Bula do Memorall para o Profissional

Memorall®

Comprimido revestido 10mg

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

cloridrato de memantina

APRESENTAÇÕES

Embalagens contendo 14, 15, 28, 30, 56, 60, 200 e 500 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 10mg contém:

cloridrato de memantina (equivalente a 8,31mg de memantina).................................... 10mg

Excipiente q.s.p...................................................................................................1 comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, amido, celulose microcristalina, talco, dióxido de silício,

croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio,

álcool etílico e água de osmose reversa.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O Memorall®

é indicado para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave.

Estudos em Animais

Em estudos de curto prazo em ratos a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA,

induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) apenas quando tomada em doses

que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais

pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram

observados em estudos em longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica

destas evidências é desconhecida.

Foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares em estudos de toxicidade

repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos

nos estudos clínicos com a memantina não revelaram alterações oculares.

Em roedores foram observados fosfolipídios nos macrófagos pulmonares devido à

acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido em outras substâncias

ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta

acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com

doses elevadas em roedores. A relevância clínica destes achados é desconhecida.

Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A

memantina não foi teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e

não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do

crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis

humanos.

Estudos em Humanos

Num teste piloto de utilização da memantina em monoterapia em uma população de

pacientes com doença de Alzheimer moderadamente a grave (pontuação inicial no mini

exame do estado mental (MMSE) compreendida entre 3 e 14) foi incluído um total de 252

pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em

comparação com o placebo após 6 meses (análise dos casos observados pela Impressão de

Mudança Baseada na Entrevista com o Clínico (CIBIC-Plus): p=0,025; Estudo Cooperativo

da Doença de Alzheimer – Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p= 0,003; Bateria

de Comprometimento Grave (SIB): p=0,002)1

.

Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de

Alzheimer leve a moderada (pontuação inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403

pacientes. Os pacientes tratados com mentantina apresentaram um efeito estatisticamente

significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo, em relação às medidas

primárias: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-

plus (p=0,001) na semana 24 com base na última observação levada adiante (LOCF)2

. Num

outro estudo em monoterapia na doenla de Alzheimer leve a moderada foi randomizado um

total de 470 pacientes (pontuação incial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida

prospectivamente não se observou significado estatístico na medida de eficácia primária na

semana 243

Uma meta-análise de dados de estudo com pacientes com doença de Alzheimer moderada a

grave (pontuação inicial no MMSE abaixo de 20), que incluiu 6 estudos clínicos de fase III,

placebo-controlados, de 6 meses de duração (incluiu estudos em monoterapia e estudos nos

quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor de acetilcolinesterase)

demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento

com memantina nos domínios cognitivo, global e funcional4

. Nos casos em que os pacientes

apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um benfício

estatisticamente significativo da memantina na prevenção desta piora uma vez que 2 vezes

mais pacientes no grupo placebo apresentaram piora nos três domínios do que no grupo da

memantina (21% vs 11%, p<0,0001)5

Referências bibliográficas

1.Reisberg B, Dooby R, Stöffler A, Schimitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in

moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003; 348: 1333-41.

2.Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, OttBR, Graham SM. Olin JT, McDonald S.

Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized,

controlled trail. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug: 14 (8): 704-15.

3. Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's

disease: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J

Alzheimers Dis. 2008 Feb; 13(1): 97-107.

4. Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stöffler; Hans Jörg Möbius.

Memantine in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: a Meta-Analysis of Randomised

Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24:20-27.

5.Wilkinson D, Andersen HF Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening

of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Dement

Geriatr Cogn Disord. 2007; 24(2):138-45.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: Existem cada vez mais evidências de que disfunções na

neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a

expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.

O Memorall®

é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, de afinidade

moderada e dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente

elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%.

O tmax situa-se entre 3 e 8 horas. Não existem indicações de que os alimentos influenciem a

absorção da memantina.

Distribuição: Doses diárias de 20mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina

no estado de equilíbrio entre 70 e 150ng/mL (0,5-1µmol) com grandes variações

interindividuais. Quando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma

taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é

próximo de 10L/kg. Cerca de 45% da memantina encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.

Biotransformação: No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas à memantina

circulantes estão presentes na forma do composto original. Os metabólitos principais no ser

humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e

o 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabólitos exibe atividade como

antagonista do receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo

P450 in vitro.

