Bula do Losartana Potassica produzido pelo laboratorio Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
LOSARTANA POTÁSSICA
Hypermarcas S/A
Comprimido revestido
50mg e 100mg
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 1
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido de 50mg: Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.
Comprimido revestido de 100mg: Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 50mg contém:
losartana potássica..................................................................................................................................50mg
excipientes q.s.p.........................................................................................................1 comprimido revestido
(lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de
magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio).
Cada comprimido revestido de 100mg contém:
losartana potássica................................................................................................................................100mg
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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hipertensão
A losartana potássica é indicada para o tratamento da hipertensão.
A losartana potássica é indicada para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com
inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a troca do tratamento para
losartana potássica em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizados com inibidores da ECA.
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com
Hipertrofia Ventricular Esquerda
A losartana potássica é indicada para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular avaliado
pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em
pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (veja “RESULTADOS DE EFICÁCIA,
Raça”).
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
A losartana potássica é indicada para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da
incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de
diálise ou transplante renal) ou morte e para reduzir a proteinúria.
Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de losartana potássica a pacientes com
hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das pressões
arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano.
A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas
após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-
hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo
posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. A
descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial.
Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a administração de losartana potássica não exerceu
efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca.
A administração de 50mg a 100mg de losartana potássica uma vez ao dia produz efeito anti-hipertensivo
significativamente maior do que a administração de 50mg a 100mg de captopril uma vez ao dia. O efeito
anti-hipertensivo da losartana potássica 50mg é semelhante ao da administração única diária de enalapril
20mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50mg a 100mg de losartana potássica é
comparável ao da administração única diária de 50mg a 100mg de atenolol e equivalente ao da
administração de 5mg a 10mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos (≥ 65
anos) após 12 semanas de terapia.
A losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes
hipertensos mais jovens (<65 anos) e mais velhos (≥65 anos). A exemplo do que ocorre com outros
medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana é
menor em pacientes da raça negra, embora o efeito anti-hipertensivo da losartana potássica se manifeste
em todas as raças.
Os efeitos da losartana potássica administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução
da pressão arterial são aproximadamente aditivos.
Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de
grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa que
envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia
ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam
diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença
vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares da losartana
potássica versus atenolol, além dos benefícios do controle da pressão arterial (medida no vale). Para
atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes
foram distribuídos de modo randômico para receber 50mg de losartana potássica ou 50mg de atenolol
uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (<140/90mmHg) não era atingida, adicionava-se, em
primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de losartana potássica
ou de atenolol para 100mg uma vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas
outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para
25mg ou adição de outro tratamento diurético ou de bloqueadores dos canais de cálcio, alfabloqueadores
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ou agentes de ação central). A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou
betabloqueadores não foi permitida.
Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes
e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período
de acompanhamento foi de 4,8 anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado pela redução
da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os
resultados mostraram que o tratamento com losartana potássica resultou em 13,0% de redução do risco
(p= 0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto
(veja a figura 1).
Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente
vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam losartana potássica e atenolol,
ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG no
período basal.
O tratamento com losartana potássica reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25%
comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não
foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito da losartana potássica no
desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da
pressão arterial apenas (veja tabela a seguir).
DESFECHOS DO ESTUDO LIFE
Resultado
losartana
potássica
(N= 4.605)
n (%)
Taxa*
Atenolol
(N= 4.588)
Redução
do risco**
Valor de p
Desfecho
primário
composto
508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
Componentes do Objetivo Composto Primário
Mortalidade
Cardiovascular
204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
Acidente
Vascular
Cerebral
232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
Infarto do
miocárdio
198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 - 7% 0,491
Losartana potássica
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*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.
**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.
Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização por
insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e
parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento
nas taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam losartana potássica apresentaram redução
significativamente maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os
pacientes que receberam atenolol.
Os efeitos da losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram examinados
em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou hipertensão sistólica isolada
(HSI) (n= 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados
nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício do tratamento com losartana potássica observado na
população global do estudo: observou-se redução de 24% do risco (p= 0,03) nos pacientes com diabetes e
de 25% (p= 0,06) nos pacientes com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os resultados
observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator
contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.
Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios da losartana potássica sobre a morbidade e a mortalidade
cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e
hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz
a pressão arterial nessa população de pacientes. No estudo LIFE, losartana potássica diminuiu o risco de
morbidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não
negros com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho primário de
incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p=
0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em
pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os que receberam losartana potássica (p=
0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29
desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46
entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo da losartana potássica.
Nesse estudo, a losartana potássica em geral foi bem tolerada e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao
do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por
efeitos adversos.
Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartana (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, com distribuição
randômica, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e
proteinúria (751 receberam losartana potássica), com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi
demonstrar os efeitos protetores renais de losartana potássica além dos benefícios do controle da pressão
arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de
tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0mg/dL foram distribuídos de
modo randômico para receber 50mg de losartana potássica uma vez ao dia, titulados de acordo com a
resposta da pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se
inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o
medicamento de estudo para 100mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a
dose diária de 100mg durante a maior parte do tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em
ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes anti-hipertensivos
(diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os
pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).
O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, insuficiência
renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento
com losartana potássica (327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos) resultou em redução
do risco de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os
resultados também demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com losartana potássica
em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução
do risco de duplicação da creatinina sérica (p= 0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência renal
terminal (p= 0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p= 0,009) e 21%
de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (p= 0,010). A
taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 5
Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da nefropatia e o
composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca,
infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou
morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo
da losartana potássica (p< 0,001). O tratamento com losartana potássica reduziu a taxa de declínio da
função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p=
0,01), conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença
significativa entre o grupo que recebeu losartana potássica (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos)
no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tenha sido desenhado
para detectar esse efeito.
Nesse estudo, a losartana potássica em geral foi bem tolerada, conforme evidenciado pela incidência
semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com placebo.
Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722
pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não foram observadas diferenças no
desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam losartana potássica e os
que receberam captopril. A observação não esperada do benefício superior de losartana potássica na
redução do risco de morte em relação ao captopril no estudo ELITE não foi confirmada no estudo de
sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir.
Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar
prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema com 50mg de losartana potássica
em dose única diária (dose inicial de 12,5mg titulada para 25mg e 50mg 1x/dia) a um esquema contendo
50mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de 12,5mg titulada para 25mg e 50mg 3x/dia). Nesse estudo (n=
3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois
anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se a losartana potássica era
superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou
diferença estatisticamente significativa entre losartana potássica e captopril na redução da mortalidade por
todas as causas (17,7% para a losartana potássica e 15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho
secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem
cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para losartana potássica e 7,3% para captopril, p=
0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas
não mostrou diferença estatisticamente significativa entre losartana potássica e captopril (47,7% para
losartana potássica e 44,9% para captopril, p= 0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade e de
mortalidade, incluindo melhora da classe funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram
diferentes entre os grupos de tratamento.
Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, a losartana potássica
em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado
pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos e incidência
significativamente mais baixa de tosse.
Farmacologia Clínica
A losartana potássica, primeira de uma nova classe de agentes para o tratamento da hipertensão e da
insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. A losartana potássica
também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do
miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para
pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria.
Mecanismo de Ação
A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina
e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1
encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e
desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A
angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi identificado um segundo
receptor da angiotensina II (subtipo AT2), mas sua função na homeostase cardiovascular é desconhecida.
A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios de ligação e
farmacologia, a losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana como
seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações
fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou da via de síntese.
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 6
Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos
agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de
hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a
ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos não relacionados
diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina
ou o desenvolvimento de edema (losartana: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados à losartana.
Absorção
Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem,
formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade
sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias
de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não
houve efeito clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática de losartana quando o
fármaco foi administrado com uma refeição-padrão.
Distribuição
Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas > 99%,
principalmente com a albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos
indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo
Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida em seu
metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana potássica marcada com 14
C, a
radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-
se conversão mínima de losartana ao seu metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos
estudados.
Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais, formados por
hidroxilação da cadeia lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.
Eliminação
A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600mL/min e
50mL/min, respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu metabólito ativo é de
aproximadamente 74mL/min e 26mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via
oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e 6%, na forma de metabólito ativo. As
farmacocinéticas da losartana e de seu metabólito ativo são lineares com doses de losartana potássica de
até 200mg, administradas por via oral.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito ativo diminuem
poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas,
respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100mg, a losartana e seu metabólito
ativo não se acumulam significativamente no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após
dose oral de losartana potássica marcada com 14
C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade
é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana potássica marcada com 14
C
em humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.
Farmacodinâmica
Losartana
A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico,
100mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a
administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.
Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção
de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no
plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100mg/dia de losartana,
foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes
quando ocorreram concentrações plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram
observados aumentos maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No
entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram
aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a
descontinuação da losartana, os níveis de atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II
declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3 dias.
Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse
composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um estudo que
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comparou os efeitos de 20mg e de 100mg de losartana potássica e de um inibidor da ECA nas respostas à
angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou bloquear as respostas à
angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o
mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as
respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II,
proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.
As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana
crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do
receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.
Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de
100mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a
taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A losartana
apresentou efeito natriurético que foi mais acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar
relacionado à inibição da reabsorção inicial proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo
transitório a excreção urinária de ácido úrico.
Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2g/24 horas) tratados durante 8 semanas, a
administração de 50mg de losartana potássica titulada para 100mg reduziu significativamente a
proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG também foi significativamente
reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração glomerular e reduziu a fração de
filtração.
Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50mg não
apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a
norepinefrina plasmática.
A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150mg, não causou alterações
clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes
hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia
de jejum.
Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4mg/dL), efeito que
persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos, nenhum
paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de potássio.
Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular
esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo
diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5mg, 10mg,
25mg e 50mg foi comparada a placebo. As doses de 25mg e 50mg produziram efeitos hemodinâmicos e
neuro-hormonais positivos, que foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas
foram caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência
vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi
relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram
caracterizados por redução dos níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.
A losartana potássica é contraindicada para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do
produto.
A losartana potássica não deve ser administrada com alisquireno em pacientes com diabetes (veja
“INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
Toxicidade Fetal: Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro
trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O
oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As
potenciais reações adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência
renal e morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue losartana potássica o mais rápido possível
(veja “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e na Amamentação”).
Hipersensibilidade: angioedema (veja “REAÇÕES ADVERSAS”).
Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de volume
intravascular (por exemplo, aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 8
sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes da administração de losartana potássica ou deve-
se utilizar dose inicial mais baixa (veja “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).
Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes,
e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, a
incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com losartana potássica quando comparado ao
grupo placebo, entretanto poucos pacientes descontinuaram o tratamento em razão de hipercalemia (veja
“REAÇÕES ADVERSAS, Achados de Testes Laboratoriais”).
Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos significativos
das concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se considerar doses mais
baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja “POSOLOGIA E MODO DE
USAR”).
Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram relatadas, em
indivíduos suscetíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência renal; essas alterações podem
ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de ureia sanguínea e
de creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim
único. Foram relatados efeitos semelhantes com losartana potássica; essas alterações da função renal
podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante de losartana potássica e de inibidores da ECA não foi
adequadamente estudado.
Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: D. Os fármacos que atuam
diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte do feto em
desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o tratamento com
losartana potássica o mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência com a utilização de losartana potássica em mulheres grávidas, estudos
realizados com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e do recém-nascido;
acredita-se que isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema
renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema
renina-angiotensina, começa no segundo trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se losartana
potássica for administrado durante o segundo ou o terceiro trimestre da gravidez.
O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre da
gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio
resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas no feto. As reações
adversas neonatais potenciais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e
morte. Quando a gravidez for detectada, descontinue losartana potássica o mais rápido possível.
O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e terceiro
trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que examinaram anormalidades fetais
após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre, não distinguiram as drogas que afetam o
sistema renina-angiotensina dos demais agentes anti-hipertensivos. O controle adequado da hipertensão
durante a gravidez é importante para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.
Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no sistema
renina-angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do potencial risco para o feto. Realize
ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-amniótico. Se for detectado oligoidrâmnio,
descontinue losartana potássica, a menos que seja considerado vital para a mãe. A realização de teste fetal
pode ser recomendada dependendo da semana de gestação. Pacientes e médicos devem, contudo, estar
cientes de que o oligoidrâmnio pode não ser detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os
recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana potássica devem ser observados
cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.
Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de efeitos adversos
para o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com losartana potássica,
levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso Pediátrico: Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana potássica: caso ocorram
oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e perfusão renal.
Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e/ou
substituir a função renal comprometida.
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 9
A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.
Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de eficácia e
segurança de losartana.
Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que losartana potássica afeta a habilidade de
Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina,
fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações medicamentosas de
importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito ativo pela rifampicina e pelo
fluconazol. Não foram avaliadas as consequências clínicas dessas interações.
A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, o uso
concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona, triantereno e amilorida),
suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio pode resultar em aumento do
potássio sérico.
A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida. Por
isso, deve-se monitorar com cautela os níveis séricos de lítio, caso sais de lítio sejam administrados
concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina II.
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2
(inibidores da COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outras drogas anti-hipertensivas. Por isso, o
efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser
atenuado pelos AINEs, incluindo os inibidores seletivos de COX-2.
Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos,
incluindo aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com fármacos anti-inflamatórios não
esteroides, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a administração concomitante de
antagonistas de receptores da angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em maior deterioração
da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis,
portanto a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função
renal.
