Bula do Lfm - Anlodipino para o Profissional

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LFM-ANLODIPINO

LABORATÓRIO FARMACÊUTICO DA MARINHA – LFM

COMPRIMIDOS SIMPLES

5mg

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LFM- ANLODIPINO 5 MG

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

LFM-ANLODIPINO 5mg

DCB: BESILATO DE ANLODIPINO

APRESENTAÇÕES

Forma Farmacêutica: Comprimidos simples de Besilato de anlodipino de 5mg. Cada caixa contém 500 comprimidos.

“USO ORAL”

“USO ADULTO”

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de LFM-Anlodipino 5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino base.

Excipientes: celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, talco, lactose, estearato de magnésio e glicolato de amido e

sódio

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O anlodipino (besilato de anlodipino) é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão, podendo ser

utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes que não são adequadamente

controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado

em combinação com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima

conversora da angiotensina (ECA).

Besilato de anlodipino é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido tanto à

obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante) da vasculatura

coronária. Besilato de anlodipino pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de possível

componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros

fármacos antianginosos em pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas de beta-bloqueadores.

Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária (DAC)1

Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose coronária e aterosclerose

carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada dos Efeitos Vasculares de Besilato de

anlodipino (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial). Este estudo

multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825 pacientes com doença arterial

coronária definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio do miocárdio (45%), angioplastia

coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1

vaso doente (45% dos pacientes) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada (pressão

arterial diastólica > 95 mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os

principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão das

lesões na artéria coronária, a anlodipino impediu a progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada

uma redução significante (- 31%) em pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular,

infarto do miocárdio, derrame, angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do

miocárdio, hospitalização para angina instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%)

nos procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes

tratados com anlodipino. Foi observado um número de hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes

tratados quando comparado ao grupo placebo.

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2

Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de

insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando

avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.

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Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV

recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não

leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.

Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com

insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica pré-existente,

em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou

cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não

existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.

Referência Bibliográfica

1

Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the

progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. 2000;102(13):1503-10.

2

Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH,

Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective

Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. 1996;335(15):1107-14.

Propriedades Farmacodinâmicas

O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon cálcio) e

inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.

O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O mecanismo preciso

pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o grau de isquemia total pelas duas

seguintes ações:

▪ dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho cardíaco. Uma

vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia miocárdica e a

necessidade de oxigênio.

▪ o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas coronárias,

em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio em pacientes com espasmo

coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.

Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão sanguínea

durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início de ação, a

hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.

Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício, tempo de

início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a frequência de crises anginosas e

o consumo de comprimidos de nitroglicerina.

Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo adequada para

uso em pacientes com asma, diabetes e gota.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12 horas após a

dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A

absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.

Metabolismo/Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única diária. Os

níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7-8 dias de doses consecutivas. O anlodipino é

amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos

excretados na urina.

Uso em Pacientes Idosos

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O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em

pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de

eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-

vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dose

diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade. A dose mais alta (similar no

caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada de 10 mg na base de mg/m2) estava

próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.

Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou cromossomos.

Distúrbios da Fertilidade

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da

reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10 mg - na base de mg/m2).

*baseada em um paciente com peso de 50 kg.

Besilato de anlodipino é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas*, ao anlodipino ou a

qualquer componente da fórmula.

*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca de

etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de

relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência de piora da insuficiência

cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).

Uso Durante a Gravidez e Lactação

A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou toxicidade em

estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto em ratos, em níveis de dose

cinquenta vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas

quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto. Não houve

efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item 3. Características Farmacológicas- Dados de Segurança

Pré-Clínicos).

Besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Portanto, este medicamento

não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática

Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com insuficiência

hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco deve ser administrado com

cautela nestes pacientes.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas

A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar

máquinas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos (vide item 3.

Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).

Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.

Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca.

“Este medicamento contém LACTOSE.”

O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, betabloqueadores, inibidores

da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides,

antibióticos e hipoglicemiantes orais.

Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos fármacos testados

(digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).

Sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um

aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina em

pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.

Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de anlodipino 10 mg em 20

voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito

do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto a

administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode

ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.

Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em pacientes

idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica do anlodipino. A

coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou significativamente a exposição

sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração versus tempo [AUC]). Embora a relevância

clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos.

Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do

anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela junto com inibidores da

CYP3A4.

Claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes recebendo

claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for coadministrado com

claritromicina.

Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o anlodipino. O uso

concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode resultar em baixas concentrações

plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela em associação com indutores de CYP3A4.

Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da outra droga do

estudo, quando os mesmos são coadministrados.

Estudos especiais: efeito de outros agentes sobre o anlodipino

Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.

Alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de um antiácido à base de alumínio/magnésio com uma dose única de

anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.

Sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito nos parâmetros

farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação, cada agente,

independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.

Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes

Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não resultou em

qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.

Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de digoxina nos

voluntários sadios.

Etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na farmacocinética do

etanol.

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Varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da varfarina.

Ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em voluntários

saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários estudos com os pacientes com

transplante renal relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de

ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de

ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.

Tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com anlodipino. A fim de

evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige monitoramento

dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.

Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.

Besilato de anlodipino comprimidos devem ser conservados em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), protegidos da luz e

umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Características físicas e organolépticas do produto:

Besilato de anlodipino 5 mg: comprimidos branco circular plano sulcado e gravado.

Besilato de anlodipino deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem alimentos.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

POSOLOGIA

Cada comprimido de Besilato de anlodipino 5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino base.

No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de Besilato de anlodipino (besilato de anlodipino) é de 5 mg 1

vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do paciente.

Não é necessário ajuste de dose de Besilato de anlodipino na administração concomitante com diuréticos tiazídicos,

betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina.

Uso em Pacientes Idosos

Besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta maneira, são

recomendados os regimes posológicos habituais.

Uso em Crianças

A eficácia e segurança de Besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Vide item 5. Advertências e Precauções.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Besilato de anlodipino pode ser empregado em tais pacientes nas doses habituais. Alterações nas concentrações plasmáticas do

anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é dialisável.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Besilato de anlodipino no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a

próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose

pode comprometer a eficácia do tratamento.

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Besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes com hipertensão ou

angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:

Classificação por Sistema Orgânico

MedDRA

Efeitos Indesejáveis

Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência

Cardíaco palpitações

Vascular rubor

Gastrintestinal dor abdominal, náusea

Geral edema, fadiga

Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos exames

laboratoriais relacionados ao anlodipino.

Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:

Classificação por Sistema Orgânico Efeitos Indesejáveis

Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia

Metabolismo e Nutrição Hiperglicemia

Psiquiátrico insônia, humor alterado

Sistema Nervoso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia periférica, síncope,

disgeusia, tremor

Olhos deficiência visual

Ouvido e Labirinto tinido

Vascular hipotensão, vasculite

Respiratório, Torácico, Mediastinal tosse, dispnéia, rinite

Gastrintestinal Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia

(incluindo gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite,

vômito

Pele e Tecido Subcutâneo alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da pele,

urticária

Músculo-esquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia

Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria

Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil

Geral astenia, mal estar, dor

Investigações aumento/redução de peso

Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema multiforme.

Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível com colestase).

Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino. Em muitos casos, a

relação de causalidade é incerta.

Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente relatados e não

podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia

ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível

em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal e entre em contato com o

setor de Farmacovigilância do Laboratório Farmacêutico da Marinha pelo telefone (21) 3860-2859.”