Bula do Mesilato de Desferroxamina produzido pelo laboratorio Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
mesilato de desferroxamina
Pó liófilo para solução injetável
500 mg
Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.
MODELO DE BULA PARA O
PROFISSIONAL DE SAÚDE
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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Pó liófilo para solução injetável 500 mg
Embalagem com 5 frascos-ampola + 5 ampolas de diluente de 5 mL
VIA INTRAVENOSA / INTRAMUSCULAR / SUBCUTÂNEA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco-ampola contém:
mesilato de desferroxamina .............................................................. 500 mg
excipiente q.s.p. ...................................................................1 frasco-ampola
(Excipiente: ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para injeção)
Cada ampola de diluente contém:
água para injeção q.s.p. ........................................................................ 5 mL
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. Para fins terapêuticos
Tratamento monoterápico de quelação de ferro para acúmulo crônico de ferro, como por exemplo:
- Hemossiderose transfusional, como observado na talassemia maior, anemia sideroblástica, anemia hemolítica autoimune e
outras anemias crônicas;
- Hemocromatose idiopática (primária) em pacientes nos quais transtornos concomitantes (ex.: anemia severa, doença
cardíaca, hipoproteinemia) impedem a flebotomia;
- Acúmulo de ferro associado à porfiria cutânea tardia em pacientes incapazes de tolerar flebotomia.
Tratamento de intoxicação aguda por ferro.
Tratamento do acúmulo crônico de alumínio, em pacientes com insuficiência renal terminal (em diálise de manutenção),
portadores de:
- Doença óssea relacionada ao alumínio;
- Encefalopatia por diálise; ou
- Anemia relacionada ao alumínio.
2. Para fins de diagnóstico
No diagnóstico do acúmulo de ferro ou alumínio.
Estudos Clínicos
A desferroxamina foi utilizada como comparador em um estudo clínico randomizado, de um ano, que investigou o uso de
outro quelante de ferro (deferasirox) em pacientes portadores de betatalassemia e hemossiderose transfusional. Um total de
290 pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg cinco dias por
semana. O estudo mostrou um efeito dose-dependente da desferroxamina nos níveis séricos de ferritina, na concentração de
ferro no fígado e na taxa de excreção de ferro.
A desferroxamina também foi utilizada como comparador em um segundo estudo, aberto, randomizado, de um ano, que
investigou o uso de deferasirox em pacientes com anemia falciforme e hemossiderose transfusional. Um total de 63
pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg por pelo menos cinco
dias por semana. Ao final do estudo, a alteração média na concentração de ferro no fígado foi -0,7 mg Fe/g de peso seco.
Referências bibliográficas:
Report CICL670A0107 - A randomized, comparative, open-label phase III trial on efficacy and safety of long-term
treatment with ICL670 (5 to 40 mg/kg/day) in comparison with deferoxamine (20 to 60 mg/kg/day) in β-thalassemia
patients with transfusional hemosiderosis. 04 Mar 05. [209]
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Report CICL670A0109 - A randomized, multicenter, open label, phase Il study to evaluate the safety, tolerability,
pharmacokinetics and the effects on liver iron concentration of repeated doses of 10 mg/kg/day of ICL670 relative to
deferoxamine in sickle cell disease patients with transfusional hemosiderosis. 21 Dec 05. [210]
Grupo farmacoterapêutico
Agente quelante (código ATC: V03AC01).
Mecanismo de ação
A desferroxamina (DFO) forma complexos predominantemente com ferro férrico e com íons trivalentes de alumínio: as
constantes de formações dos complexos são 1031 e 1025, respectivamente. A afinidade da DFO para íons divalentes tais
como Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ é substancialmente menor (constantes de formação de complexos de l014 ou menores). A
quelação ocorre em base molar de 1:1, de modo que 1 g de DFO pode, teoricamente, ligar-se a 85 mg de ferro férrico ou 41
mg de Al3+.
Em decorrência de suas propriedades quelantes, a DFO é capaz de captar o ferro livre, encontrado tanto no plasma como
nas células, dando origem ao complexo ferrioxamina (FO). A excreção urinária de ferro do FO é predominantemente um
reflexo do ferro derivado do turnover (quantidade metabolizada) plasmático, enquanto que o ferro fecal reflete,
principalmente, a quelação intra-hepática de ferro. O ferro pode ser quelado a partir da ferritina e da hemossiderina, mas a
quelação é relativamente lenta em concentrações clinicamente relevantes de DFO. Entretanto, a DFO não remove o ferro da
transferrina, da hemoglobina ou de outras substâncias contendo grupo heme.
