Bula do Luveris para o Profissional

LUVERIS®

alfalutropina

Merck S/A

Pó liofilizado para solução injetável

75 UI

APRESENTAÇÕES

Pó liofilizado (75UI de alfalutropina) e solvente para solução injetável (1 ml de água para

injetáveis).

Embalagem contendo um frasco-ampola de pó liofilizado, acompanhado de um frasco-ampola

de solvente.

USO SUBCUTÂNEO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

alfalutropina ......................................................... 75 UI

Excipientes: sacarose, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, fosfato de sódio monobásico,

polissorbato 20, ácido fosfórico concentrado, hidróxido de sódio, metionina e nitrogênio

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Luveris®

, em associação com uma preparação de hormônio folículo estimulante (FSH), é

recomendado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres com insuficiência

grave de LH e FSH.

deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente ao

FSH. Dado que estas pacientes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogênios

endógenos, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

Toda a experiência clínica até esta data com Luveris®

nesta indicação foi adquirida com a

administração concomitante de alfafolitropina.

Nos estudos clínicos, a eficácia da combinação de 75 IU r-hLH e 150 IU r-hFSH foi

demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico. As pacientes com

deficiência de LH e FSH grave foram definidas por um nível de LH sérico endógeno inferior

a 1,2 UI/l e FSH inferior a 5 UI/l conforme medido em um laboratório central. (Entretanto,

deve-se considerar que existem variações entre as medições de LH feitas em laboratórios

diferentes.)

Nestes estudos, o endpoint primário foi a taxa de desenvolvimento folicular por ciclo e isto

variou de 65 a 87%. O desenvolvimento folicular foi definido como pelo menos um folículo

maduro, produção de estradiol adequada na fase folicular e produção de progesterona

adequada na fase lútea média.

Em um estudo clínico (Estudo 6253) de mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico e

uma concentração sérica de LH endógeno inferior a 1,2 UI/l a dose apropriada de r-hLH foi

investigada. Uma dose de 75 UI r-hLH diariamente (em combinação com 150 UI r-hFSH)

resultou em desenvolvimento folicular adequado, conforme definido abaixo, em 80% das

pacientes. Uma dose de 25 UI r-hLH diariamente (em combinação com 150 UI r-hFSH)

resultou em desenvolvimento folicular insuficiente, uma vez que 33% das pacientes atingiram

desenvolvimento folicular. Portanto, a administração de menos de 75 UI de Luveris®

diariamente pode fornecer atividade de LH inadequada para garantir desenvolvimento

folicular satisfatório.

A eficácia e segurança da dose de 75 UI de r-hLH coadministrada com 150 UI r-hFSH para

indução do desenvolvimento folicular e ovulação em pacientes com LH inferior a 1,2 UI/l foi

confirmada no Estudo 21008. Das 24 pacientes recebendo 75 UI de r-hLH diariamente, 66,7%

apresentaram desenvolvimento folicular adequado, conforme definido acima, enquanto 2 das

10 pacientes (20%) recebendo placebo atingiram este endpoint.

No Estudo 21415, trinta e uma pacientes foram tratadas com 75 UI r-hLH e até 225 UI r-

hFSH em um total de 54 ciclos. A taxa cumulativa de desenvolvimento folicular foi 87,1%.

Durante o Ciclo 1, um total de 21 (67,7%) das 31 pacientes atingiu desenvolvimento folicular.

Das 15 pacientes que continuaram no Ciclo 2 do tratamento, 12 (80,0%) atingiram

desenvolvimento folicular, enquanto 6 ou 8 pacientes (75%) continuando o Ciclo 3 atingiram

este endpoint. Dezesseis das 31 pacientes (51,6%) atingiram gravidez clínica e 14 destas

gravidezes resultaram em nascimento vivo (87,5%). Assim, o Estudo 21415 confirmou ainda

a eficácia da dose de 75 UI r-hLH em mulheres inférteis com deficiência grave de LH e FSH.

Propriedades farmacodinâmicas

A alfalutropina é o hormônio luteinizante humano recombinante (r-hLH), uma glicoproteína

composta por duas subunidades, α- e β-, ligadas de forma não covalente. O hormônio

luteinizante (LH) liga-se às células da teca (e da granulosa) ovarianas e às células de Leydig

testiculares, num receptor partilhado com o hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG).

