Cloreto polivinilico/gás...................................................110,0

Polietileno/gás.................................................................± 2,0

Poliuretano/gás................................................................±1,4

Poliolefinas/gás................................................................±1,1

Acetato butílico/gás..........................................................±2,5

A indução e a recuperação da anestesia com isoflurano são rápidas. O isoflurano tem uma pungência leve que limita a taxa de

indução, embora salivação excessiva ou secreções traqueobrônquicas não pareçam ser estimuladas. Reflexos de farínge e larínge são

facilmente obtidos. O nível de anestesia pode ser alterado rapidamente com isoflurano. O isoflurano é um depressor respiratório

profundo; deve ser feita monitoração respiratória e suporte quando necessário.

Quando a dose do anestésico é aumentada, o volume corrente diminui e a frequência respiratória é inalterada. Esta depressão é

parcialmente revertida pela estimulação cirúrgica, mesmo em níveis mais profundos de anestesia.

A pressão arterial diminui com a indução da anestesia, mas retorna ao normal com estímulo cirúrgico. O óxido nitroso diminui a

concentração inspiratória de isoflurano necessária para alcançar um nível desejado de anestesia e pode reduzir a hipotensão arterial

vista com isoflurano sozinho. Com ventilação controlada e PaCO2 normal, o débito cardíaco é mantido, apesar do aumento da

profundidade da anestesia, principalmente através de um aumento da frequência cardíaca que compensa a redução do volume

sistólico.

A hipercapnia que atende a ventilação espontânea durante a anestesia com isoflurano aumenta a frequência cardíaca e aumenta o

débito cardíaco acima dos níveis acordados. O isoflurano não sensibiliza o miocárdio para administração endógena de epinefrina no

cão. Os dados indicam que a injeção subcutânea de 0.25 mg de epinefrina (50 mL de 1:200,000) não produz um aumento de

arritmias ventriculares em pacientes anestesiados com isoflurano

O relaxamento muscular é muitas vezes suficiente para as operações intra-abdominais em níveis normais de anestesia. Paralisia

completa do músculo pode ser alcançada com pequenas doses de relaxantes musculares. Todos os relaxantes musculares comumente

usados são marcadamente potencializados com isoflurano, sendo o efeito mais profundo.

Propriedades Farmacodinâmicas

ISOTHANE (isoflurano) é um anestésico inalatório, pertencente ao grupo dos anestésicos halogenados. A indução e a recuperação

da anestesia ocorrem rapidamente com isoflurano. ISOTHANE (isoflurano) apresenta um odor levemente irritante de éter, o que

pode limitar a velocidade de indução.

Os reflexos faríngeos e laríngeos são rapidamente diminuídos, facilitando a intubação traqueal.

Propriedades Farmacocinéticas

ISOTHANE (isoflurano) é metabolizado de forma mínima em comparação a outros anestésicos halogenados, tais como enflurano ou

halotano. Em média, 95% do isoflurano é recuperado no ar expirado; 0,2% do isoflurano captado pelo organismo é metabolizado. O

principal metabólito é o ácido trifluoroacético. O nível sérico médio de fluoreto inorgânico em pacientes anestesiados com

isoflurano está entre 3 e 4 μmol/litro.

Em pacientes anestesiados com isoflurano, o pico médio da concentração sérica de fluoretos inorgânicos é, geralmente, menor do

que 5 μmol/litro e ocorre cerca de 4 horas após a anestesia, retornando aos níveis normais em 24 horas. Isto não deve alterar a

função renal em um indivíduo normal.

ISOTHANE (isoflurano) é contraindicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade a anestésicos halogenados. - Conhecida ou suspeita disposição genética para hipertermia maligna.

• História de hipertermia maligna ou nos quais tenham ocorrido disfunção hepática, icterícia ou febre inexplicada, leucocitose

ou eosinofilia após uma administração anterior de anestésico halogenado.

• Cirurgia obstétrica.

• Inibidores não seletivos da MAO.

5. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

ISOTHANE (isoflurano) deve ser usado apenas por médico anestesista habilitado. Uma vez que a profundidade da anestesia pode

mudar rápida e facilmente com ISOTHANE (isoflurano) só devem ser utilizados vaporizadores que tenham sido especialmente

calibrados para este produto. A extensão da redução da pressão arterial e depressão respiratória podem ser uma indicação da

extensão da anestesia.