A DFO pode também mobilizar e quelar o alumínio, formando um complexo aluminoxamina (AlO).
Farmacodinâmica
Uma vez que os complexos com ferro e alumínio são completamente excretados, a DFO promove a excreção de ferro e
alumínio através da urina e das fezes, reduzindo assim os depósitos patológicos de ferro ou de alumínio nos órgãos.
Farmacocinética
- Absorção
A desferroxamina é rapidamente absorvida após a injeção intramuscular em bolus ou a infusão subcutânea lenta, mas pouco
absorvida a partir do trato gastrintestinal, na presença de mucosa intacta. A biodisponibilidade absoluta é menor do que 2%
após a administração oral de 1g da desferroxamina.
Durante a diálise peritoneal, a desferroxamina é absorvida se administrada no fluído de diálise.
- Distribuição
Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas máximas de 15,5 micromol/L (8,7 mcg/mL) foram registradas trinta
minutos após uma injeção intramuscular de 10 mg/kg de DFO. Uma hora após a injeção, a concentração máxima de
ferroxamina foi de 3,7 micromol/L (2,3 mcg/mL). Concentrações de DFO de 30,5 micromol/L são alcançadas no steady
state (estado de equilíbrio) após infusão intravenosa de 2 g (cerca de 29 mg/kg) de desferroxamina em voluntários sadios,
por um período superior a 2 horas; a distribuição de DFO é muito rápida com uma meia-vida de distribuição média de 0,4
horas. Menos de 10% da DFO liga-se a proteínas séricas in vitro.
- Biotransformação
Quatro metabólitos da DFO foram isolados e identificados na urina de pacientes com acúmulo de ferro. Observou-se a
ocorrência das seguintes reações de biotransformação com a DFO: transaminação e oxidação, resultando em um metabólito
ácido; betaoxidação, também resultando em um metabólito ácido; descarboxilação e N-hidroxilação, resultando em
metabólitos neutros.
- Eliminação
Tanto a DFO como a FO apresenta eliminação bifásica após injeção intramuscular em voluntários sadios. A meia-vida de
distribuição aparente para a DFO é de 1 hora e para a FO é de 2,4 horas. A meia-vida terminal aparente é de 6 horas para
ambas. Da dose injetada, 22% aparecem na urina, 6 horas após a injeção, como DFO e 1% como FO.
- Características em pacientes
Em pacientes portadores de hemocromatose, os níveis plasmáticos máximos de 7,0 micromol/L (3,9 mcg/mL) foram
registrados para a DFO e 15,7 micromol/L (9,6 mcg/mL) para a FO, uma hora após a injeção intramuscular de DFO de 10
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mg/kg. Esses pacientes eliminaram a DFO e a FO com meias-vidas de 5,6 e 4,6 horas, respectivamente. Seis horas após a
injeção, 17% da dose foi excretada através da urina como DFO e 12% como FO.
Em pacientes com talassemia, a infusão intravenosa contínua de 50 mg/kg/24 horas de DFO resultou em níveis plasmáticos
de DFO equivalentes a 7,4 micromol/L (4,1 mcg/mL) no estado de equilíbrio. A eliminação de DFO do plasma foi bifásica,
com meia-vida média de distribuição média de 0,28 horas e uma meia-vida terminal aparente de 3,0 horas. A depuração
plasmática total foi de 0,5 L/h/kg e o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi estimado em 1,35 L/kg. A
exposição ao principal metabólito ligante do ferro foi ao redor de 54% da exposição ao DFO, em termos de AUC (área sob
a curva). A meia-vida de eliminação monoexponencial aparente do metabólito foi de 1,3 horas.
Em pacientes dialisados por insuficiência renal, que receberam 40 mg/kg de DFO por infusão i.v. durante uma hora, a
concentração plasmática ao final da infusão foi de 152 micromol/L (85,2 mcg/mL), quando a infusão foi administrada no
intervalo das sessões de diálise. Quando a infusão foi administrada durante a diálise, as concentrações plasmáticas de DFO
estiveram entre 13% e 27% mais baixas. As concentrações de FO foram, em todos os casos, de aproximadamente 7,0
micromol/L (4,3 mcg/mL) e para AlO de 2-3 micromol/L (1,2-1,8 mcg/mL). Após a descontinuação da infusão, a
concentração plasmática de DFO diminuiu rapidamente, com uma meia-vida de 20 minutos. Uma fração menor da dose foi
eliminada com meia-vida maior (de 14 horas). As concentrações plasmáticas de AlO continuaram a aumentar até 48 horas
após a infusão e atingiram valores de aproximadamente 7 micromol/L (4 mcg/ mL). Após a diálise, a concentração
plasmática de AlO diminuiu para 2,2 micromol/L (1,3 mcg/ mL).