Este receptor transmembranar LH/CG é membro da superfamília dos receptores binários da

proteína G; especificamente, tem um grande domínio extracelular. In vitro, a afinidade de

ligação do hLH recombinante ao receptor LH/CG nas células tumorais de Leydig (MA-10)

encontra-se entre a da hCG e a do hLH hipofisário, mas dentro da mesma ordem de grandeza.

No ovário, durante a fase folicular, o LH estimula as células da teca para segregar

androgênios, que serão usados como substrato pela enzima aromatase das células da granulosa

para produzir estradiol, favorecendo o desenvolvimento folicular induzido pelo FSH. Na

metade do ciclo, níveis elevados de LH desencadeiam a formação do corpo lúteo e a

ovulação. Após a ovulação, o LH estimula a produção de progesterona no corpo lúteo,

aumentando a conversão do colesterol em pregnenolona.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de

LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de alfalutropina consiste num

aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pela FSH.

Nos estudos clínicos, as pacientes foram selecionadas por um nível sérico de LH endógeno

menor que 1,2 UI/litro, avaliada num laboratório central. Contudo, deve-se ter em

consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios

diferentes. Nestes estudos clínicos, a taxa de ovulação por ciclo foi de 70-75%.

Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético da alfalutropina é semelhante ao do hLH de origem urinária.

Absorção

Após administração subcutânea de Luveris®

, a concentração sérica máxima é alcançada após

4 a 16 horas, aproximadamente. A biodisponibilidade absoluta média de Luveris®

após uma

única injeção subcutânea em voluntárias saudáveis do sexo feminino (em uma dose muito

mais elevada para permitir quantificação adequada, isto é, 10.000 UI) é de 56 ± 23%, com

suporte em um método de imunoensaio.

Não houve diferenças estatísticas entre as vias de administração intramuscular e subcutânea

para Cmax, tmax ou biodisponibilidade.

Distribuição

Após uma dose intravenosa de 300 UI de Luveris®

, foram observadas uma fase de

distribuição rápida de aproximadamente 1 hora e uma meia-vida terminal (t ½) de cerca de 11

horas para r-hLH. O volume no estado estacionário de distribuição (Vss) foi de

aproximadamente 10-14 l. O tempo médio de permanência (MRT) foi de cerca de 6 horas.

A alfalutropina mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliada pela AUC que é

diretamente proporcional à dose administrada. A farmacocinética da alfalutropina após

administração única e repetida de Luveris®

é comparável e a taxa de acumulação da

alfalutropina é mínima. Não há interação farmacocinética com a alfafolitropina quando

administradas simultaneamente.

Eliminação

, r-hLH é eliminada do corpo com uma meia-vida

terminal média de cerca de 18 horas. A depuração corporal total é de aproximadamente 2 a 3

l/h, com menos de 5% da dose sendo excretados de forma inalterada por via renal.

Farmacocinética em populações especiais

Não foi estabelecida a farmacocinética de Luveris®

em populações geriátrica ou pediátrica ou

em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos

convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e

potencial carcinogênico. Conforme esperado pela natureza proteica heteróloga do hormônio, a

alfalutropina aumentou uma resposta de anticorpos em animais experimentais após um

período que reduziu os níveis mensuráveis de LH no soro, mas não impediu totalmente a sua

ação biológica. Não foram observados sinais de toxicidade devido ao desenvolvimento de

anticorpos à alfalutropina.

Com doses de 10 UI/kg/dia e superiores, a administração repetida de alfalutropina a ratas e

coelhas grávidas causou diminuição da função reprodutiva, incluindo reabsorção dos fetos e

discreto aumento de peso nas fêmeas com crias. Contudo, não se observou teratogênese

relacionada com o fármaco em qualquer das espécies animais.

Outros estudos demonstraram que a alfalutropina não é mutagênica

Luveris®

está contraindicado em pacientes com:

 hipersensibilidade às gonadotrofinas ou a qualquer um dos excipientes;

 carcinoma do útero, ovário ou mama;

 tumores do hipotálamo e da hipófise;

 hipertrofia ou cistos ovarianos não relacionados a ovários policísticos e de etiologia

desconhecida;

 hemorragias ginecológicas de etiologia desconhecida.

não deve ser utilizado quando exista condição que impossibilite uma gravidez

normal, tal como:

 falência ovariana primária;

 malformações dos órgãos sexuais, incompatíveis com uma gravidez;

 tumores fibróides do útero, incompatíveis com uma gravidez.

