Bula do Ketosteril para o Profissional

Bula do Ketosteril produzido pelo laboratorio Fresenius Kabi Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Ketosteril
Fresenius Kabi Brasil Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO KETOSTERIL PARA O PROFISSIONAL

Ketosteril_Bula_Profissional

set/2014

KETOSTERIL

aminoácidos + análogos

Comprimido revestido

Fabricação: Portugal

Forma farmacêutica e apresentações:

Comprimido revestido.

Caixa com 20 ou 100 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

3-metil-2-oxo-valerato de cálcio (α-ceto-análogo da isoleucina)................................................... 67 mg

4-metil-2-oxo-valerato de cálcio (α-ceto-análogo da leucina) ..................................................... 101 mg

2-oxo-3-fenil-propionato de cálcio (α-ceto-análogo da fenilalanina)............................................. 68 mg

3-metil-2-oxo-butirato de cálcio (α-ceto-análogo da valina) ......................................................... 86 mg

2-hidróxi-4-metil-tio-butirato de cálcio (α-hidróxi-análogo da metionina) ................................... 59 mg

monoacetato de lisina (lisina 75 mg)............................................................................................ 105 mg

treonina........................................................................................................................................... 53 mg

triptofana ........................................................................................................................................ 23 mg

histidina .......................................................................................................................................... 38 mg

tirosina............................................................................................................................................ 30 mg

Excipientes q.s.p...................................................................................................... ...........1 comprimido

(amido, crospovidona, talco, dióxido de silício, estearato de magnésio, macrogol, amarelo de quinolina E

– 104, poli-(butimetacrilato [2- dimetil- aminoetil]- metacrilato, metilmetacrilato) 1:2:1, triacetina,

dióxido de titânio, povidona)

Teor de nitrogênio / comprimido revestido ....................................................... 36 mg

Cálcio / comprimido revestido ....................................................... 1,25 mmol = 50 mg

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Ketosteril®

é usado na prevenção e tratamento de danos causados pelo metabolismo falho ou deficiente de

proteínas, na doença renal crônica em conjunto com uma ingestão proteica limitada a 40 g/dia ou menos

(adulto). Normalmente, isto se aplica a pacientes que apresentem taxa de filtração glomerular menor que

25 mL/min.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Nos últimos anos, uma grande quantidade de dados experimentais sugeriu que a restrição proteica, na

forma de LPD (dieta hipoproteica) (0.6 g proteína/kg peso corporal ideal/dia) ou VLPD (dieta muito

pobre em proteínas) (0.3 g de proteína/kg peso corporal ideal/dia) suplementada com cetoácidos e

aminoácidos (Ketosteril®

: 1 comprimido/5 kg de peso corporal ideal/dia ou 0.1 g/kg/peso corporal

ideal/dia) retardariam a progressão da DRC (Doença Renal Crônica)(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8)

.

Especialmente a VLPD suplementada com Ketosteril®

foi definida como o melhor tratamento para

reduzir a progressão do DRC (9,10,11,12,13,14)

Existe uma enorme variedade de estudos a respeito das restrições proteicas, que podem ser classificados

de acordo com diversas características, tais como número de pacientes, resultado do estudo e diferenças

de método.

Diversas pequenas investigações clínicas mostraram o beneficio terapêutico da VLPD suplementada com

cetoácidos e aminoácidos na progressão da insuficiência renal (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21)

, bem como sua

superioridade em relação à LPD(22,19).

O maior estudo, multicêntrico, prospectivo (nunca feito antes) – Estudo da Modificação da Dieta na

Doença Renal (MDRD) foi realizado nos EUA. O efeito da restrição proteica e o controle da pressão

sanguínea, na progressão da doença renal, foram estudados de uma maneira randomizada, em 840

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set/2014

pacientes com insuficiência renal causada por fatores diversos. No estudo A, que incluiu 585 pacientes

com insuficiência renal moderada (25 a 55 mL/min/1.73 m2), a restrição proteica de 0.58 g/kg de peso

corporal ideal/dia, não levou a diminuição significativa da taxa de declínio da TFG (taxa de filtração

glomerular), em 3 anos, quando comparada a pacientes recebendo uma dieta sem restrição proteica (1.3

g/kg de peso corporal ideal/dia). O declínio da TFG no grupo de pouca proteína foi 10.9, comparada aos