Dados de segurança pré-clínicos
A administração subcutânea de doses altas de DFO em ratos, cachorros e gatos, por várias semanas, causou opacidade do
cristalino com formação de catarata.
DFO não mostrou efeitos genotóxicos/mutagênicos evidentes em ensaios in vitro (teste de Ames) e no ensaio in vivo (teste
de micronúcleos em ratos). Estudos de carcinogenicidade a longo prazo não foram realizados.
A DFO não foi teratogênica em ratos e camundongos. Em fetos de coelhos que foram expostos no útero a doses tóxicas
para a mãe, foram encontradas algumas malformações no esqueleto axial. Embora os resultados deste estudo sejam
considerados de caráter preliminar, a teratogenicidade induzida pela DFO em coelhos não pode ser excluída sob as
condições experimentais empregadas (vide “Gravidez e lactação”).
Hipersensibilidade conhecida à substância ativa de mesilato de desferroxamina, exceto quando for possível a
dessensibilização bem sucedida.
Infusão intravenosa rápida
A infusão intravenosa rápida pode provocar hipotensão e choque (ex.: rubor, taquicardia, colapso circulatório e urticária).
Comprometimento visual e auditivo
Altas doses de mesilato de desferroxamina, especialmente em pacientes com baixos níveis plasmáticos de ferritina, podem
levar a transtornos da visão e audição (vide “Reações adversas”). Pacientes com insuficiência renal que estejam em diálise
de manutenção e tenham baixos níveis de ferritina são particularmente propensos a reações adversas; sintomas visuais têm
sido relatados após doses únicas de mesilato de desferroxamina. O risco de reações adversas é reduzido, quando se emprega
terapia de baixas doses. Se ocorrerem distúrbios visuais ou auditivos, o tratamento com mesilato de desferroxamina deve
ser imediatamente descontinuado. As alterações induzidas por mesilato de desferroxamina são normalmente reversíveis, se
identificadas precocemente. O tratamento com mesilato de desferroxamina pode ser retomado posteriormente com dose
reduzida e estrito monitoramento das funções auditiva e visual.
Testes oftalmológicos e auditivos especializados são recomendados antes do início do tratamento com mesilato de
desferroxamina e, depois disso, em intervalos regulares (a cada três meses), particularmente se os níveis de ferritina
estiverem baixos. Os riscos de anormalidades audiométricas podem ser reduzidos em pacientes com talassemia se a relação
entre a dose média diária (mg/kg) de mesilato de desferroxamina dividida pela ferritina sérica (microgramas/L) for mantida
abaixo de 0,025.
Insuficiência renal
Aproximadamente metade do complexo metálico é excretado através dos rins, em pacientes com acúmulo de ferro e função
renal normal. Desta forma, deve-se ter cuidado em pacientes com insuficiência renal grave. Os complexos de ferro e
alumínio da desferroxamina são dialisáveis; sua eliminação será aumentada através de diálise em pacientes com
insuficiência renal.
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Casos isolados de insuficiência renal aguda têm sido relatados (vide também em “Reações adversas”). O monitoramento
dos pacientes em relação a mudanças na função renal (por exemplo, aumento na creatinina sérica) deve ser considerado.
Pacientes pediátricos: retardo no crescimento
Pacientes com baixos níveis séricos de ferritina em altas doses de mesilato de desferroxamina, ou pacientes jovens
(menores de três anos no início de tratamento) têm sido associados com retardo no crescimento (vide “Posologia e modo de
usar”). O retardo no crescimento se associado a doses excessivas de mesilato de desferroxamina deve ser distinguido do
retardo no crescimento resultante do acúmulo de ferro. O retardo no crescimento pelo uso de Mesilato de desferroxamina é
raro se a dose for mantida abaixo de 40 mg/kg. Se o retardo no crescimento tiver sido associado a doses acima desse valor,
então a redução da dose pode resultar em um retorno da velocidade de crescimento, porém, a altura prevista do adulto não
será atingida.