ADVERTÊNCIAS

Antes do início do tratamento, a infertilidade do casal deve ser apropriadamente avaliada,

devendo ser estudadas possíveis contraindicações de uma gravidez Além disso, as pacientes

devem ser examinadas em relação a hipotiroidismo, insuficiência da suprarrenal e

hiperprolactinemia, instituindo-se um tratamento específico apropriado.

Em pacientes com porfiria ou histórico familiar de porfiria, Luveris®

pode aumentar o risco

de uma crise aguda. Deterioração ou o aparecimento dos primeiros sintomas desta condição

pode requerer a suspensão do tratamento.

Síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS)

Certo aumento da dimensão dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovariana. É mais

frequentemente observado em mulheres com síndrome do ovário policístico e normalmente

regride sem qualquer tratamento.

Diferentemente de um aumento da dimensão dos ovários sem complicações, a OHSS é uma

condição que se pode manifestar com níveis aumentados de gravidade. Isto inclui um

aumento significativo da dimensão dos ovários, nível sérico elevado de esteroides sexuais e

um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar na acumulação de fluidos nas

cavidades peritoneal, pleural e, raramente, na cavidade pericárdica.

As manifestações leves da OHSS podem incluir dor abdominal, desconforto ou distensão

abdominal ou aumento da dimensão dos ovários. A OHSS moderada pode ainda apresentar

náuseas, vômitos, evidências de ascite na ultrassonografia ou um aumento significativo da

dimensão dos ovários.

A OHSS grave inclui adicionalmente sintomas como um aumento muito significativo da

dimensão dos ovários, aumento de peso, dispneia ou oligúria. A avaliação clínica pode revelar

sinais, tais como hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrios eletrolíticos, ascite,

derrames pleurais ou edema pulmonar agudo. Muito raramente, a OHSS grave pode sofrer

complicações devido à torção ovariana ou a fenômenos tromboembólicos como, por exemplo,

embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquêmico ou infarto do miocárdio.

Os fatores de risco independentes para o desenvolvimento da OHSS incluem faixa etária mais

jovem, baixa massa corporal, síndrome do ovário policístico, doses mais elevadas de

gonadotrofinas exógenas, níveis absolutos elevados ou aumento rápido dos níveis de estradiol

sérico e episódios anteriores da OHSS, número elevado de folículos ovarianos em

desenvolvimento e número elevado de oócitos recuperados em ciclos de técnicas de

reprodução assistida.

A adesão à dosagem recomendada de Luveris®

e de FSH e ao regime de administração pode

minimizar o risco de hiperestimulação ovariana. Para uma identificação precoce dos fatores

de risco, recomenda-se a monitorização dos ciclos de estimulação por meio de ultrassom e

medições do estradiol.

Existem evidências que sugerem que a hCG desempenha um papel fundamental no

desencadeamento da OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e mais prolongada em caso

de gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de hiperestimulação ovariana, recomenda-se a

monitorização da hCG e a paciente deve ser aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou

a utilizar métodos contraceptivos de barreira durante um período mínimo de quatro dias.

Como a OHSS pode evoluir rapidamente (num período de 24 horas) ou durante vários dias

para um condição médica grave, as pacientes devem ser acompanhadas após a administração

da hCG por um período mínimo de duas semanas.

A OHSS leve a moderada costuma desaparecer espontaneamente. Se ocorrer uma OHSS

grave, recomenda-se a interrupção do tratamento com gonadotrofina, caso ainda esteja em

curso, e a hospitalização e consequente administração da terapêutica adequada

Torsão do ovário

Foram relatados casos de torsão do ovário após o tratamento com outras gonadotrofinas. Este

fato pode estar associado a outros fatores de risco, tais como a OHSS, gravidez, cirurgia

abdominal anterior, história anterior de torsão do ovário, cisto ovariano anterior ou atual e

síndrome do ovário policístico. É possível limitar os danos nos ovários devido a uma irrigação

sanguínea insuficiente por intermédio de um diagnóstico precoce e de uma distorção imediata.

