Bula do Lotanol para o Profissional

Lotanol®

Comprimido revestido 50mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

losartana potássica

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 15, 30, 60, 90, 75,200 e 500 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

losartana potássica............................................................................................................50mg

Excipiente q.s.p...................................................................................................1 comprimido

Excipientes: amido, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício,

estearato de magnésio, hipromelose/macrogol, álcool etílico e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

Lotanol®

é indicado para o tratamento da hipertensão.

é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com

inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a troca do

tratamento para Lotanol®

em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizados com

inibidores da ECA.

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes

Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda

é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular

avaliado pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e

infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da

incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal

(necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte e para reduzir a proteinúria.

Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de losartana potássica a

pacientes com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente

significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-

hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas

após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da

pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo

acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo

posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a

dose. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote

abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a

administração de losartana potássica não exerceu efeito clinicamente significativo na

frequência cardíaca.

A administração de 50mg a 100mg deste medicamento uma vez ao dia produz efeito anti-

hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50mg a 100mg de

captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de losartana potássica 50mg é

semelhante ao da administração única diária de enalapril 20mg. O efeito anti-hipertensivo

da administração única diária de 50mg a 100mg de losartana potássica é comparável ao da

administração única diária de 50mg a 100mg de atenolol e equivalente ao da administração

de 5mg a 10mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos (≥ 65

anos) após 12 semanas de terapia.

Losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em

pacientes hipertensos mais jovens (<65 anos) e mais velhos (≥65 anos). A exemplo do que

ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta

média à monoterapia com losartana é menor em pacientes da raça negra, embora o efeito

anti-hipertensivo de losartana potássica se manifeste em todas as raças.

Os efeitos deste medicamento administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos

na redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos.

Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi

um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego,

controlado com medicação ativa que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades

entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por

ECG. No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%),

hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular

cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de

losartana potássica versus atenolol, além dos benefícios do controle da pressão arterial

(medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois

grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber

50mg de losartana potássica ou 50mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da

pressão arterial (<140/90mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a

hidroclorotiazida (12,5mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de losartana potássica ou

de atenolol para 100mg uma vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram

feitas outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de

hidroclorotiazida para 25mg ou adição de outro tratamento diurético ou de bloqueadores

dos canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central). A adição de inibidores

da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida.

Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis

semelhantes e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A

duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado

pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e

infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com losartana potássica

resultou em 13,0% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com o atenolol para os

pacientes que atingiram o desfecho primário composto.

O tratamento com losartana reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25%

comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do

miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito

de losartana no desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos efeitos

benéficos do controle da pressão arterial apenas (veja tabela a seguir).

DESFECHOS DO ESTUDO LIFE

Resultado Losartana

(N=4.605)

n(%)

Taxa* Atenolol

(N=4588)

Taxa* Redução

do

Risco**

Valor de

p

Desfecho

Primário

Composto

508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021

Componentes do Objetivo Composto Primário

Mortalidade

Cardiovascular

204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206

Acidente

Vascular

Cerebral

232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001

Infarto do

Miocárdio

198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491

*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.

** Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período

basal.

Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas,

hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de

revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não

ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses

desfechos. Os pacientes que receberam losartana apresentaram redução significativamente

maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os

pacientes que receberam atenolol.

Os efeitos de losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram

examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou

hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho

primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o

benefício do tratamento com losartana observado na população global do estudo: observou-

se redução de 24% do risco (p= 0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (p= 0,06) nos

pacientes com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os resultados observados na

população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator

contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.

Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios de losartana sobre a morbidade e a

mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a

pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois

esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população

de pacientes. No estudo LIFE, losartana diminuiu o risco de morbidade e mortalidade

cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com

hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho primário de

incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do

miocárdio (p= 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário

composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os

que receberam losartana (p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos

pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263 pacientes do

grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46 entre os 270 pacientes (17%,

41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo da losartana potássica.

Nesse estudo, losartana em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior

ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de

descontinuações por efeitos adversos.

Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II

Receptor Antagonist Losartana (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte,

multicêntrico, com distribuição randômica, controlado com placebo e duplo-cego que

envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam losartana), com

ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de

losartana além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse

objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os

pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0mg/dL foram distribuídos de

modo randômico para receber 50mg de losartana potássica uma vez ao dia, titulados de

acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo

convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os

pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo para 100mg uma vez ao

dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100mg durante a

maior parte do tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos,

quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos,

bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os

pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).