ISOTHANE (isoflurano) assim como outros anestésicos inalatórios, pode reagir com absorventes de dióxido de carbono seco (CO2)

produzindo monóxido de carbono o que pode resultar em níveis elevados de carboxihemoglobina em alguns pacientes. Quando o

médico suspeitar que o absorvente de CO2 pode estar seco, este deve ser substituído antes da administração de ISOTHANE

(isoflurano).

A administração espontânea deve ser cuidadosamente monitorada e deve ser assistida se necessário. Com o uso de anestésicos

halogenados foram relatadas interrupção da função hepática, icterícia e necrose hepática fatal. Tais reações parecem indicar

hipersensibilidade aos anestésicos. Cirrose, hepatite viral ou outra doença hepática preexistente pode ser a razão para selecionar um

anestésico que não seja halogenado. Isoflurano é um profundo agente depressor respiratório cujo efeito é acentuado por medicação

pré-anestésica narcótica ou uso concomitante de outros depressores respiratórios. A respiração deve ser cuidadosamente monitorada

e, se necessário, deve ser empregada ventilação assistida ou controlada.

Apenas uma pequena parte do isoflurano é metabolizada no organismo. No período pós-operatório apenas 0,17% do isoflurano

captado pode ser recuperado sob a forma de metabólitos urinários. Os valores de pico sérico de fluoreto inorgânico são, em média,

geralmente menores do que 5 μmol/litro e ocorrem cerca de quatro horas após a anestesia, retornando aos níveis normais dentro de

24 horas. Nenhum sinal de lesão renal foi relatado após a administração de isoflurano. Não existe experiência suficiente sobre o uso

em anestesia repetida para se fazer uma recomendação definitiva neste sentido. Assim como para todos os anestésicos halogenados,

a repetição da anestesia dentro de curto espaço de tempo deve ser considerada com cuidado.

Pacientes com miastenia grave são extremamente sensíveis a drogas que produzem depressão respiratória. Estes efeitos são

potencializados com alguns anestésicos gerais. Isoflurano deve ser utilizado com cuidado nestes pacientes.

Recomenda-se controlar a ventilação em pacientes submetidos à neurocirurgia: o fluxo sanguíneo cerebral permanece inalterado no

curso de anestesia leve, mas tende a elevar-se no curso de anestesia mais profunda.

Um aumento na pressão intracraniana pode ser evitado ou abolido por hiperventilação do indivíduo antes ou durante a anestesia.

Isoflurano não deve ser administrado a pacientes que possam desenvolver broncoconstrição uma vez que pode ocorrer

broncoespasmo. No caso de intervenções neurocirúrgicas, a respiração deve ser adequadamente verificada. Assim como ocorre com

outros anestésicos halogenados, o isoflurano aumenta o fluxo de sangue através do cérebro é acompanhado por aumento transitório

na pressão do líquido cefalorraquidiano.

Na maioria dos casos, este aumento de pressão pode ser evitado através de hiperventilação. O isoflurano pode produzir uma

vasodilatação coronariana a nível arteriolar em modelos animais selecionados; a droga é, provavelmente, também um dilatador

coronariano em humanos. Isoflurano, da mesma forma que outros vasodilatadores coronarianos, têm mostrado desviar sangue de

áreas do miocárdio dependentes de circulação colateral para áreas com perfusão normais em um modelo animal (roubo

coronariano). Até o momento, estudos clínicos para avaliar a isquemia miocárdica, infarto e morte como parâmetros resultantes não

estabeleceram que a propriedade vasodilatadora coronariana do isoflurano estivesse associada ao roubo coronariano ou isquemia

miocárdica em pacientes com doença arterial coronariana.

Devido ao fato de que ISOTHANE (isoflurano) atua de maneira irritante nas membranas mucosas, o produto é difícil de usar se a

anestesia inalatória for aplicada via máscara. Durante a indução da anestesia em crianças, o fluxo de saliva e a secreção

traqueobrônquica podem aumentar e ser a causa do laringoespasmo.