Num estudo com 14

C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de

84% da dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por excreção renal.

Eliminação: A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a

100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cltot) tem o valor de

170mL/min/1,73m2

e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.

A passagem renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por

proteínas de transporte de cátions. A taxa de depuração renal da memantina em condições de

urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver ADVERTÊNCIAS). A

alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo, uma

mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou pela ingestão de grande quantidade de

tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade: Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de

doses de 10 a 40mg.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Para uma dose de memantina de 20mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki

(ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5µmol no córtex frontal humano.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa

ou a qualquer um dos excipientes.

Uso durante a gravidez e a lactação

Categoria de risco B: Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a

grávidas. Estudos em animais indicam potencialidade para a redução do crescimento

intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos

(ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). O risco potencial para o ser humano é desconhecido.

A Memorall®

não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente

necessária.

Não se sabe se o Memorall®

é excretada no leite humano, porém, considerando-se a lipofilia

da substância, é provável que esta excreção ocorra. Mulheres que tomem Memorall®

não

devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista.

É recomendada precaução em pacientes com epilepsia, com antecedentes de episódios

convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia.

A utilização concomitante de antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tais

como a amantadina, cetamina ou o dextrometorfano, deverá ser evitada. Estas substâncias

atuam no mesmo sistema receptor que o Memorall®

e, por essa razão, as reações adversas

principalmente relacionadas com o sistema nervoso central (SNC) poderão ser mais

frequentes ou mais acentuadas (ver também INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver FARMACOCINÉTICA) demandarão

um monitoramento cuidadoso do paciente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta,

por exemplo, uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou a tomada em grande

quantidade de produtos gástricos tipo tampão, com efeito alcalinizante. Além disso, o pH da

urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves das

vias urinárias provocadas por batérias Proteus.

Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os pacientes com infarto do

miocárdio recente, comprometimento cardíaco congestivo descompensado (NYHA III-IV)

ou com hipertensão não controlada. Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e

os pacientes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

Os comprimidos de Memorall®

contêm LACTOSE.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente provoca perturbações na capacidade de

conduzir e utilizar máquinas. Os pacientes ambulatoriais devem ser avisados para terem

cuidados especiais, pois a Memorall®

tem uma influência pequena ou moderada sobre a

capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Durante o tratamento, o paciente precisa ter especial atenção ao dirigir carros ou

operar máquinas, pois a sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco.

Interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas

Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer

as seguintes interações:

-O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos

anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas

NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser

reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos,

dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser

necessário um ajuste da dose.

-A utilização concomitante da memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco

de psicose farmacotóxica. Ambas substâncias são, quimicamente, antagonistas NMDA. A

mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o dextrometorfano (ver também

ADVERTÊNCIAS). Existe um relato de caso clínico publicado sobre um possível risco da

combinação da memantina com a fenitoína.

-Outras substâncias ativas como cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e

nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de cátions que a amantadina,

também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de aumento dos

seus níveis séricos.

-É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta

ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida é administrada concomitantemente com

a memantina.

-Na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da relação

normalizada internacional (RNI) em pacientes tratados concomitantemente com varfarina.

Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal, aconselha-se uma

monitoração rigorosa do tempo de protrombina ou da INR em pacientes que estejam em uso

simultâneo de anticoagulantes orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis,

não se observou qualquer interação relevante à substância ativa da memantina com

gliburida/metformina ou com donepezila.

Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito

relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina contendo

monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.

Interação da memantina com o álcool

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre a memantina e o

álcool. Entretanto, assim como os outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso

Central, a combinação com álcool não é recomendada.

DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO

DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30°C).

PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Características físicas e organolépticas: Os comprimidos de Memorall®

são revestidos

oblongo de cor branca. Os comprimidos de Memorall®

não apresentam características

organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a outros comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Instruções de uso

O Memorall®

deve ser administrado por via oral, preferencialmente com água. Para obter o

maior benefício do seu medicamento, deve tomá-lo todos os dias, à mesma hora do dia, com

ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no

diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se

estiver disponível um cuidador para monitorizar regularmente a tomada do medicamento

pelo paciente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais.