Pacientes pediátricos que recebem mesilato de desferroxamina devem ser monitorados quanto ao peso corporal e
crescimento longitudinal a cada três meses.
Síndrome da angústia respiratória aguda
A síndrome da angústia respiratória aguda tem sido descrita acompanhando tratamento com doses i.v. excessivamente altas
de mesilato de desferroxamina em pacientes com intoxicação aguda por ferro e, também, em pacientes talassêmicos. As
doses diárias recomendadas não devem, portanto, ser excedidas.
Infecções
Foi relatado, em pacientes com acúmulo de ferro, que mesilato de desferroxamina aumenta a suscetibilidade a infecções,
por exemplo, por Yersinia enterocolitica e Yersinia pseudotuberculosis. Se um paciente sob tratamento com mesilato de
desferroxamina apresentar febre acompanhada de enterite/enterocolite aguda, dor abdominal difusa ou faringite, o
tratamento deverá ser temporariamente descontinuado, efetuados testes bacteriológicos e iniciada imediatamente terapia
com antibiótico adequado. O tratamento com mesilato de desferroxamina poderá ser reiniciado após a resolução da
infecção.
Foram relatados casos muito raros de mucormicose, em pacientes que recebem mesilato de desferroxamina por acúmulo de
alumínio e/ou ferro, sendo alguns destes fatais. Se ocorrer algum dos sinais ou sintomas suspeitos, imediatamente mesilato
de desferroxamina deve ser descontinuado, efetuados testes micológicos e instituído tratamento apropriado. A
mucormicose pode ocorrer também em pacientes que não estejam recebendo mesilato de desferroxamina, indicando que
outros fatores (tais como diálise, diabetes mellitus, transtorno do equilíbrio ácido-base, malignidades hematológicas,
medicamentos imunossupressores ou comprometimento do sistema imunológico) podem exercer influência no
desenvolvimento dessa infecção.
Coloração da urina
A excreção do complexo de ferro pode causar coloração marrom-avermelhada na urina.
Insuficiência cardíaca com altas doses de vitamina C
Em pacientes com acúmulo grave e crônico de ferro, tem sido relatada a debilitação da função cardíaca em tratamento
concomitante com altas doses de mesilato de desferroxamina e altas doses de vitamina C (mais que 500 mg diários). A
disfunção cardíaca foi revertida quando a vitamina C foi descontinuada. As seguintes precauções devem ser adotadas
quando mesilato de desferroxamina e vitamina C forem utilizadas concomitantemente:
- Suplementos de vitamina C não devem ser administrados a pacientes com insuficiência cardíaca;
- Iniciar o tratamento com vitamina C somente após um mês de tratamento regular com mesilato de desferroxamina;
- Administrar vitamina C apenas se o paciente estiver recebendo mesilato de desferroxamina regularmente, idealmente,
logo após acionar a bomba;
- Não exceder uma dose diária de 200 mg de vitamina C, administrados em doses fracionadas;
- É recomendável o monitoramento da função cardíaca durante a terapia combinada.
Pacientes tratados por sobrecarga crônica de alumínio
Em pacientes portadores de encefalopatia relacionada com alumínio, altas doses de mesilato de desferroxamina podem
exacerbar a disfunção neurológica (convulsões), provavelmente em decorrência do aumento agudo do alumínio circulante.
(vide “Reações adversas”). Mesilato de desferroxamina pode precipitar o início da síndrome diálise-demência. Relatou-se
que um pré-tratamento com clonazepam previne essa deterioração neurológica. O tratamento da sobrecarga de alumínio
pode, também, resultar em hipocalcemia e agravamento de hiperparatireoidismo.
Instruções de uso e manuseio
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Mesilato de desferroxamina não deve ser administrado em doses maiores do que as recomendadas. O medicamento não
deve ser utilizado em concentrações maiores que 95 mg/mL quando administrado por via subcutânea, pois isso aumenta o
risco de reação local através da via subcutânea (vide “Posologia e modo de usar - Instruções de uso/manuseio”). Quando a
via intramuscular for a única opção, pode ser necessário o uso de concentrações maiores para facilitar a injeção .
Na concentração recomendada de 95 mg/mL, a solução reconstituída apresenta-se límpida e incolor a levemente amarelada.