No caso de pacientes que sofreram aborto provocado observou-se aumento da perda de sangue. Foi observado um aumento

transitório da retenção de bromosulftaleína, na glicose sanguínea e na creatinina sérica, com diminuição do nível sérico de ureia e

colesterol e do nível de fosfatase alcalina. Em indivíduos sensíveis, a anestesia por isoflurano pode induzir um estado

hipermetabólico nos músculos esqueléticos, que leva a um alto consumo de oxigênio e a uma síndrome clínica conhecida como

hipertermia maligna.

Gravidez e Lactação

Em relação ao uso desta substância durante a gestação em humanos, não existem dados adequados para avaliarmos possíveis efeitos

deletérios. Em relação aos efeitos em testes com animais, não existem dados adequados para concluirmos sobre um possível efeito

deletério. Uma vez que não foi estabelecido que ISOTHANE (isoflurano) pode ser usado com segurança em mulheres grávidas, seu

uso deve ser evitado durante a gravidez.

Não existe informação suficiente para recomendar o uso durante a gestação ou em obstetrícia, exceto na cesariana. A amamentação

não deve ser realizada nas primeiras 12 horas após o término da anestesia.

Aumento de perda de sangue foi observada em pacientes submetidas à curetagem uterina.

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem ser advertidos de que o desempenho em atividades que requeiram atenção constante, tal como conduzir veículos

motorizados ou operar maquinário pesado, pode ser prejudicado por algum tempo após a anestesia geral.

A administração simultânea de isoflurano e dos produtos a seguir requer supervisão rigorosa da condição clínica e biológica do

paciente.

Associações contraindicadas

Inibidores não seletivos da MAO (monoaminoxidase): risco de crise durante a operação. O tratamento deve ser suspenso 15 dias

antes da cirurgia.

Associações não aconselhadas

Beta-simpatomiméticos (isoprenalina) e alfa e beta-simpatomiméticos (epinefrina ou adrenalina; norepinefrina ou nor-adrenalina):

risco de arritmia ventricular sério como resultado de um aumento da frequência cardíaca.

Associações que requerem precaução no uso

Betabloqueadores: risco de bloqueio do mecanismo de compensação cardiovascular, como resultado da intensificação dos efeitos

inotrópicos negativos. A ação dos betabloqueadores pode ser suprimida durante a cirurgia com o uso de agentes beta-

simpatomiméticos.

Em geral, nenhuma medicação que contenha betabloqueadores precisa ser interrompida e uma redução abrupta da dose deve ser

evitada.

Isoniazida: risco de potencialização do efeito hepatotóxico, com aumento da formação de metabólitos tóxicos da isoniazida. O

tratamento com isoniazida deve ser suspenso uma semana antes da cirurgia e não deve ser reiniciado até 15 dias depois.

Epinefrina utilizada como hemostático local, via injeção subcutânea ou gengival: risco de arritmia ventricular séria como

consequência do aumento da frequência cardíaca, embora a sensibilidade do miocárdio em relação à epinefrina seja mais baixa do

que com o uso de outros anestésicos halogenados. Assim sendo, em adultos a dose deve ser limitada a, por exemplo, 0,1 mg de

epinefrina dentro de 10 minutos ou 0,3 mg dentro de 1 hora.

Simpatomiméticos indiretos (anfetaminas e seus derivados, psicoestimulantes, inibidores do apetite, efedrina e seus

derivados): risco de episódio de hipersensibilidade intra-operatória. No caso de uma cirurgia eletiva é preferível interromper o

tratamento poucos dias antes da mesma.

Na maioria dos casos onde um tratamento medicamentoso é indispensável, não há razão para suspendê-lo antes da anestesia geral. É

suficiente informar ao anestesista.

Agentes bloqueadores neuromusculares: risco de intensificação da ação dos bloqueadores neuromusculares despolarizantes e, em

particular, dos não despolarizantes. Assim sendo, recomenda-se aministrar de um terço a metade da dose usual destas substâncias. O

desaparecimento do efeito mioneural demora mais com isoflurano do que com outros anestésicos convencionais. Neostigmina

possui um efeito sobre os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, mas não sobre a ação relaxante do isoflurano.

