Bula do Lamoctril para o Profissional

Lamoctril®

Comprimido 100mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

lamotrigina

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 20, 30, 60, 90, 200 e 500 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

lamotrigina................................................................................................................100mg

Excipiente q.s.p.............................................................................................1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, amido, amidoglicolato de sódio, dióxido de

silício, estearato de magnésio, talco e corante óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Lamoctril®

é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para

o tratamento de crises convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises

tônico-clônicas.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas

antiepiléticas (DAEs) concomitantes geralmente podem ser retiradas, substituindo-as

pela monoterapia com Lamoctril®

.

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da

lamotrigina em pacientes diagnosticados com epilepsia generalizada e parcial. O

primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para receber

lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando

pacientes livres de crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do

tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com lamotrigina e 51% daqueles tratados

com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram

respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho

semelhante, porém entre pacientes idosos e, à semelhança do estudo anterior, não

reportou diferenças de eficácia significativas entre lamotrigina e carbamazepina [2]. O

terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos

anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação

ao controle das crises, com 43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo

fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de acompanhamento [3]

[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in

newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group.

Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.

[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between

lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The

UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.

[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated

epilepsy: a double-blind comparison with phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age

nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial (ddp), estabilizando as

membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores, principalmente de

glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no

desencadeamento de crises epiléticas.

Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema

nervoso central, usando-se doses de 240mg de lamotrigina administradas a voluntários

adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles obtidos com o placebo, ao passo

que 1.000mg de fenitoína e 10mg de diazepam comprometeram significativamente a

boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade

corporal e produziram efeitos sedativos subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600mg de carbamazepina comprometeram

significativamente a boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao

mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e a frequência cardíaca,

enquanto os resultados com a lamotrigina, em doses de 150mg e 300mg, não diferiram

daqueles com o placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem

metabolismo significativo de primeira passagem. O pico de concentração plasmática

ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral da droga. O tempo

necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após

alimentação, porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é

linear até 450mg, a mais alta dose única testada. Há variação considerável das

concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um mesmo

indivíduo, esta concentração raramente varia.

Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é

muito improvável que seu deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu

volume de distribuição é de 0,92 a 1,22L/kg.

Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas

responsáveis pelo metabolismo da lamotrigina.

A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose.

Entretanto, não existem evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de

outras drogas antiepiléticas, e os dados sugerem que são pouco prováveis as interações

entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de

equilíbrio, é de 39 _ 14mL/min. O clearance da lamotrigina é primariamente

metabólico, com eliminação subsequente na urina domaterial conjugado com

glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma

inalterada. Apenas 2% de substâncias relacionadas à droga são excretados nas fezes. O

clearance e a meia-vida são independentes da dose. A meia-vida de eliminação média

em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas.

Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio

aparente foi reduzido em 32% quando comparado com os controles normais. Porém, os

valores estão dentro da faixa da população em geral.

A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante.

A meia-vida média é reduzida para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é

administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais como carbamazepina e

fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando

coadministrada com valproato (ver as seções Posologia e modo de usar e Interações

medicamentosas).

Populações de pacientes especiais

Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em

adultos, com valores mais altos em crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da

lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um valor médio

de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras

enzimáticas, tais como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é

aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas quando coadministrada com valproato

(ver Posologia e modo de usar).

Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes

jovens e idosos com epilepsia envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance

da lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante. Após a administração de

doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35mL/min em

pacientes com 20 anos para 31mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após

48 semanas de tratamento foi de 10%, de 41 para 37mL/min entre grupos jovens e

idosos.

Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em 12 indivíduos idosos

saudáveis, após dose única de 150mg. O clearance médio nestes idosos

(0,39mL/min/kg) encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a

0,65mL/min/kg) obtidos em nove estudos com adultos não idosos depois de dose única

de 30 a 450mg.

Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência

renal crônica e outros seis indivíduos passando por hemodiálise em que cada um fez uso

de dose única de lamotrigina de 100mg, a média do CL/F foi de 0,42mL/min/kg

(insuficiência renal crônica), 0,33mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e

1,57mL/min/kg (durante a hemodiálise) comparada a 0,58mL/min/kg em voluntários

sadios.