12.1 no grupo sem restrição. Entretanto, a taxa de declínio na TFG estava significativamente mais

vagarosa, 4 meses após a introdução da LPD (p = 0.009) e no último seguimento (138, 156). Além disto,

houve uma correlação positiva entre a ingestão protéica e a redução da TFG, 4 meses após a introdução

da LPD quando comparada com o grupo sem restrição23

No estudo B, que incluiu 255 pacientes com doença renal mais grave (13 a 24 mL/

min/1.73 m2

), houve um declínio mais lento na função renal no grupo indicado para VLPD suplementada

com cetoácidos e aminoácidos (0.28 g de proteína/kg peso corporal ideal/dia) comparado àqueles que

ingeriram uma dieta de 0.58 g de proteína/ kg de peso corporal ideal/dia23

. Por causa da falta de

significância estatística convincente, uma análise secundária foi iniciada (Feasibility Study). Este estudo

tinha o propósito primário de testar os procedimentos e estratégias de recrutamento de toda a escala do

MDRD-Study. Após o re-exame do critério de exclusão, 63 pacientes com doença renal avançada foram

indicados para LPD ou para VLPD suplementada com aminoácidos essenciais, ou uma mistura de

aminoácidos essenciais e cetoácidos. A comparação dos pares mostrou que a média de perda da TFG para

o grupo VLPD suplementada com cetoácidos e aminoácidos (3.0 ± 0.9 mL/min/ano) foi 53% mais lento

que a taxa de perda no grupo VLPD suplementada com aminoácidos (6.4 ± 0.9 mL/min/ano) em

pacientes com doença renal avançada (7.5 a 24 mL/min/1.73 m2).

Resultados similares foram previamente observados durante a comparação de VLPD suplementada com

aminoácidos essenciais ou uma mistura de cetoácidos e aminoácidos (Ketosteril®

) (24, 17, 25, 13, 26, 27, 21).

Schmicker et al25

observaram que os valores de creatinina sérica caíram significativamente mais rápidos

no grupo com suplementação de aminoácidos que no grupo suplementado com Ketosteril®

. Deste modo,

parece que a composição do suplemento pode influenciar o declínio da TFG adicionalmente ao nível de

ingestão proteica (24, 28, 13, 27, 21).

Quando os resultados do MDRD-Study foram combinados com relatos anteriores e comparados com

diferentes meta-análises, os dados suportaram fortemente a efetividade da restrição protéica no retardo do

início da doença renal em fase terminal, tanto na insuficiência renal diabética como na não diabética (18, 29,

30, 3, 4)

. Uma recente meta-análise publicada pela Cochrane Library, concluiu que a redução da ingestão

protéica em pacientes com DRC, reduz em 40 % a ocorrência de morte renal quando comparada com a

ingestão elevada ou irrestrita de proteína. Por este motivo, a intervenção nutricional deve ser proposta

para os pacientes com DRC o mais breve possível30

Referências Bibliográficas:

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Ketosteril® permite a ingestão de aminoácidos essenciais enquanto minimiza a ingestão de amino-

nitrogênio.

Após a ingestão, os ceto e/ou hidroxi-análogos são transaminados pela retirada de nitrogênio dos

aminoácidos não-essenciais, diminuindo assim a formação de ureia pela reutilização do grupo amina.

Portanto, o acúmulo dos níveis das toxinas urêmicas são reduzidos. Os ceto e/ou hidróxi ácidos não

provocam hiperfiltração dos néfrons residuais. Suplementos contendo cetoácidos tem uma influência

positiva na hiperfosfatemia renal e hiperparatireoidismo secundário, podendo melhorar a osteodistrofia

renal. O uso do Ketosteril® em associação com uma dieta pobre em proteínas, permite uma redução na

ingestão de nitrogênio, enquanto evita as conseqüências deletérias da ingestão inadequada da dieta

protéica e desnutrição.