Gravidez múltipla

Em pacientes submetidas a indução da ovulação, a incidência de uma gravidez múltipla é

superior, em comparação com a concepção natural. A maioria das concepções múltiplas dá

origem a gêmeos. Uma gravidez múltipla, especialmente uma gravidez de número elevado,

acarreta um risco aumentado de efeitos adversos maternos e perinatais.

A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla de número elevado, recomenda-se uma

monitorização cuidadosa da resposta ovariana.

Em pacientes submetidas a procedimentos de reprodução assistida, o risco de uma gravidez

múltipla relaciona-se principalmente com o número de embriões colocados, à sua qualidade e

à idade da paciente.

Perda de gravidez

A incidência da perda de gravidez por aborto, espontâneo ou provocado, é superior nas

pacientes submetidas à estimulação do crescimento folicular por indução da ovulação, em

comparação com a gravidez após concepção natural.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de gravidez ectópica, quer a

gravidez seja obtida por concepção espontânea, quer por tratamentos de fertilidade. A

prevalência notificada da gravidez ectópica após técnica de reprodução assistida foi superior à

da população em geral.

Malformações congênitas

A prevalência de malformações congênitas após a utilização de técnica de reprodução

assistida pode ser ligeiramente superior do que após concepções espontâneas. Este fato pode

dever-se a fatores parentais (por exemplo, idade materna, fatores genéticos), aos

procedimentos de reprodução assistida TRA e a gestações múltiplas.

Fenômenos tromboembólicos

Nas mulheres com doenças tromboembólicas recentes ou atuais ou nas mulheres com fatores

de risco, geralmente reconhecidos, de fenômenos tromboembólicos, tais como história pessoal

ou familiar, trombofilia ou obesidade grave (índice de massa corporal >30 kg/m²), o

tratamento com gonadotrofinas pode aumentar ainda mais o risco de agravamento ou

ocorrência desses fenômenos. Nestas mulheres, os benefícios da administração de

gonadotrofinas necessitam de ser ponderados contra os riscos. Contudo, é de notar, que a

gravidez em si, assim como a OHSS, acarreta também um risco aumentado de eventos

tromboembólicos.

Neoplasias do aparelho reprodutor

Foram relatadas neoplasias ovarianas e de outros órgãos do aparelho reprodutor, benignas e

malignas, em mulheres submetidas a regimes de múltiplos medicamentos para o tratamento da

infertilidade. Ainda não foi comprovado se o tratamento com gonadotrofinas aumenta o risco

da ocorrência destes tumores em mulheres inférteis.

Gravidez e lactação

Gravidez

Não existe qualquer indicação para a utilização de Luveris®

durante a gravidez. Dados

relativos a um número limitado de gestações expostas não indicam quaisquer reações adversas

das gonadotrofinas na gravidez, no desenvolvimento embrionário e fetal, no parto ou no

desenvolvimento pós-natal após a estimulação ovariana controlada. Nos estudos em animais

não foi observado qualquer efeito teratogénico de Luveris®

. Em caso de exposição durante a

gravidez, os dados clínicos disponíveis não são suficientes para excluir um efeito teratogênico

de Luveris®

.

Categoria de risco B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica.

Lactação

Luveris®

não é indicado durante a lactação.

Fertilidade

é indicado para a estimulação do desenvolvimento folicular associado à FSH.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os efeitos de Luveris®

sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas são nulos ou

desprezíveis.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos

Não existe qualquer indicação relevante para a utilização de Luveris®

em pessoas idosas. A

segurança e a eficácia de Luveris®

em pacientes idosas não foram estabelecidas.

Uso pediátrico

na população pediátrica.

Insuficiência renal ou hepática

A segurança, eficácia e a farmacocinética de Luveris®

em pacientes com insuficiência renal

Não foram realizados estudos de interação com Luveris®

.

Luveris®

não deve ser administrado misturado com outros medicamentos na mesma seringa,

exceto com alfafolitropina (Gonal-f®

) na apresentação monodose, para a qual os estudos

efetuados demonstraram que a coadministração não altera significativamente a atividade, a

estabilidade, as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da substância ativa.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15º C e 30º C). Manter na embalagem original

para proteger da luz.

Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características do medicamento: pó liofilizado de cor branca em frasco-ampola de vidro

incolor para injetáveis, com solução diluente límpida e incolor em frasco-ampola para

injetáveis.