A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h

(entre as sessões de hemodiálise) e 13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em

voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente 20% (entre 5,6% e 35,1%)

da quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas

de hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas

em pacientes em uso de drogas antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem

ser efetivas para pacientes com significativa falha da função renal.

Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única

envolveu 24 pacientes com diferentes graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos

saudáveis como controle. O clearance mediano aparente da lamotrigina foi 0,31; 0,24

ou 0,10mL/min/kg em pacientes com insuficiência hepática de grau A, B ou C

(Classificação Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34mL/min/kg nos

indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de escalonamento e manutenção

geralmente devem ser reduzidos em 50% em pacientes com insuficiência hepática

moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). O

escalonamento e a manutenção da dose devem ser ajustados de acordo com a resposta

clínica do paciente.

Lamoctril®

é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade a

lamotrigina ou a qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

Exantema

Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas

primeiras oito semanas após o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos

exantemas rash é leve e autolimitada, entretanto, exantemas de pele graves, que

requerem hospitalização e descontinuação de Lamoctril®

, foram relatados. Esses casos

são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson

(SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações adversas).

Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência

de exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos.

Aproximadamente metade desses casos foram relatados como SJS (1:1000).

O risco de exantema grave em crianças é maior do que nos adultos.

Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização

de crianças é de 1:300 a 1:100.

Em crianças, a presença inicial de exantema pode ser confundida com uma infecção. Os

médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que

desenvolvem sintomas de exantema e febre durante as primeiras oito semanas de

tratamento com lamotrigina.

Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente

associado a:

_ altas doses iniciais de lamotrigina;

_ doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;

_ uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras

drogas antiepiléticas, já que a frequência de rash não grave após tratamento com

lamotrigina foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes do que nos que não

apresentavam história de alergia e/ou rash.

Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema devem ser

rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina, descontinuado, a menos que o exantema

se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que Lamoctril®

não seja

reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no

tratamento anterior com Lamoctril®

, a menos que o benefício se sobreponha ao risco.

Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade

associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre,

linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e hepáticas (ver Reações

adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente,

levar à coagulação intravascular disseminada (CID) e à insuficiência de múltiplos

órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por

exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que não ocorra exantema.

Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado

imediatamente, e o uso de Lamoctril®

deve ser descontinuado, a menos que possa ser

estabelecida uma etiologia alternativa.

A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas

reapareceu em alguns casos de re-exposição à lamotrigina. A re-exposição resultou em

um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente mais graves. A lamotrigina

não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite

relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.

Risco de suicídio

Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com

epilepsia, e existem evidências de que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar

apresentam risco elevado para suicidalidade.

De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma

vez e podem apresentar piora dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e

comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para

o transtorno bipolar, incluindo Lamoctril®

.

Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em

diversas indicações, inclusive epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de

estudos randomizados com DAEs (inclusive lamotrigina) controlados com placebo

também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O

mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a

possibilidade de risco aumentado para lamotrigina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e

comportamentos suicidas.

Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico

caso apareçam sinais de ideação ou comportamento suicidas.

Contraceptivos hormonais

Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de Lamoctril®

:

Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30mcg/150mcg)

aumenta o clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em

redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações medicamentosas). Após a titulação,

doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas

vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não

estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de

contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (por exemplo,

uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de lamotrigina

ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores

quando o aumento da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a

semana de medicação inativa. Para instruções de dose, ver Posologia.

Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou

pare de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com Lamoctril®

, uma vez

que ajustes na dosagem de lamotrigina serão necessários na maioria dos casos.

Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram

estudados.

Entretanto, eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da

lamotrigina.

Efeito da lamotrigina na eficácia de contraceptivos hormonais:

Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a

lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel)

são administrados em associação há um modesto aumento no clearance do

levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações

medicamentosas). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido.

Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa

diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando

medicações hormonais e lamotrigina. Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar

imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como

sangramentos entre os períodos.

Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2

(OCT2).

A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver

Interações Medicamentosas).

Isso pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são

substancialmente excretadas por esta via. A coadministração de Lamoctril®

com os

substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo a dofetilida não é

recomendado

Diidrofolato redutase

Lamoctril®

é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de

interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto,

em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na

concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de

folato em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos

não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias.

Insuficiência renal

Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as

concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No

entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito glicuronato, deve-se ter

cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.

Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina

não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com

outras formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica.

Epilepsia

Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de Lamoctril®

pode

provocar crises de rebote. A menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos

de exantema, por exemplo), a dose de Lamoctril®

deve sofrer redução gradual ao longo

de duas semanas.

Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal

epiléptico, podem levar à rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação

intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes

ocorreram em associação ao uso de Lamoctril®

Testes de laboratório

tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção

de drogas, podendo resultar em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um

método químico alternativo mais específico deve ser utilizado para confirmar um

resultado positivo.

Gravidez e lactação

A administração de lamotrigina não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de

reprodução. Não há experiência do efeito do lomotrigina sobre a fertilidade humana.

Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de

gravidezes, documentaram resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas a lamotrigina

usada em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez. Globalmente, estes

dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas

maiores, embora os dados de um número limitado de registros apresentem relatos de

aumento do risco de fendas orais. Um estudo caso-controle não demonstrou maior risco

de fendas orais em comparação a outros defeitos após a exposição à lamotrigina. Os

dados relacionados ao uso de lamotrigina em associação a outros fármacos são

insuficientes para avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é

afetado pelo uso concomitante de lamotrigina.

Como a maioria das drogas, Lamoctril®

não deve ser usado na gravidez, a menos que, a

critério clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao

desenvolvimento fetal.

As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos

terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante

a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida

que esteja em tratamento com Lamoctril®

Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite materno em concentrações

altamente variáveis, resultando em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de

50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as

concentrações séricas de lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos

farmacológicos.

O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de

efeitos adversos aos bebês.

Categoria C de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito da lamotrigina sobre a

coordenação motora visual, movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação

não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com lamotrigna, eventos adversos de

características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta

forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com lamotrigina

A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo

metabolismo da lamotrigina. Não há evidências de que a lamotrigina cause indução ou

inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas de metabolização oxidativa de

drogas, e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pelas enzimas do

citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo,

mas o efeito é modesto e, provavelmente, não apresenta consequências clínicas

significativas.

Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia

e modo de usar):

Drogas que inibem

significativamente a

glicuronidação da

lamotrigina

Drogas que induzem

glicuronidação da lamotrigina

Drogas que não inibem

nem induzem

valproato carbamazepina lítio

fenitoína

primidona

fenobarbitona

rifampicina

lopinavir/ritonavir

atazanavir/ritonavir*

Associação de

etinilestradiol/levonorgestrel**

bupropiona

olanzapina

oxcarbazepina

felbamato

gapabentina

levetiracetam

pregabalina

topiramato

zonisamida

aripripazol

*Para orientações de dosagem, ver Posologia – Recomendações gerais para populações

de pacientes especiais.

**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados,

embora possam afetar os parâmetros farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e

modo de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais -

Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências - Contraceptivos

hormonais.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e modo de

usar)

O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta

a meia-vida média da lamotrigina em cerca de duas vezes.

Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e

primidona), que induzem as enzimas hepáticas de metabolização de drogas, induzem a

glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu metabolismo.

Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia,

diplopia, visão turva e náuseas - em pacientes recebendo carbamazepina após a

introdução de lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos quando a dose de

carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com

oxcarbazepina e lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose

não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200mg de

lamotrigina e 1.200mg de oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o

metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200mg, duas

vezes ao dia) e lamotrigina (100mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter

efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina.

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam

Lamoctril®

isolado ou juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não

pareceu ser alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se

as concentrações séricas de ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado.

Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a farmacocinética do

levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado

pela administração concomitante com pregabalina (200mg, três vezes ao dia). Não

existem interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi

observado aumento de 15% nas concentrações de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a

400mg/dia) com lamotrigina (150 a 500mg/dia) durante 35 dias não teve efeito

significativo na farmacocinética da lamotrigina.

Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras

drogas antiepiléticas, estudos controlados não demonstraram evidências de que a

lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de drogas antiepiléticas quando

administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a

lamotrigina não altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.

Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e modo de usar)

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2g de gliconato de lítio anidro, duas

vezes ao dia, durante seis dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela

administração concomitante de 100mg/dia de lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos

na farmacocinética de dose única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um

leve aumento na área sob a curva (ASC) do metabólito glicuronídeo de lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15mg de olanzapina reduziu a área sob a

curva (ASC) e a concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e

20%, respectivamente. Em geral, espera-se que um efeito dessa magnitude não seja

clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200mg, não afetou a

farmacocinética da olanzapina.

Doses múltiplas orais de lamotrigina (400mg/dia) não tiveram efeito clínico

significativo na farmacocinética de uma única dose de 2mg de risperidona em 14

voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2mg com

lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1(um) de 20,

quando tomaram risperidona isoladamente, e nenhum, quando lamotrigina foi

administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um

esquema estabelecido de lamotrigina (> / = 100mg / dia), doses de aripiprazol foram

aumentadas de 10mg / dia para uma dose alvo de 30mg / dia ao longo de um período de

7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de

10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa

magnitude tenha alguma consequência clínica.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da

lamotrigina, o 2-Nglicuronídeo, foi minimamente afetada pela coincubação com

amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou lorazepam. Dados

sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram

que a lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo

CYP2D6. Resultados de experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o

clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina

ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:

Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo

30mcg de etinilestradiol e 150mcg de levonorgestrel associados causou aumento no

clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando numa

redução média de 52% e 39% na área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As

concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma

semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com

concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa sendo, em média,

aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia (ver Posologia e modo

de usar - Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres

tomando contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos hormonais).

Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:

Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300mg de lamotrigina não

afetou a farmacocinética do componente etinilestradiol na medicação associada. Um

modesto aumento no clearance oral do componente levonorgestrel foi observado,

resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do

levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e

estradiol durante o estudo indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal

ovariana em algumas mulheres, embora a medida da progesterona sérica tenha indicado

que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O

impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das

concentrações séricas de FSH e LH na atividade ovulatória é desconhecido (ver

Precauções e Advertências). O efeito de doses diferentes de 300mg/dia de lamotrigina

não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram

conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações:

Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina

aumentou o clearance e diminuiu a meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas

hepáticas responsáveis pela glicuronidação.

Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o

regime de tratamento recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação

competitivos (ver Posologia e modo de usar).

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente

pela metade as concentrações plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução

da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia concomitante com

lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da

glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e modo de usar).

Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300mg/100mg)

reduziu a área sob a curva (ASC) e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100mg) em

uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver Posologia e modo de usar –

Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).

Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que

lamotrigina, mas não o metabótito N (2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em

concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados demonstram que a

lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina, com valores IC50

de 53,8µM e 186µM , respectivamente (ver Advertências e Precauções).

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO

CARTUCHO DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE

(15 A 30ºC). PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.

Aspectos físicos/características organolépticas

Aspecto físico: Comprimido circular de cor amarela.

Características Organolépticas: Os comprimidos de Lamoctril®

não apresentam

características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a

outros comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Lamoctril®

deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água.

Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada de

lamotrigina (por exemplo: para uso em crianças e pacientes com insuficiência hepática)

não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada será igual à menor

dose equivalente a um comprimido inteiro.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Reintrodução da terapia

Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a

terapia com Lamoctril®

, em pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão,

uma vez que há sérios riscos de exantema associados a altas doses iniciais e ao exceder

a dose recomendada para o escalonamento de Lamoctril®

(ver Precauções e

advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o

cuidado que se deve tomar no escalonamento da dose de manutenção. Quando este

intervalo exceder cinco meias-vidas (ver Propriedades farmacocinéticas), Lamoctril®

deve ser escalonado à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado.