Os α-cetoácidos dos aminoácidos de cadeia ramificada têm propriedades importantes. A economia de

nitrogênio se deve à transferência do grupo amino para os cetoácidos que está associada com a inibição

direta da ureagênese. A inibição da ureagênese persiste por 8 dias após a descontinuação da administração

de cetoácidos (fenômeno carryover). Esta inibição é relacionada ao aumento da atividade da BCAATase,

resultando em menor disponibilidade de cetoácidos ramificados para descarboxilação oxidativa.

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set/2014

Efeitos sobre a síntese e degradação proteica

Além do seu papel como substrato para a síntese proteica, amino e cetoácidos, têm papel importante na

regulação dos processos de estimulação da síntese protéica e na inibição de sua degradação. Dos

aminoácidos (ceto) de cadeia ramificada, demonstrou-se que a (ceto) leucina tem importância

fundamental em promover a síntese protéica muscular, in vitro e in vivo. Por outro lado, o fornecimento

de isoleucina e valina é significativamente menos efetivo. Entretanto, os mecanismos envolvidos na

estimulação da síntese proteica pela leucina, só começaram a ser definidos recentemente. A administração

oral de leucina favorece a síntese proteica em associação com aumento de fosforilação de duas proteínas

(fator eucariótico de iniciação e IF4E ligado à proteína (4E-BP)1 e proteína ribossômica S6 quinase

S6K1) que controlam, em parte, o processo de início da tradução envolvendo o ligante do mRNA à

subunidades ribossômicas 40S. Neste contexto, dependendo do tecido (por exemplo músculo, fígado),

pelo menos duas vias de sinalização foram sugeridas: um alvo da rapamicina sensitiva (mTOR) e uma via

desconhecida mTOR-resistência. De acordo com MITCH, a ceto (leucina) tem importância no

metabolismo proteico, não somente em condições fisiológicas normais, mas também em pacientes

urêmicos, pelo aumento da síntese proteica e/ou diminuição da degradação proteica. Além disso, deve ser

enfatizado que a administração de cetoácidos pode levar a correção parcial do perfil de aminoácidos em

pacientes urêmicos, fato que é favorecido pela correção simultânea da acidose metabólica por causa da

redução da ingestão de aminoácidos contendo enxofre.

Pode ocorrer uma diminuição da excreção urinária de proteína devido às dietas pobres em proteína e

suplementadas com ceto/aminoácidos, o que contribui para o aumento da albumina sérica e manutenção

dos diversos índices de estado nutricional dentro do padrão normal.

Hemodinâmica/hiperfiltração

Como resultado da adaptação funcional dos néfrons, a maioria das doenças renais que causam perda

crítica de néfrons, progride para insuficiência renal. Tais alterações incluem hiperfiltração glomerular e

hipertensão dos néfrons remanescentes, com o objetivo de minimizar as consequências funcionais da

perda de néfrons. Entretanto, estas adaptações, com o passar do tempo, são deletérias. A carga excessiva

de aminoácidos causa uma hiperfiltração glomerular significativa e um aumento do fluxo plasmático dos

rins. Dietas pobres em proteína se opõem ao aumento adaptativo da pressão capilar glomerular que ocorre

nos pacientes com DRC. Devido a isto, pelo menos um fator de risco que leva a esclerose glomerular

pode ser reduzido. A suplementação da dieta com BCAA e seus cetoácidos não exerce efeito estimulador

de hiperfiltração nos néfrons remanescentes. Seguindo o suprimento de cetoácidos de BCAA associados a

VLPD, a estimulação pancreática de glucagon e a subsequente secreção hepática de cAMP induzida pelo

glucagon, que é típica para aminoácidos, é impedida. Portanto, os mediadores estimulantes da

hiperfiltração glomerular mais importantes são inibidos e a progressão da insuficiência renal pode ser

retardada. Outro aspecto associado é que uma filtração glomerular de proteína aumentada acelera a perda

progressiva e natural de néfrons que ocorre em todas as doenças crônicas do rim. A proteinúria dá início

aos mecanismos que produzem a nefrite intersticial progressiva. Sempre que a excreção urinária de

proteína é reduzida, a diminuição da TFG diminui ou cessa. Assim, uma dieta pobre em proteína limita,

efetivamente, o progressivo declínio da TFG, por causa de sua habilidade de diminuir a taxa de excreção

urinária de proteína.