O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica,

insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados

mostraram que o tratamento com losartana potássica (327 eventos) em comparação com o

placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes

que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução

significativa do risco no grupo tratado com losartana em relação aos seguintes componentes

individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação

da creatinina sérica (p= 0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência renal terminal

(p= 0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p= 0,009) e

21% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal

terminal (p= 0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente

diferente entre os dois grupos de tratamento.

Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da

nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização

por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular

cerebral, hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados

mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo da losartana (p<

0,001). O tratamento com losartana potássica reduziu a taxa de declínio da função renal

durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p=

0,01), conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve

diferença significativa entre o grupo que recebeu losartana (247 eventos) e o grupo placebo

(268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo

não tenha sido desenhado para detectar esse efeito.

Nesse estudo, losartana em geral foi bem tolerado, conforme evidenciado pela incidência

semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com placebo.

Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que

envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não foram

observadas diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os

pacientes que receberam losartana e os que receberam captopril. A observação não

esperada do benefício superior de losartana na redução do risco de morte em relação ao

captopril no estudo ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II,

descrito a seguir.

Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar

prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-se um esquema com 50mg de

losartana em dose única diária (dose inicial de 12,5mg titulada para 25mg e 50mg 1x/dia) a

um esquema contendo 50mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de 12,5mg titulada para

25mg e 50mg 3x/dia). Nesse estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca

(Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente

(mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se losartana potássica era superior

ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não

mostrou diferença estatisticamente significativa entre losartana e captopril na redução da

mortalidade por todas as causas (17,7% para o losartana e 15,9% para o captopril, p= 0,16).

O desfecho secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de

morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para

losartana e 7,3% para captopril, p= 0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as

causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferença estatisticamente

significativa entre losartana e captopril (47,7% para losartana e 44,9% para captopril, p=

0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da

classe funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os

grupos de tratamento.

Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, losartana

em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril,

conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por

efeitos adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.

Farmacologia Clínica

A losartana potássica, o primeiro de uma nova classe de agentes para o tratamento da

hipertensão e da insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da

angiotensina II. Lotanol®

também reduz o risco combinado de morte cardiovascular,

acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia

ventricular esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes tipo 2 e

proteinúria.

Mecanismo de Ação

A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema

renina-angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A

angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo,

músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias ações

biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina

II também estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi identificado um segundo

receptor da angiotensina II (subtipo AT2), mas sua função na homeostase cardiovascular é

desconhecida.

A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios

de ligação e farmacologia, a losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in

vivo, tanto a losartana como seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-

3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II,

independentemente da fonte ou da via de síntese. Diferentemente de alguns antagonistas

peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros

receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além

disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina.

Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1,

como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de

edema (losartana: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados à losartana.

Absorção

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira

passagem, formando um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A

biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As

concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1

hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no

perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma

refeição-padrão.

Distribuição

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas

plasmáticas ≥ 99%, principalmente com a albumina. O volume de distribuição da losartana

é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a

barreira hematoencefálica.

Metabolismo

Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é

convertida em seu metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana

potássica marcada com 14

C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à

losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu

metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais,

formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2

tetrazol.

Eliminação

A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente

600mL/min e 50mL/min, respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu

metabólito ativo é de aproximadamente 74mL/min e 26mL/min, respectivamente. Quando a

losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada

na urina e 6%, na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e de seu

metabólito ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200mg, administradas

por via oral.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito

ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e

de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100mg, a

losartana e seu metabólito ativo não se acumulam significativamente no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus

metabólitos. Após dose oral de losartana potássica marcada com 14

C em humanos,

aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após

dose intravenosa de losartana potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente

43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Farmacodinâmica

Losartana

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II.

No pico, 100mg de losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%;

24 horas após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-

39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II

sobre a secreção de renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em

aumento da angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de

pacientes hipertensos com 100mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis

plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram

concentrações plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados

aumentos maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No

entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da

aldosterona foram aparentes em 2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de

angiotensina II. Após a descontinuação da losartana, os níveis de atividade de renina

plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3

dias.

Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo

AT1, esse composto não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em

um estudo que comparou os efeitos de 20mg e de 100mg de losartana potássica e de um

inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana

demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as

respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de

losartana. Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à

angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II,

proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores

da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-

hipertensivo da losartana crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu

metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de angiotensina II, eles contribuem

para o efeito anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a

administração de 100mg de losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e

baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal

efetivo ou a fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético que foi mais

acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da

reabsorção inicial proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a

excreção urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2g/24 horas) tratados durante 8

semanas, a administração de 50mg de losartana potássica titulada para 100mg reduziu

significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG

também foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de

filtração glomerular e reduziu a fração de filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose

de 50mg não apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.

A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados

sobre a norepinefrina plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150mg, não causou

alterações clinicamente importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol

HDL de pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram

efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4mg/dL),

efeito que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes

hipertensos, nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos

de creatinina ou de potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com

insuficiência ventricular esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association),

cuja maioria estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada

em doses únicas diárias de 2,5mg, 10mg, 25mg e 50mg foi comparada a placebo. As doses

de 25mg e 50mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais positivos, que

foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas

por aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência

vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de

hipotensão foi relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência cardíaca. Os

resultados neuro-hormonais foram caracterizados por redução dos níveis circulantes de

aldosterona e norepinefrina.

Lotanol®

é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do

produto.

não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes.

Toxicidade Fetal: Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o

segundo e terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a

morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com

hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais

incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a

gravidez for detectada, descontinue losartana o mais rápido possível.

Hipersensibilidade: angioedema.

Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de

volume intravascular (por exemplo, aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode

ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes das

administração de losartana ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa. Desequilíbrios

eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes, e

devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e

proteinúria, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com losartana

quando comparado ao grupo placebo, entretanto poucos pacientes descontinuaram o

tratamento em razão de hipercalemia .

Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos

significativos das concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se

considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática.

Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram

relatadas, em indivíduos suscetíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência

renal; essas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de

ureia sanguínea e de creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral

ou estenose da artéria de rim único. Foram relatados efeitos semelhantes com losartana;

essas alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante de losartana e de inibidores da ECA não foi

adequadamente estudado.

Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: D. Os fármacos

que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte

do feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o

tratamento com losartana o mais rapidamente possível.

Embora não haja experiência com a utilização deste medicamento em mulheres grávidas,

estudos realizados com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto

e do recém-nascido; acredita-se que isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente

mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal,

que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no segundo

trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se losartana for administrado durante o

segundo ou o terceiro trimestre da gravidez.

O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro

trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e

neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e

deformações ósseas no feto. As reações adversas neonatais potenciais incluem deformação

craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada,

descontinue o mais rápido possível.

O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no

segundo e terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos estudos epidemiológicos, que

examinaram anormalidades fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro

trimestre, não distinguiram as drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais

agentes anti-hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é

importante para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.

Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que

agem no sistema renina-angiotensina para uma determinada paciente, informe a mãe do

potencial risco para o feto. Realize ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-

amniótico. Se for detectado oligoidrâmnio, descontinue losartana, a menos que seja

considerado vital para a mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada dependendo

da semana de gestação. Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de que o

oligoidrâmnio pode não ser detectado antes do feto ter sofrido dano irreversível. Os recém-

nascidos com histórico de exposição in utero a losartana devem ser observados

cuidadosamente a fim de verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.

Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de

efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o

tratamento com losartana, levando-se em consideração a importância do medicamento para

a mãe.

Uso Pediátrico: Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a losartana: caso

ocorram oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e

perfusão renal. Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de

reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal comprometida.

A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.

Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de

eficácia e segurança de losartana.

Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que Lotanol®

afeta a habilidade de

Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina,

varfarina, cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas

interações medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do

metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as consequências

clínicas dessas interações.

A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus

efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona,

triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham

potássio pode resultar em aumento do potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser

reduzida. Por isso, deve-se monitorar com cautela os níveis séricos de lítio, caso sais de

lítio sejam administrados concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina

II.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da

cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outras

drogas anti-hipertensivas. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores

de angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os

inibidores seletivos de COX-2.

Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou

hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com

fármacos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-

2, a administração concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II ou

inibidores da ECA pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo possível

insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação

deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores

dos receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou alisquireno está associado com o

aumento do risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo

insuficiência renal severa) quando comparado a monoterapia. Monitorar constantemente a

pressão sanguínea, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com losartana

potássica e outros agentes que afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno com este

medicamento em pacientes diabéticos. Evitar o uso de alisquireno com este medicamento

em pacientes com insuficiência renal (GFR, 60mL/min).