O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores dos receptores
da angiotensina, inibidores da ECA ou alisquireno está associado com o aumento do risco de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal severa) quando comparado a
monoterapia. Monitorar constantemente a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos em pacientes em
tratamento com losartana potássica e outros agentes que afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno
com losartana potássica em pacientes diabéticos. Evitar o uso de alisquireno com losartana potássica em
pacientes com insuficiência renal (GFR, 60mL/min).
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência:
losartana potássica 50mg: comprimido revestido, circular, semiabaulado e branco.
losartana potássica 100mg: comprimido revestido, circular, semiabaulado e branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
A losartana potássica pode ser administrada com ou sem alimentos.
A losartana potássica pode ser administrada com outros agentes anti-hipertensivos.
Hipertensão
Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50mg uma vez ao dia. O efeito
anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Alguns pacientes
podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para 100mg uma vez ao dia.
Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com altas doses de
diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25mg uma vez ao dia (veja “ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES”).
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 10
Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com insuficiência
renal, inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a utilização de uma dose mais baixa para
pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com
Hipertrofia Ventricular Esquerda
A dose usual inicial de losartana potássica é de 50mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de
hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de losartana potássica deve ser elevada para 100mg uma
vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.
Insuficiência Cardíaca
A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5mg uma vez ao
dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5mg/dia, 25mg/dia, 50mg/dia)
até a dose usual de manutenção de 50mg uma vez ao dia de acordo com a tolerabilidade do paciente.
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
A dose usual inicial é de 50mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100mg uma vez ao dia
com base na resposta da pressão arterial. A losartana potássica pode ser administrada com outros agentes
anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e
agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados
(como sulfonilureias, glitazonas e inibidores da glucosidase).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que losartana potássica é geralmente bem
tolerada; os efeitos adversos foram, em geral, de natureza leve e transitória e não requereram a
descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais relatados com losartana potássica
foi comparável à do placebo.
Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso relatado
como relacionado à medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou mais dos pacientes
tratados com losartana potássica. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à dose foram observados
em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi relatada erupção cutânea, embora a incidência em estudos
clínicos controlados tenha sido menor do que a do placebo.
Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes experiências
adversas relatadas com losartana potássica ocorreram em ≥ 1% dos pacientes, independentemente da
relação com a medicação:
losartana potássica(n= 2.085) Placebo
(n= 535)
Organismo em geral
Dor abdominal
1,7 1,7
Astenia/fadiga
3,8 3,9
Dor torácica
1,1 2,6
Edema/inchaço
1,7 1,9
Cardiovascular
Palpitação
1,0 0,4
Taquicardia
1,0 1,7
Digestivo
Diarreia
1,9 1,9
Dispepsia 1,1 1,5
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 11
Náuseas
1,8 2,8
Musculoesquelético
Dor lombar
1,6 1,1
Câimbras musculares
1,0 1,1
Nervoso/psiquiátrico
Tontura
4,1 2,4
Cefaleia
14,1 17,2
Insônia
1,1 0,7
Respiratório
Tosse 3,1 2,6
Congestão nasal
1,3 1,1
Faringite
1,5 2,6
Distúrbios sinusais
1,0 1,3
Infecção no trato respiratório
superior 6,5 5,6
A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em estudos clínicos controlados sobre insuficiência
cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram tontura e hipotensão.
A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico que envolveu pacientes com
hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas mais comuns, relacionadas à medicação, foram
tontura, astenia/fadiga e vertigem.
No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos de
diabetes mellitus com losartana potássica foi mais baixa quando comparada com a observada com o
atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p< 0,001). Como não foi incluído no
estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa efeito benéfico da losartana potássica ou
reação adversa ao atenolol.
A losartana potássica foi geralmente bem tolerada em um estudo clínico controlado que envolveu
pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas mais comuns, relacionadas à medicação,
foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia (veja “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES,
Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico”).
Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com obstrução
das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram relatados raramente (> 1/10.000 e ≤
1.000) em pacientes tratados com losartana; alguns desses pacientes apresentaram anteriormente
angioedema com outros medicamentos, entre eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de
Henoch-Schoenlein, foi raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) relatada.
Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000)],
vômitos.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal estar.
Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).
Musculoesquelético: mialgia, artralgia.
Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.
losartana potássica – comprimido revestido - Bula para o profissional de saúde 12
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.
Respiratório: tosse.
Pele: urticária, prurido, eritroderma, fotossensibilidade.
Achados de Testes Laboratoriais
Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente importantes dos
parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente associadas com a administração de losartana potássica.
Hipercalemia (potássio sérico > 5,5mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre
hipertensão. Em um estudo clínico conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos
pacientes tratados com losartana potássica e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram
hipercalemia (veja “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio
Hidroeletrolítico”). Raramente ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a
descontinuação do tratamento.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.