Acidose metabólica

A acidose metabólica que é muito frequente nos pacientes com DRC, resulta da dificuldade de excreção

de íons hidrogênio. Uma grande proporção de íons hidrogênio provém do metabolismo de aminoácidos

que contém enxofre. Esta acidose tem diversos efeitos deletérios, principalmente no metabolismo de

proteínas, intolerância à glicose e metabolismo ósseo. Como a proteína animal é a principal fonte de

ácidos fixos, somente a sua supressão (ou redução acentuada) é capaz de corrigir a acidose metabólica.

Uma vez que a acidose metabólica aumenta a degradação dos BCAA, o catabolismo proteico suprime a

síntese de albumina, o controle desta desordem é especialmente importante em pacientes com uma

ingestão proteica reduzida.

Efeitos sobre o metabolismo cálcio/fosfato e hiperparatireoidismo secundário (sHPT)

Dietas hipoproteicas, que não contêm proteína de origem animal, reduzem substancialmente, a ingestão

diária de fósforo. Ketosteril® tem um efeito no metabolismo cálcio/fosfato, devido à ação de impedir a

absorção dos fosfatos, graças à formação de complexos insolúveis cálcio/fosfato no intestino, portanto, a

ingestão adicional de cálcio, tem efeito benéfico no metabolismo cálcio/fosfato.

Efeitos nas desordens do metabolismo de lipídeos

Investigações clínicas demonstraram que as dietas hipoproteicas, suplementadas com ceto/aminoácidos

(Ketosteril®) não afetam adversamente os lipídeos séricos seja nos pacientes diabéticos com DRC, seja

nos não-diabéticos.

Propriedades farmacocinéticas

A cinética plasmática dos aminoácidos e sua integração nos processos metabólicos são bem estabelecidas.

No entanto, deve-se observar que, em pacientes urêmicos, os distúrbios plasmáticos não parecem

depender da ingestão de aminoácidos digeridos, e a cinética pós-absorção parece ser afetada logo que a

doença se desenvolve.

Em indivíduos saudáveis, há um aumento no nível plasmático dos cetoanálogos 10 minutos após a

ingestão oral. Estes níveis atingem valores que são aproximadamente 5 vezes maiores do que o nível

inicial. O pico máximo é atingido dentro de 20 – 60 minutos e os níveis normais são atingidos novamente

após 90 minutos. Assim, a abosrção gastrointestinal é muito rápida. No plasma, um aumento simultâneo

nos níveis de cetoanálogos e a correspondência aos aminoácidos mostram que a transaminação dos

cetoanálogos é muito rápida. Devido às vias naturais de eliminação dos α-cetoácidos no organismo, é

provável que o consumo exógeno seja rapidamente integrado aos ciclos metabólicos. Os cetoácidos

seguem a mesma via catabólica dos aminoácidos clássicos. Não foi realizado nenhum estudo específico

sobre a eliminação dos cetoácidos.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado nas seguintes situações:

- Hipersensibilidade a algum dos princípios ativos ou excipientes;

- Nos estados de hipercalcemia;

- Distúrbios no metabolismo de aminoácidos.

Ketosteril®

não deve ser usado quando houver contraindicação do tratamento conservador nos pacientes

com DRC (Doença Renal Crônica)

Contraindicações do tratamento conservador nos pacientes com Doença Renal Crônica:

Contraindicações absolutas:

▫ Anorexia grave e vômitos; ingestão calórica inadequada;

▫ Hipertensão arterial grave resistente ao tratamento conservador;

▫ Baixa tolerância à restrição alimentar;

▫ Função renal residual crítica (CrCl < 5 mL/min), particularmente com oligúria que não responde a

terapia adequada com diuréticos;

▫ Grande cirurgia;

▫ Doenças infecciosas graves;

▫ Complicações como pericardite ou neurite, com manifestação clínica;

Contraindicações relativas

▫ Desnutrição existente ao início da terapia nutricional

▫ Proteinúria grave (síndrome nefrótica, por exemplo) que persista mesmo após restrição protéeca

Em caso de indicação do tratamento conservador, os pacientes que não devem usar este medicamento são

aqueles que:

▫ não possuem habilidades de adaptação à restrição proteica

▫ não seguem adequadamente a nutrição de uma dieta pobre em proteína e rica em energia

▫ não aderem à posologia prescrita.

Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A administração simultânea de Ketosteril®

com outros medicamentos contendo cálcio ou a ingestão de

mais de 25 comprimidos/dia podem levar à hipercalcemia.

Ketosteril®

deve ser tomado durante as refeições para permitir uma boa absorção e o metabolismo nos

aminoácidos correspondentes. O nível sérico de cálcio deve ser monitorado regularmente.

Ketosteril_Bula_Profissional

set/2014

Caso o paciente use hidróxido de alumínio ou carbonato de cálcio, deve-se atentar à possível necessidade

de diminuição da dose dos mesmos, uma vez que com o uso de Ketosteril®

consegue-se uma melhora nos

sintomas urêmicos.

Recomenda-se ainda o monitoramento de uma possível hiperfosfatemia ou hipofosfatemia no decurso do

tratamento.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de riscos

Ainda não são conhecidas a intensidade e freqüência de riscos em pacientes pediátricos.

Não há recomendações específicas para pacientes idosos ou para quaisquer outros grupos de risco.

Gravidez

A paciente deve informar seu médico sobre uma possível gravidez, uma vez que ainda não existem

estudos disponíveis quanto ao uso de Ketosteril®

por gestantes.

CATEGORIA DE RISCO NA GRAVIDEZ: C

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM

ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO DENTISTA.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A administração simultânea de medicamentos contendo cálcio pode levar a um aumento patológico dos

níveis séricos de cálcio ou intensificação destes.

Para que não ocorram interferências na absorção de Ketosteril®

, não devem ser administrados

concomitantemente com Ketosteril®

, medicamentos que formem complexos com cálcio, como por

exemplo as tetraciclinas ou quinolonas (tais como ciprofloxacino e norfloxacino), bem como

medicamentos que contém ferro, fluoreto ou estramustina. Entre a ingestão dos comprimidos de

Ketosteril®

e destes medicamentos deve-se ter um intervalo de no mínimo 2 horas.

Devido à melhora dos sintomas urêmicos promovida por Ketosteril®

, uma possível administração de

hidróxido de alumínio pode ser reduzida.

Deve-se atentar para a redução de fosfato sérico.

Se Ketosteril produzir níveis séricos elevados de cálcio, o risco de arritmia irá aumentar em pacientes

suscetíveis aos glicosídeos cardioativos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (15°C - 30°C). Desde que armazenado sob condições adequadas, o

medicamento tem prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Ketosteril®

é um comprimido revestido de coloração amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Ketosteril®

deve ser administrado exclusivamente por via oral, sob o risco de danos de eficácia

terapêutica.

Posologia

Doença Renal Crônica

Caso não seja prescrito de outra forma, a dose é de 4 a 8 comprimidos, 3 vezes ao dia, durante as

refeições.

Retenção Compensada

Ketosteril_Bula_Profissional

set/2014

Utilizar 3 vezes ao dia, de 4 a 6 comprimidos revestidos, em conjunto com uma dieta pobre em proteínas

e rica em calorias com 0,5 a 0,6 g de proteína/kg de peso/dia ~ 35 a 45 g e 35 a 40 Kcal/kg de peso/dia.

Retenção Descompensada

Utilizar 3 vezes ao dia, de 4 a 8 comprimidos revestidos, em conjunto com uma dieta pobre em proteínas

e rica em calorias com 0,3 a 0,4 g de proteína/kg de peso/dia ~ 20 a 30 g e 35 a 40 Kcal/kg de peso/dia.

As dosagens propostas levam em consideração indivíduos com peso corporal de 70 Kg. A ingestão

durante as refeições facilita a absorção e a metabolização adequada nos aminoácidos correspondentes.

Duração da administração

Ketosteril é administrado enquanto a taxa de filtração glomerular é inferior a 25 mL/min e,

concomitantemente a dieta proteica é restrita a 40 g/dia ou menos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

É possível que ocorra aumento de cálcio no plasma sanguíneo (hipercalcemia).

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/ notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Não há conduta específica descrita para os casos de superdose. No entanto, sabe-se que a administração

de 25 comprimidos/dia de Ketosteril®

pode levar a hipercalcemia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.