Analgésicos a base de morfina: estes produtos potencializam a ação depressiva do isoflurano sobre a respiração.

Antagonistas do cálcio: o isoflurano pode levar à hipotensão acentuada em pacientes tratados com antagonistas do cálcio,

particularmente nos derivados diidropiridínicos.

ISOTHANE (isoflurano) deve ser conservado em temperatura ambiente (15a 30°C). Proteger da luz e umidade.

ISOTHANE (isoflurano) deve ser mantido em sua embalagem original até imediatamente antes do uso e, o frasco deve ser mantido

na posição vertical. Para evitar vazamento, ajuste firmemente a tampa, mas não aperte muito.

O prazo de validade de ISOTHANE (isoflurano) é de 5 anos e está indicado em sua embalagem . Ao adquirir o medicamento

confira sempre o prazo de validade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Concentrações Alveolares Mínimas (CAM) de isoflurano em humanos:

Posologia

Pré-medicação: deve ser selecionada de acordo com a necessidade individual do paciente e decisão médica do anestesiologista.

Anestesia cirúrgica: a concentração de isoflurano liberada pelo vaporizador durante a anestesia deve ser conhecida, isto pode ser

controlado através do uso de vaporizadores calibrados especificamente para ISOTHANE (isoflurano).

Indução da anestesia: Se o isoflurano for usado para indução da anestesia, recomenda-se uma concentração inicial de 0,5%.

Concentrações de 1,3 - 3,0% geralmente levam à anestesia cirúrgica dentro de 7 a 10 minutos.

Recomenda-se uso de dose hipnótica de barbitúrico de ação curta ou outro produto, tal como propofol, etomidato ou midazolam, a

fim de evitar tosse ou laringospasmo, que pode surgir se a indução for realizada com ISOTHANE (isoflurano) apenas ou em

combinação com oxigênio ou mistura de oxigênio/óxido nitroso.

Manutenção da anestesia:

A anestesia pode ser mantida durante a cirurgia usando-se uma concentração de 1,0 - 2,5% com administração simultânea de N2O2 e

O2.

Uma concentração maior, de 1,5 - 3,5%,é necessária quando ISOTHANE (isoflurano) é administrado com oxigênio puro.

Recuperação:

A concentração de ISOTHANE (isoflurano) deve ser reduzida para 0,5% ao final da cirurgia ou para 0% durante o fechamento da

ferida cirúrgica para permitir recuperação imediata.

Se toda administração de agentes anestésicos tiver sido interrompida, as vias aéreas do paciente devem ser ventiladas diversas vezes

com oxigênio 100% até o completo despertar.

Se o gás carreador for uma mistura de 50% de O2 e 50% de N2O, o valor da concentração alveolar mínima de isoflurano é de,

aproximadamente, 0,65%.

Assim como outros agentes deste tipo, a anestesia de isoflurano mostrou iniciar um estado hipermetabólico musculoesquelético

levando a uma alta demanda de oxigênio e a uma síndrome clínica conhecida como hipertermia maligna (HM). A síndrome inclui

padrões não específicos tais como hipercapnia, rigidez muscular, taquicardia, taquipnéia, cianose, arritmias e pressão sanguínea

instável. Um aumento geral no metabolismo pode ser refletido em temperatura elevada. O tratamento inclui interrupção da

administração dos agentes que dão início a esse estado, administração de dantrolene sódico intravenoso e aplicação de terapia de

apoio.

As seguintes reações podem ocorrer:

• Hipotensão arterial: este efeito é dose dependente.

• Aumento da frequência cardíaca: é intensificado no caso de existência de hipercapnia. Podem surgir alterações sérias do ritmo

ventricular.

• Depressão respiratória: broncoespasmo é observado em casos raros.

• Distúrbio da função hepática, icterícia e lesão hepática foram observados.

• Tremores, náusea e vômito ao despertar da anestesia.

• Hipertermia maligna.

• O odor forte de ISOTHANE (isoflurano) pode provocar irritação nas membranas mucosas durante a indução da anestesia, a

qual pode ser acompanhada por tosse, depressão respiratória e tendência para laringoespasmo (raro).

• O número de leucócitos pode aumentar mesmo na ausência de estresse cirúrgico.

• Erupção cutânea.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.