Bula do Lipoxen para o Profissional

LIPOXEN®

(orlistate)

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Cápsula dura

120mg

Lipoxen®

– cápsula dura - Bula para o profissional da saúde 1

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

orlistate

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÃO

Cápsula

Embalagem contendo 42 ou 84 cápsulas duras.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula contém:

orlistate ................................................................................................................ 120 mg

excipientes q.s.p. ............................................................................................... 1 cápsula

(laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, amidoglicato de sódio, talco, povidona).

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Lipoxen®

é indicado para o tratamento em longo prazo de pacientes com sobrepeso ou obesidade,

incluindo pacientes com fatores de risco associados à obesidade, em conjunto com uma dieta levemente

hipocalórica. Lipoxen®

é eficaz no controle de peso em longo prazo (perda de peso, manutenção do

peso e prevenção da recuperação do peso perdido). Lipoxen®

melhora os fatores de risco associados ao

excesso de peso, como hipercolesterolemia, intolerância à glicose, diabetes do tipo 2, hiperinsulinemia,

hipertensão arterial, e também promove a redução da gordura visceral. Tratamento de pacientes com

diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade: Lipoxen®

, em conjunto com uma dieta levemente

hipocalórica, promove controle glicêmico adicional, quando utilizado em conjunto com medicamentos

antidiabéticos orais e/ou insulina.

Obesidade em adultos: estudos clínicos demonstram que orlistate promove maior perda de peso,

quando comparado à dieta isoladamente. A perda de peso foi evidente dentro de duas semanas após o

início do tratamento e se manteve por seis a 12 meses, mesmo em indivíduos com falência prévia a

tratamentodietético. O orlistate também foi efetivo na prevenção da recuperação de peso perdido, com

aproximadamente 50% dos pacientes tratados com ganho menor que 25% do peso perdido. O uso de

orlistate está associado à melhora das comorbidades relacionadas à obesidade, tais

comohipercolesterolemia, hipertensão arterial e diabetes tipo 2. 1,2

Obesidade em diabéticos tipo 2: estudos clínicos realizados durante um período de seis meses a um

ano mostraram que o uso de orlistate em pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso ou obesidade

promove maior perda de peso em comparação com dieta isolada. A perda de peso foi associada à

redução na gordura corporal. O uso de orlistate em pacientes com controle inadequado do diabetes,

mesmo em tratamento com medicamentos antidiabéticos (sulfonilureia, metformina ou insulina),

associou-se à melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico, com redução dos

hipoglicemiantes, redução dos níveis de insulina e melhora da resistência à insulina.3,4,5

Redução do risco de desenvolver diabetes tipo 2 em indivíduos obesos: em estudo clínico com

duração de quatro anos, o uso de orlistate promoveu redução significativa, de aproximadamente 37%,

comparada ao grupo placebo, no risco de desenvolver diabetes tipo 2. Nos indivíduos com intolerância à

glicose houve maior redução do risco, de aproximadamente 45%. A perda de peso no período de quatro

anos foi significativamente maior no grupo de pacientes que usavam orlistate, em comparação ao grupo

placebo.

Houve redução significativa dos fatores de risco metabólicos nos pacientes que usavam orlistate. 6

Referências bibliográficas

1

Ballinger A and Peikin SR. Orlistat: its current status as an anti-obesity drug. European Journal of

Pharmacoly 2002; 440: 109-117.

2

Nelson RH, Miles JM. The use of orlistat in the treatment of obesity, dyslipidaemia and Type 2

diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2005 Nov; 6(14): 2483-91.

3

Hanefeld M and Sachse G. The effect of orlistat on body weight and glycaemic control in overwight

patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo controlled trial. Diabetes Obes Metab 2002; 4:

415- 423.

4

Miles JM et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with

metformin. Diabetes Care 2002; 25: 1123-1128.

5

Kelley DE et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin

treatedtype 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1033-1041.

6

Torgerson JS et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a

randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for theprevention of type 2 diabetes in

obese patients. Diabetes Care. 2004 Jan; 27(1):155-61.