Recomenda-se que Lamoctril®

não seja reiniciado em pacientes que tenham

descontinuado seu uso por causa de exantema associado ao tratamento prévio com

, a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis riscos.

Epilepsia

Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com

ou quando outra droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de

tratamento contendo lamotrigina, deve-se considerar os efeitos sobre a farmacocinética

da lamotrigina (ver Interações medicamentosas).

Dose em monoterapia

Adultos e crianças acima de 12 anos de idade:

A dose usual de manutenção para se alcançar uma resposta ideal é de 100-200mg/dia,

administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes podem

necessitar de até 500mg/dia de Lamoctril®

para alcançar a resposta desejada.

Por conta do risco de exantema rash, a dose inicial e o escalonamento de doses

subsequentes não devem ser excedidos (ver Precauções e advertências).

Dose em terapia combinada

Adultos e crianças acima de 12 anos:

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose

usual de Lamoctril®

para se obter uma resposta ótima é de 100-200mg/dia,

administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas.

Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou outras medicações (ver Interações

medicamentosas ) que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras

DAEs (exceto valproato), a dose usual de Lamoctril®

para se obter uma resposta ótima é

de 200-400mg /dia, administrados em duas doses fracionadas.

Alguns pacientes podem necessitar de até 700mg/dia de Lamoctril®

para alcançar a

resposta desejada.

Em pacientes usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a

glicuronidação da lamotrigina (ver Interações medicamentosas), a dose usual de

manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200mg /dia, administrados uma

vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e

maiores de 12 anos

Dose de manutenção

Monoterapia 100-200mg (uma vez ao

dia ou em duas doses

fracionadas).

Terapia combinada com valproato 100-200mg

Terapia

combinada

sem

valproato

Este regime de doses deve ser usado com

outras drogas que não induzem ou inibem

significativamente a glicuronidação da

lamotrigina (ver Interações medicamentosas)

100-200mg (uma vez ao

Esse regime de doses deve ser usado com:

fenitoína

carbamazepina

fenobarbitona

primidona ou com outros indutores da

glicuronidação da lamotrigina

200-400mg (duas doses

fracionadas)

Para se atingir a

manutenção, as doses

podem ser aumentadas até

100mg a cada 1-2 semanas.

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina

seja desconhecida, deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da

associação lamotrigina/valproato.

Face ao risco de exantema rash, a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes

não devem ser excedidos (ver Precauções e advertências).

Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais

Mulheres tomando contraceptivos hormonais

_ Iniciando o tratamento com Lamoctril®

em pacientes que já estejam tomando

contraceptivos hormonais:

Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da

lamotrigina (ver Precauções e advertências e Interações medicamentosas), nenhum

ajuste no escalonamento de dose de Lamoctril®

deve ser necessário com base somente

no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as

diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada a

valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da

glicuronidação da lamotrigina, ou de Lamoctril®

ser adicionado na ausência de

valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

_ Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando

doses de manutenção de Lamoctril®

e não estejam tomando substâncias indutoras da

glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de Lamoctril®

para valores duas vezes maiores (ver Precauções e advertências e Interações

medicamentosas). É recomendado que, a partir do momento em que seja iniciado o uso

de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada , de acordo com a

resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse valor, a

menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.

_ Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam

tomando doses de manutenção de Lamoctril®

e não estejam tomando substâncias

indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de Lamoctril®

para

valores até 50% menores (ver o item Precauções e advertências; Interações

medicamentosas). É recomendado que seja feita a redução gradual da dose diária de

lamotrigina de (não excedendo 25% da dose diária total semanal) pelo período de três

semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.

Administração com atazanavir/ritonavir

Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de

lamotrigina (ver Interações medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose

de Lamoctril®

deve ser necessário com base somente no uso de atazanavir/ritonavir. O

escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato

de a lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da

lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de Lamoctril®

ser

adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

Em pacientes que já tomam doses de manutenção de Lamoctril®

e que não utilizam

indutores de glicuronidação, pode ser necessário aumentar a dose de Lamoctril®

se

atazanavir/ritonavir forem utilizados ou diminuir a dose se atazanavir/ritonavir forem

descontinuados.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária

não difere significativamente da população de adultos não idosos.