Apenas soluções límpidas devem ser utilizadas. Soluções opacas ou turvas devem ser descartadas. O devido cuidado deve
ser tomado com a técnica de aplicação. Para infusão subcutânea a agulha não deve ser inserida muito próximo à derme.
Gravidez e lactação
- Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilização de desferroxamina em pacientes grávidas. Estudos em animais (coelhos)
demonstraram toxicidade reprodutiva/teratogenicidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco para o feto/mãe é
desconhecido. A desferroxamina deve ser utilizada durante a gravidez apenas se o benefício esperado superar o risco
potencial para o feto.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
- Mulheres com potencial para engravidar
Em cada caso, deve-se ponderar os benefícios para a mãe contra os riscos para a criança.
- Lactação
Não se sabe se a desferroxamina passa para o leite materno. Devido a muitos fármacos serem excretados no leite humano e
devido ao potencial de reações adversas graves em recém-nascidos/crianças lactentes, deve-se decidir entre se abster da
amamentação ou se abster de utilizar o medicamento, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Os pacientes com manifestações como tontura ou outros transtornos do sistema nervoso central, ou visão e audição
O tratamento concomitante com Mesilato de desferroxamina e proclorperazina, um derivado da fenotiazina, pode conduzir
a um prejuízo temporário de consciência.
Em pacientes com doença de acúmulo de ferro crônica e grave, submetidos a tratamento combinado com Mesilato de
desferroxamina e doses elevadas de vitamina C (acima de 500 mg/dia), constatou-se uma deterioração da função cardíaca
(vide “Advertências e precauções”), tal deterioração mostrou-se reversível quando a vitamina C foi retirada.
Os resultados de contraste com gálio-67 podem ser distorcidos em função da rápida excreção urinária de gálio-67 ligado ao
Mesilato de desferroxamina. É recomendável a descontinuação de Mesilato de desferroxamina com 48 horas de
antecedência à cintilografia.
O frasco-ampola contendo o liofilizado deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, manter em temperatura ambiente por no máximo 24 horas. Frasco-ampola para uso único. O produto
deve ser usado imediatamente depois de reconstituído (o começo do tratamento deve ser em 3 horas). Quando a
reconstituição é feita sob condições assépticas validadas, o produto pode ser armazenado por um período máximo de 24
horas em temperatura ambiente, antes da administração.
Aspecto físico: Pó compacto branco, que pode estar intacto ou fragmentado.
Aspecto da solução reconstituída: A amostra se reconstitui em até 2 minutos. A solução é límpida e praticamente isenta
de partículas.
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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Instruções de uso/manuseio
Quando administrado por via parenteral, mesilato de desferroxamina deve ser utilizado como solução a 95 mg/mL em água
para injetáveis. A preparação do pó para solução para injeção é dada nas Tabelas 1 e 2, para administração subcutânea,
intravenosa e intramuscular, respectivamente. Após a quantidade adequada de água para injetáveis ser injetada no frasco
contendo mesilato de desferroxamina pó, agitar bem o frasco. Somente soluções límpidas e incolores a levemente
amareladas devem ser utilizadas (vide “Advertências e precauções”).
Tabela 1: Preparação para administrações subcutânea e intravenosa
RECONSTITUIÇÃO DE MESILATO DE DESFERROXAMINA COM ÁGUA ESTÉRIL PARA INJETÁVEIS
Frasco-ampola Quantidade de água estéril
para injetáveis necessária
para reconstituição
Quantidade total do
medicamento, após
reconstituição
Concentração final por mL, após
500 mg 5 mL 500 mg/5,3 mL 95 mg/mL
Tabela 2: Preparação para administração intramuscular
Frasco-ampola Quantidade de água estéril para
injetáveis necessária para
Concentração final por mL,
após reconstituição
500 mg 2 mL 500 mg/2,35 mL 213 mg/mL
A solução de mesilato de desferroxamina a 95 mg/mL, após a reconstituição, pode ser diluída posteriormente em soluções
habitualmente utilizadas em infusões (cloreto de sódio 0,9%, glicose 5%, solução de Ringer, solução de Ringer lactato,
solução de diálise peritoneal).
Quando administrado por via intramuscular o volume pode ser reduzido chegando-se a uma concentração máxima de 25%
(2 mL de diluente por frasco de 500 mg). Caso o local da aplicação ainda não permita a administração deste volume, a dose
deve ser administrada em dois ou mais locais no músculo.