Lipoxen®

é um potente inibidor específico das lipases gastrintestinais, reversível, porém de longa

atuação.

– cápsula dura - Bula para o profissional da saúde 3

exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado,

formando uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática,

não havendo necessidade de absorção sistêmica para a atividade do medicamento. A enzima inativada é

incapaz de hidrolisar a gordura proveniente dos alimentos, na forma de triglicérides, em ácidos graxos

livres e monoglicerídeos absorvíveis. Cerca de 30% da gordura dos alimentos ingeridos é eliminada nas

fezes. Visto que os triglicérides não digeridos não são absorvidos, o déficit calórico resultante promove

a redução de peso. Com base na dosagem da gordura fecal, o efeito de Lipoxen®

pode ser verificado em

24 a 48 horas após sua administração. Ao descontinuar o tratamento, o conteúdo de gordura nas fezes

retorna aos níveis de pré-tratamento em 48 a 72 horas.

Farmacocinética

Absorção

Os estudos realizados em voluntários normais e em voluntários obesos demonstraram que a absorção

sistêmica de orlistate foi mínima. As concentrações plasmáticas de orlistate inalterado foram não

mensuráveis (< 5 ng/mL) após oito horas da administração oral de uma dose única de 360 mg de

orlistate. Em geral, após tratamentos prolongados com doses terapêuticas, a detecção de orlistate

inalterado no plasma foi esporádica e em concentrações extremamente baixas (< 10 ng/mL ou 0,02

µM), sem qualquer evidência acumulativa, o que é plenamente compatível com uma absorção

desprezível.

Distribuição

Não foi possível determinar o volume de distribuição, em função da absorção mínima do fármaco. In

vitro, orlistate liga-se em mais de 99% às proteínas plasmáticas (lipoproteínas e albumina foram as

principais proteínas de ligação). A afinidade de orlistate pelos eritrócitos foi mínima.

Metabolismo

Com base em dados obtidos de estudos em animais, acredita-se que o metabolismo de orlistate seja

principalmente pré-sistêmico, na parede gastrintestinal. Estudos em pacientes obesos mostraram que

dois metabólitos principais (M1 e M3) foram responsáveis por, aproximadamente, 42% da

radioatividade detectada no plasma após a mínima absorção de orlistate. Esses dois metabólitos

possuem uma atividade inibidora da lipase extremamente fraca (1.000 e 2.500 vezes menor que

orlistate, respectivamente para M1 e M3). Em função dessa baixa atividade inibidora e dos baixíssimos

níveis plasmáticos após doses terapêuticas (média de 26 ng/mL e 108 ng/mL, respectivamente), esses

metabólitos não têm qualquer efeito farmacológico.

Eliminação

Estudos realizados em indivíduos normais ou pacientes obesos demonstraram que a principal via de

eliminação de orlistate é pelas fezes. Aproximadamente 97% da dose administrada foi excretada nas

fezes, sendo 83% na forma de orlistate inalterado. A excreção renal cumulativa do total das substâncias

relacionadas a orlistate foi < 2% da dose administrada. O tempo até atingir a excreção total (fecal e

urinária) foi de três a cinco dias. O comportamento de orlistate pareceu ser semelhante entre voluntários

com peso normal e voluntários obesos. Tanto orlistate quanto M1 e M3 estão sujeitos à excreção biliar.

Farmacocinética em populações especiais

A concentração plasmática de orlistate e seus metabólitos M1 e M3 em pacientes pediátricos foi

semelhante à da população adulta para uma mesma posologia. A excreção diária de gordura fecal foi

27% e 7% da ingerida nos grupos orlistate e placebo, respectivamente.

Segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade

posológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução não revelaram

potencial prejuízo ao homem.

Teratogenicidade

Não foi observado efeito embriotóxico ou teratogênico em estudos em animais. Na ausência de efeito

teratogênico em animais, malformação fetal em humanos não é esperada.