Insuficiência hepática

As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em

aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh

grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-Pugh grau C). As doses de

escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.

Insuficiência renal

Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em

pacientes em estágio terminal de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina

devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes. Doses de manutenção reduzidas

podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa (ver Precauções

e advertências). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades

farmacocinéticas.

Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns

(>1/10), comuns (>1/100 e <1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e

<1/1.000), muito raras (<1/10.000).

Epilepsia

Observadas durante estudos em monoterapia

Reações muito comuns (>1/10): dor de cabeça.

Reações comuns (>1/100 e <1/10): sonolência, insônia, tontura, tremor, náusea,

vômito, diarreia.

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): ataxia, nistagmo, diplopia, visão turva

Observadas durante outras experiências clínicas

Reações muito comuns (>1/10): sonolência, ataxia, vertigem, dor de cabeça, diplopia,

visão turva, náusea, vômito.

Reações comuns (>1/100 e <1/10): nistagmo, tremor, insônia, diarreia.

Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): meningite asséptica (ver Advertências e

Precauções), conjuntivite.

Reações muito raras (<1/10.000): agitação, inconstância, distúrbios do movimento,

piora da doença de Parkinson***, efeitos extrapiramidais***, coreoatetose, aumento na

frequência das convulsões, pesadelos.

Dados pós-comercialização

Reações muito comuns (>1/10): exantema cutâneo*.

Reações comuns (>1/100 e <1/10): agressividade, irritabilidade, fadiga.

Reações raras (> 1/10.000 e <1/1000): Síndrome de Stevens-Johnson.

Reações muito raras (<1/10.000):

-necrólise epidérmica tóxica;

-reações semelhantes ao lúpus;

-tiques, alucinações, confusão;

-testes de função hepática aumentados, disfunção hepática****, insuficiência hepática;

-anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia,

trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitose), linfadenopatia

associadas ou não à síndrome de hipersensibilidade**;

- síndrome de hipersensibilidade (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema

facial, anormalidades sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada

(CID), insuficiência múltipla de órgãos)**.

* Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes

cutâneos) em até 10% dos pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes

que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à suspensão do tratamento com

lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-

papular, geralmente aparece dentro de oito semanas após o início do tratamento,

ocorrendo regressão com a suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).

Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de

Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na

maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a suspensão da droga, alguns

pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos,

evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).

O risco de exantema global parece estar associado com:

-altas doses iniciais de lamotrigina;

-doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina

(ver Posologia e Modo de Usar);

-uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).

Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade

associada a um padrão variável de sintomas sistêmicos**.

**Além disso, exantema também foi relatado como parte da síndrome de

hipersensibilidade associado a um padrão variável de sintomas sistêmicos como febre,

linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A síndrome mostra

um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de

coagulação disseminada (CID) e insuficiência múltipla de órgãos. É importante notar

que manifestações de hipersensibilidade prematuras (por exemplo, febre e

linfadenopatia) podem estar presentes sem que o exantema seja evidente. Se tais sinais e

sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado imediatamente,e a

lamotrigina, descontinuada, caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.

***Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes

com doença de Parkinson preexistente. Há relatos isolados de efeitos extrapiramidais e

coreoatetose em pacientes sem esta pré-disposição.

****A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade,

mas foram relatados casos isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.

Em casos de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em

Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual

ou Municipal.

Sinais e sintomas: foi descrita a ingestão aguda de doses de até 10 a 20 vezes a dose

terapêutica máxima, incluindo casos fatais. A superdose resultou em sintomas que

incluem nistagmo, ataxia, alteração no nível de consciência, epilepsia do tipo grande

mal e coma. Alargamento do QRS (atraso da condução intraventricular) também tem

sido observada em pacientes em overdose.

Tratamento: no caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber

tratamento sintomático e de suporte apropriados, conforme clinicamente indicado ou

conforme recomendado pelo Centro de Controle de Intoxicação, onde estiver

disponível.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

orientações.