A tolerância e a dosagem de Memorall®

devem ser reavaliadas regularmente. Inicialmente,

avaliar após os 3 primeiros meses de tratamento. Depois disso, os benefícios clínicos e a

tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as

diretrizes clínicas atuais. O tratamento deve ser continuado enquanto o benefício terapêutico

for favorável e o paciente mantiver a tolerância ao Memorall®

. A descontinuação do

tratamento com a Memorall®

deve ser considerada quando o paciente não mais apresentar

evidências do benefício terapêutico ou não tolerar o tratamento.

Posologia

Titulação da dose

A dose máxima diária é de 20mg/dia. Para minimizar o risco de efeitos adversos

indesejáveis, a dose de manutenção é atingida através de uma titulação de dose. A dose

inicial recomendada é de 5mg/dia, que deverá ser aumentada em 5mg por semana nas 3

semanas subsequentes, seguindo o esquema abaixo:

O tratamento deve ser iniciado com 5mg diários (meio comprimido) durante a primeira

semana. Na segunda semana, 10mg por dia (meio comprimido, duas vezes por dia) e na

terceira semana é recomendada a dose de 15mg por dia (um comprimido de manhã e meio

comprimido à tarde). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a

dose de manutenção recomendada de 20mg por dia (um comprimido, duas vezes por dia).

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20mg por dia.

Idosos

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes de idade superior a 65

anos é de 20mg por dia, tal como descrito anteriormente.

Crianças e adolescentes (<18 anos)

Não é recomendada a utilização da memantina em crianças e adolescentes com menos de 18

anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia nesta população.

Este medicamento não é recomendado para crianças.

Comprometimento renal

Em pacientes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-

80mL/min) não é necessário ajuste de dose. Em pacientes com comprometimento renal

moderado (depuração da creatinina de 30-49mL/min) a dose diária deverá ser 10mg por dia.

Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até

20mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão. Em pacientes com

comprometimento renal grave (depuração da creatinina 5-29mL/min) a dose diária deverá ser

de 10mg por dia.

Comprometimento hepático

Em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado (Child-Pugh A e Child-Pugh

B) não há necessidade de ajuste de dose. Não estão disponíveis dados de utilização da

memantina em pacientes com comprometimento hepático grave. A administração do

cloridrato de memantina não é recomendada a pacientes com comprometimento hepático

grave.

Nos estudos clínicos sobre demência leve a grave, envolvendo 1.784 pacientes tratados com

memantina e 1.595 pacientes tratados com placebo, os índices globais de incidência de

reações adversas com memantina não foram diferentes dos do tratamento com placebo; as

reações adversas foram normalmente de intensidade leve a moderada. As reações adversas

mais frequentes e que registraram uma maior incidência no grupo da memantina do que no

grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respectivamente), cefaleias (5,2% vs 3,9%),

constipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).

A tabela seguinte lista todas as reações adversas registradas durante os estudos clínicos com

memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados

por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando

a seguinte convenção: muito comum (>1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 e

≤1/100), raro (>1/10000 e ≤1/1000), muito raro (≤1/10000), desconhecido (não pode ser

estimado com os dados atuais).

Infecções e infestações Incomum Infecções fúngicas

Distúrbios do sistema

imunológico

Comum Hipersensibilidade ao medicamento

Comum Sonolência

Incomum Confusão/ Alucinações1

Distúrbios Psiquiátricos

Desconhecido Reações psicóticas2

Comum Tonturas/ Distúrbios de equilíbrio

Incomum Alterações na marcha

Doenças do sistema nervoso

Muito raros Convulsões

Distúrbios cardíacos Incomum Falência cardíaca

Comum HipertensãoVasculopatias

Incomum Trombose venosa/ Tromboembolia

Distúrbios respiratórios,

torácicos e mediastinos

Comum Dispneia

Comum Testes de função hepática elevadosDistúrbios hepatobiliares

Desconhecido Hepatite

Comum Constipação

Incomum Vômitos

Distúrbios gastrintestinais

Desconhecido Pancreatite2

Comum CefaleiaDistúrbios gerais e alterações no

local de administração Incomum Fadiga

1

As alucinações foram essencialmente observadas em pacientes com doença de Alzheimer

grave.

2

Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na

fase de experiência pós-comercialização estes efeitos foram notificados em pacientes tratados

com o cloridrato de memantina

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.