– cápsula dura - Bula para o profissional da saúde 4

Lipoxen®

é contraindicado a pacientes com síndrome de má absorção crônica, colestase e a pacientes

com hipersensibilidade conhecida a orlistate ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

Em estudos, a maioria dos pacientes que usaram orlistate por até quatro anos de tratamento manteve os

níveis de vitaminas A, D, E, K e de betacaroteno dentro de suas faixas de normalidade. No entanto, para

assegurar nutrição adequada, o uso suplementar de polivitamínico pode ser considerado.

Os pacientes devem ser aconselhados a seguir as orientações nutricionais de seu médico ou nutricionista

(vide item Posologia). A possibilidade de eventos gastrintestinais aparecerem (vide item Reações

adversas) pode aumentar se Lipoxen®

for administrado com alimentos ricos em gorduras (por exemplo,

em um plano de 2.000 kcal/dia, a presença de mais de 30% de calorias provenientes de gordura equivale

a mais de 67 g de gordura a ser ingerida). A ingestão diária de gorduras deve ser distribuída entre as três

refeições principais.

Como a perda de peso induzida por Lipoxen®

é acompanhada de melhor controle metabólico do

diabetes do tipo 2, pode ser que haja possibilidade ou mesmo necessidade de se reduzir as doses dos

medicamentos hipoglicemiantes.

Especial atenção deve ser dada nas seguintes situações: pacientes tratados com Lipoxen®

e

medicamentos antiepilépticos, pois existe a possibilidade de ocorrência de convulsões; pacientes

tratados com Lipoxen®

e ciclosporina, pois pode ocorrer a redução dos níveis plasmáticos da

ciclosporina; pacientes que recebem tratamento com amiodarona, pois pode ocorrer a redução da

exposição sistêmica da amiodarona (vide Interações medicamentosas).

Pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos clínicos em crianças menores de 12 anos.

Pacientes com insuficiência hepática ou renal

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas, quando for o caso

Lipoxen®

não possui efeitos conhecidos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres

grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foi estabelecida a segurança de Lipoxen®

para mulheres grávidas. Pela inexistência de dados

clínicos, o uso de Lipoxen®

não é recomendado durante a gravidez. A secreção de Lipoxen®

no leite

humano não foi investigada. Lipoxen®

não deve ser administrado a mulheres que estão amamentando.

Exames laboratoriais

Os parâmetros de coagulação devem ser monitorados em pacientes tratados concomitantemente com

anticoagulante oral.

Em estudos específicos de interação medicamentosa, nenhuma interação foi observada com substâncias

ou medicamentos comumente utilizados, como amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina,

fibratos, fluoxetina, losartana, fenitoína, contraceptivos orais, fentermina, pravastatina, varfarina,

nifedipina (de liberação lenta ou gastrintestinal), sibutramina ou álcool. Contudo, quando a varfarina ou

outros anticoagulantes orais são administrados em conjunto com Lipoxen®

, o valor RNI deve ser

monitorado.

Diminuição da absorção da vitamina D, E e betacaroteno foi observada quando administradas em

conjunto com orlistate. Se um suplemento multivitamínico for recomendado, deve ser tomado pelo

menos duas horas depois da administração de Lipoxen®

ou na hora de dormir.

Redução nas concentrações plasmáticas de ciclosporina foi observada durante a administração

concomitante de orlistate. Portanto, nesses casos, recomenda-se monitoramento mais frequente dos

níveis plasmáticos de ciclosporina.

Lipoxen®

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Em um estudo farmacocinético, a administração oral de amiodarona, durante o tratamento com orlistate,

resultou em uma redução de 25% a 30% na exposição sistêmica da amiodarona e desetilamiodarona.

Devido à complexa farmacocinética da amiodarona, o efeito clínico não é claro. O efeito do início do

tratamento com orlistate em pacientes sob terapia estável com amiodarona não foi estudado. Potencial

redução do efeito terapêutico da amiodarona é possível.