Depois de preparado, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia

O tratamento com Luveris®

deve ser efetuado sob a supervisão de um médico com

experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

Em mulheres com insuficiência de LH e FSH, o objetivo da terapêutica com Luveris®

, em

associação com FSH, é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do

qual será liberado o oócito após a administração de gonadotrofina coriônica humana (hCG).

Luveris®

deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias, simultaneamente

com FSH. Uma vez que estas pacientes são amenorreicas e tem uma reduzida secreção de

estrógenos endógenos, o tratamento pode ser iniciado a qualquer momento.

deve ser administrado concomitantemente à alfafolitropina.

O tratamento deve ser adaptado à resposta individual da paciente, avaliada por medição das

dimensões do folículo por meio de ultrassom e do nível de estrogênios. Um regime

posológico recomendado inicia-se com a administração diária de 75 UI de alfalutropina (i.e.

um frasco-ampola de Luveris®

), em associação com 75 - 150 UI de FSH.

Em estudos clínicos, foi demonstrado que Luveris®

aumenta a sensibilidade ovariana à

alfafolitropina. Se um aumento da dose de FSH for considerado apropriado, o ajuste da dose

deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, de preferência, com

incrementos de 37,5-75 UI. Pode ser aceitável prolongar a duração da estimulação em

qualquer um dos ciclos até cinco semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250

microgramas de hCG recombinante ou 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24-48 horas após as

últimas injeções de Luveris®

e de FSH. Recomenda-se que a paciente tenha relações sexuais

no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte. Como alternativa, pode ser

efetuada uma inseminação intrauterina.

Pode ser necessário um suporte da fase lútea, uma vez que a ausência de substâncias com

atividade luteotrópica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do

corpo lúteo.

Se for obtida uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e o hCG não deve

ser administrado. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH

inferior à do ciclo anterior.

Modo de usar

destina-se à administração por via subcutânea. O pó liofilizado deve ser

reconstituído com o solvente fornecido imediatamente antes da sua utilização.

A autoadministração de Luveris®

deverá unicamente ser efetuada por pacientes bem

motivadas, adequadamente treinadas e com acesso às recomendações de um especialista.

Para administração única e imediata após abertura e reconstituição. O pó deve ser

reconstituído com o solvente antes da utilização, misturando suavemente. A solução

reconstituída não deve ser administrada se contiver partículas ou se não estiver límpida.

pode ser misturado com Gonal-f®

na apresentação monodose e coadministrado

numa injeção única. Neste caso Luveris®

deve ser reconstituído em primeiro lugar e depois

utilizado para reconstituir o pó de Gonal-f®

.

Para evitar a injeção de grandes volumes, um frasco para injetáveis de Luveris®

pode ser

reconstituído com Gonal-f®

na apresentação monodose, em 1 ml de solvente. Luveris®

não

pode ser misturado com as apresentações multidose de Gonal-f®

na mesma seringa ou frasco-

ampola.

Observação importante: não deixe de consultar a bula de Gonal-f®

na apresentação monodose

antes de efetuar a mistura com Luveris®

Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as

normas sanitárias.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir. As frequências são definidas em

muito comuns (> 1/10); comuns (> 1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (>

1/10.000 e < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000).

As seguintes reações adversas podem ser observadas após a administração de Luveris®

.

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raros: reações de hipersensibilidade leves a graves, incluindo reações anafiláticas e

choque.

Distúrbios do sistema nervoso

Comum: cefaleia.

Distúrbios vasculares

Muito raros: tromboembolia, geralmente associada com OHSS grave.

Distúrbio gastrointestinal

Comuns: dor abdominal, desconforto abdominal, náusea, vômito, diarreia.

Distúrbios da mama e sistema reprodutor

Comum: OHSS leve ou moderada (incluindo sintomatologia associada), cistos ovarianos, dor

nos seios, dor pélvica.

Distúrbios gerais e condições do local de administração:

Comuns: reações no local da injeção (por exemplo, dor, eritema, hematoma, inchaço e/ou

irritação do local da injeção).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não se conhecem os efeitos da superdose com alfalutropina, no entanto, pode-se admitir a

ocorrência da OHSS (síndrome da hiperestimulação ovariana).

Doses únicas até 40.000 UI de alfalutropina foram administradas a voluntárias saudáveis,

verificando-se uma boa tolerância e ausência de reações adversas graves.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Procedimento

O tratamento é sintomático.