Para o teste de infusão de mesilato de desferroxamina e para o tratamento de acúmulo crônico de alumínio, os 5,3 mL de
solução de mesilato de desferroxamina no frasco-ampola de 500 mg é uma dose adequada (5 mg/kg) para um paciente com
100 kg de peso corpóreo. De acordo com o peso corpóreo real do paciente, a quantidade adequada de solução de mesilato
de desferroxamina é retirada do frasco-ampola e adicionada à 150 mL de solução salina a 0,9% (solução de cloreto de
sódio).
Mesilato de desferroxamina dissolvido pode também ser acrescentado ao fluído de diálise e administrado por via
intraperitoneal em pacientes sob DPAC ou DPCC.
A utilização de mesilato de desferroxamina por meio de bomba portátil de infusão, em casos de acúmulo crônico de ferro, é
descrita a seguir:
1 - Aspirar a água para injetáveis utilizando-se uma seringa.
2 - Após limpar com álcool a rolha de borracha do frasco de mesilato de desferroxamina, injetar o conteúdo da seringa no
frasco.
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3 - Agitar o frasco cuidadosamente para dissolver completamente o pó.
4 - Aspirar a solução obtida para a seringa.
5 - Fixar o tubo de extensão à seringa, conectar o tubo de extensão à agulha tipo butterfly (borboleta), e então completar o
espaço vazio do tubo com solução da seringa.
6 - Colocar a seringa na bomba de infusão.
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7 - Para infusão, a agulha tipo butterfly deve ser inserida sob a pele do abdômen, do braço ou da coxa. É importante
primeiro limpar a pele cuidadosamente com álcool e em seguida inserir a agulha com firmeza até as abas, sob uma dobra,
beliscando-a com a outra mão. A ponta da agulha deve mover-se livremente, quando a agulha for balançada. Se isso não
ocorrer, é sinal de que a ponta da agulha deve estar muito próxima à pele. Repetir a inserção da agulha em outro local, após
limpá-la com álcool.
8 - Fixar então a agulha na posição, com auxílio de uma fita.
9 - Os pacientes normalmente adaptam a bomba ao corpo com uma cinta ou com alça a tiracolo. Muitos pacientes
consideram o uso durante a noite o mais conveniente.
Incompatibilidades
- Solução injetável de heparina;
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- Solução fisiológica salina (0,9%): não deve ser utilizada como solvente para o liofilizado, mas depois da reconstituição da
solução de mesilato de desferroxamina com água para injetáveis, pode-se utilizar a solução fisiológica salina para diluições
posteriores.
Posologia
Tratamento da sobrecarga crônica de ferro
O principal objetivo da terapia de quelação no tratamento do acúmulo de ferro, em pacientes bem controlados, é manter o
equilíbrio do ferro e prevenir a hemossiderose, ao passo que em pacientes com sobrecarga, o equilíbrio negativo do ferro é
desejável, a fim de se reduzir a deposição elevada de ferro e prevenir os efeitos tóxicos desse metal.
Crianças e adultos
A terapia com mesilato de desferroxamina deve ser iniciada após as 10 a 20 primeiras transfusões sanguíneas ou quando
houver evidências, a partir do monitoramento clínico, de que a sobrecarga crônica de ferro está presente (ex.: nível sérico
de ferritina > 1.000 ng/mL). O retardo no crescimento pode resultar do acúmulo de ferro ou de doses excessivas de mesilato
de desferroxamina. Se a quelação for iniciada em pacientes menores de três anos de idade, o crescimento deve ser
monitorado com cuidado e a dose diária média não deve exceder 40 mg/kg.
A dosagem e modo de administração podem ser determinados individualmente e adaptados durante a terapia, baseados na
gravidade da sobrecarga de ferro no paciente. A fim de se avaliar a resposta à terapia de quelação, a excreção urinária de
ferro em 24 horas pode inicialmente ser monitorada diariamente e estabelecida a resposta ao aumento das doses de mesilato
de desferroxamina. Uma vez estabelecida a dose apropriada, as taxas de excreção de ferro pela urina devem ser avaliadas
em intervalos de algumas semanas. Alternativamente, a dose diária média pode ser ajustada baseada nos níveis de ferritina,
a fim de manter um índice terapêutico abaixo de 0,025 (ou seja, a dose diária média (mg/kg) de mesilato de desferroxamina
dividida pelo nível de ferritina sérica (mcg/L) deve ser inferior a 0,025). O índice terapêutico é uma ferramenta valiosa para
proteger o paciente do excesso de quelação, mas não é um substituto para o monitoramento clínico cuidadoso.