Foram relatadas convulsões em pacientes tratados concomitantemente com orlistate e medicamentos

antiepilépticos. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal, os pacientes devem ser

monitorados em relação a possíveis mudanças na frequência e / ou gravidade das convulsões.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validade

possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas: cápsula gelatinosa dura de coloração azul opaco, contendo granulado

homogêneo e com cor branca, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose recomendada de Lipoxen®

é de uma cápsula dura de 120 mg, junto com cada uma das três

refeições principais (durante ou até uma hora após cada refeição). Caso uma refeição seja omitida ou

não contenha gordura, Lipoxen®

pode não ser administrado. Os pacientes deverão respeitar uma

alimentação levemente hipocalórica, nutricionalmente balanceada, que contenha aproximadamente 30%

de calorias provenientes de gordura. Recomenda-se que as refeições sejam ricas em frutas e vegetais. A

ingestão diária de gordura, carboidratos e proteínas deverá ser bem distribuída entre as três refeições

principais. Doses acima de 120 mg, três vezes ao dia, não demonstraram qualquer benefício adicional.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

Experiência de estudos clínicos

As reações adversas de Lipoxen®

são, em sua absoluta maioria, de natureza gastrintestinal e

relacionadas ao próprio efeito farmacológico do fármaco ao evitar a absorção de parte da gordura

ingerida.

As reações adversas (primeiro ano de tratamento) listadas a seguir são baseadas em eventos adversos

que ocorreram com frequência >2% e incidência ≥1% em relação ao placebo em estudos clínicos de um

e dois anos de duração:

Reações muito comuns (ocorrem em > 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): perdas ou

evacuações oleosas, flatulência com perdas oleosas, urgência para evacuar, aumento das evacuações,

desconforto/dor abdominal, flatulência, fezes líquidas, infecções do trato respiratório superior, gripe,

cefaleia e hipoglicemia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incontinência

fecal, fezes amolecidas, desconforto/dor retal, distúrbios dentais ou gengivais, infecções do trato

respiratório inferior, irregularidades menstruais, ansiedade, fadiga, infecção urinária e distensão

abdominal.

As únicas reações adversas observadas com frequência >2% e incidência ≥1% em relação ao placebo

em pacientes obesos com diabetes do tipo 2 foram hipoglicemia e distensão abdominal.

Em um estudo clínico com duração de quatro anos, o padrão geral da distribuição de eventos adversos

foi similar ao reportado nos estudos de um e dois anos de duração. Ao longo dos quatro anos de estudo,

foi observada redução gradual da incidência total de eventos adversos gastrintestinais relacionados que

ocorreram no primeiro ano.

Lipoxen®

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Os pacientes devem ser informados sobre a possibilidade de ocorrerem esses eventos gastrintestinais e

que podem ter melhor controle por intermédio de uma alimentação adequada, particularmente

controlando a quantidade de gordura ingerida. Um ponto a ser destacado é que a ingestão de alimentos

com menos gordura diminuirá a incidência dos eventos gastrintestinais, alertando e ajudando o paciente

a monitorar e regular sua própria ingestão de gorduras (efeito de reeducação alimentar).

Os eventos gastrintestinais são geralmente leves e transitórios, ocorrendo no início do tratamento

(dentro dos três primeiros meses). Nos estudos realizados, a maioria dos pacientes apresentou apenas

um episódio.

Em estudo clínico com duração de quatro anos, observou-se um padrão de reações adversas semelhante

ao dos estudos com um e dois anos, com redução ano a ano na incidência total de reações

gastrintestinais ao longo de quatro anos.

Pós-comercialização

Casos raros de hipersensibilidade foram relatados com uso de orlistate. Os principais sintomas clínicos

foram prurido, rash, urticária, angioedema, broncoespasmo e anafilaxia. Casos muito raros de erupção

bolhosa, aumento das transaminases e fosfatase alcalina e, em casos excepcionais, hepatite, podendo

representar gravidade, foram reportados após o lançamento. Nenhuma relação causal ou mecanismo

fisiopatológico entre hepatite e terapia com orlistate foi estabelecido.

Reportou-se diminuição da protrombina, aumento do RNI e descontrole do tratamento com

anticoagulante, resultando em alteração dos parâmetros homeostáticos, em pacientes tratados

concomitantemente com orlistate e anticoagulantes.

Foram relatadas convulsões em pacientes tratados concomitantemente com orlistate e medicamentos

antiepilépticos (vide item Interações medicamentosas).

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.