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30ºC).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Aspecto físico: Comprimido revestido oblongo de cor branca.

Características Organolépticas: Os comprimidos de Lotanol®

não apresentam

características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a

outros comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Lotanol®

pode ser administrado com ou sem alimentos.

pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

Hipertensão

Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50mg uma vez ao

dia. O efeito anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do

tratamento. Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada.

Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com

altas doses de diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25mg uma vez ao dia.

Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes

com insuficiência renal, inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a

utilização de uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática.

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes

Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda

A dose usual inicial de Lotanol®

é de 50mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de

hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de Lotanol®

deve ser elevada com base na

resposta da pressão arterial.

Insuficiência Cardíaca

A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5mg

uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é,

12,5mg/dia, 25mg/dia, 50mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50mg uma vez ao dia

de acordo com a tolerabilidade do paciente.

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

A dose usual inicial é de 50mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada com base na

resposta da pressão arterial. Lotanol®

pode ser administrado com outros agentes anti-

hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou

betabloqueadores e agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes

hipoglicemiantes comumente utilizados (como sulfonilureias, glitazonas e inibidores da

glucosidase).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado

Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que losartana é geralmente

bem tolerada; os efeitos adversos foram, em geral, de natureza leve e transitória e não

requereram a descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais

relatados com losartana foi comparável à do placebo.

Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso

relatado como relacionado à medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou

mais dos pacientes tratados com losartana. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à

dose foram observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi relatada erupção

cutânea, embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha sido menor do que a do

placebo.

Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes

experiências adversas relatadas com losartana ocorreram em ≥ 1% dos pacientes,

independentemente da relação com a medicação:

Losartana (n=2.085) Placebo (n=535)

Organismo em geral

Dor abdominal 1,7 1,7

Astenia / Fadiga 3,8 3,9

Dor torácica 1,1 2,6

Edema / Inchaço 1,7 1,9

Cardiovascular

Palpitação 1,0 0,4

Taquicardia 1,0 1,7

Digestivo

Diarreia 1,9 1,9

Dispepsia 1,1 1,5

Náuseas 1,8 2,8

Musculoesquelético

Dor lombar 1,6 1,1

Câimbras

musculares

1,0 1,1

Nervoso / Psiquiátrico

Tontura 4,1 2,4

Cefaleia 14,1 17,2

Insônia 1,1 0,7

Respiratório

Tosse 3,1 2,6

Congestão nasal 1,3 1,1

Faringite 1,5 2,6

Distúrbios sinusais 1,0 1,3

Infecção no trato

respiratório superior

6,5 5,6

Losartana foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos controlados sobre insuficiência

cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram tontura e

hipotensão.

Losartana foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico que envolveu pacientes com

hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas mais comuns, relacionadas à

medicação, foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.

No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos

casos de diabetes mellitus com losartana foi mais baixa quando comparada com a

observada com o atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p< 0,001).

Como não foi incluído no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa

efeito benéfico do losartana ou reação adversa ao atenolol.

Losartana foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico controlado que envolveu

pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas mais comuns, relacionadas

à medicação, foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia.

Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote,

com obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram

relatados raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) em pacientes tratados com losartana; alguns

desses pacientes apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, entre

eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schoenlein, foi

raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) relatada.

Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (>

1/10.000 e ≤ 1.000)], vômitos.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal estar.

Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).

Musculoesquelético: mialgia, artralgia.

Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.

Respiratório: tosse.

Pele: urticária, prurido, eritroderma, fotossensibilidade.

Achados de Testes Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente

importantes dos parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente associadas com a

administração de losartana. Hipercalemia (potássio sérico > 5,5mEq/L) ocorreu em 1,5%

dos pacientes nos estudos clínicos sobre hipertensão. Em um estudo clínico conduzido em

pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados com losartana e

3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram hipercalemia. Raramente

ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a descontinuação do

tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Os dados disponíveis sobre superdose em humanos são limitados. As manifestações mais

prováveis de superdose seriam hipotensão e taquicardia; bradicardia poderia ocorrer por

estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, deve-se instituir

tratamento de suporte.

Nem a losartana nem o seu metabólito ativo podem ser removidos da circulação por

hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.