Geralmente a dose diária média de mesilato de desferroxamina situa-se entre 20 e 60 mg/kg. Em geral, pacientes com
níveis séricos de ferritina abaixo de 2.000 ng/mL exigem cerca de 25 mg/kg/dia. Os pacientes com níveis séricos de
ferritina entre 2.000 e 3.000 ng/mL exigem cerca de 35 mg/kg/dia. Os pacientes com ferritina sérica elevada podem
requerer doses de até 55 mg/kg/dia. Não é aconselhável exceder regularmente as doses diárias médias de 50 mg/kg/dia,
exceto quando for necessária uma intensiva quelação em pacientes que tenham completado o crescimento. Se os níveis de
ferritina forem diminuídos para valores abaixo de 1.000 ng/mL, o risco de toxicidade do mesilato de desferroxamina é
aumentado. É importante monitorar particularmente esses pacientes de forma cuidadosa e provavelmente considerar a
diminuição da dose semanal total. As doses aqui especificadas são as doses diárias médias. Uma vez que a maioria dos
pacientes recebem mesilato de desferroxamina em um período inferior a 7 dias por semana, a dose real por infusão
geralmente difere da dose diária média; isto é, se a dose diária média necessária for de 40 mg/kg/dia e o paciente usar a
bomba 5 noites por semana, cada infusão deve conter 56 mg/kg.
Foi demonstrado que a quelação regular com mesilato de desferroxamina aumenta a expectativa de vida em pacientes com
talassemia.
Infusão subcutânea lenta
A infusão subcutânea lenta por período de 8 a 12 horas, utilizando uma bomba de infusão leve e portátil, é considerada
efetiva e especialmente conveniente para pacientes ambulatoriais, mas pode também ser administrada durante 24 horas.
mesilato de desferroxamina deve normalmente ser utilizado com a bomba por 5 a 7 vezes por semana. Mesilato de
desferroxamina não foi formulado para suportar injeção subcutânea em bolus.
Idosos
Estudos clínicos de mesilato de desferroxamina não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais
para determinar se eles respondem de maneira diferente, quando comparados aos indivíduos mais jovens. Em geral, a
seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, usualmente começando no limite inferior do intervalo de doses,
refletindo a maior frequência de redução das funções hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia
medicamentosa (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”).
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.
Infusão intravenosa durante transfusão de sangue
A disponibilidade de uma conexão intravenosa durante transfusões de sangue torna possível administrar-se uma infusão
intravenosa, por exemplo, em pacientes que respondem inadequadamente e/ou não toleram infusões subcutâneas. A solução
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de mesilato de desferroxamina não pode ser colocada diretamente na “bolsa de sangue”, mas pode ser adicionada à linha de
sangue através de um adaptador em forma de “Y” localizado próximo ao local da injeção venosa. A bomba do paciente
deve ser usada para administrar mesilato de desferroxamina de forma usual. Devido à limitada quantidade de medicamento
que pode ser administrada por infusão intravenosa, durante a transfusão de sangue, o benefício clínico deste modo de
administração é limitado. Pacientes e enfermeiras devem ser alertados para não acelerar a infusão, porque uma injeção
intravenosa de Mesilato de desferroxamina, em bolus, pode conduzir a um colapso circulatório (vide “Advertências e
precauções”).
Infusão intravenosa contínua
Quando se realizar quelação intensiva, podem ser utilizados sistemas intravenosos implantados. A infusão intravenosa
contínua é indicada a pacientes incapacitados para a infusão subcutânea contínua e naqueles que tenham problemas
cardíacos secundários ao acúmulo de ferro. A dose de mesilato de desferroxamina depende do grau de acúmulo de ferro no
paciente. A excreção urinária de ferro em 24 horas deve ser mensurada regularmente quando for necessária uma quelação
intensiva (i.v.) e um ajuste adequado da dose. Deve-se ter cuidado ao lavar o equipo a fim de evitar uma infusão inesperada
de mesilato de desferroxamina residual que pode estar presente no espaço morto do equipo, acarretando um colapso
circulatório (vide “Advertências e precauções”).
Administração intramuscular
Como as infusões subcutâneas são mais efetivas, as injeções intramusculares somente são administradas quando infusões
subcutâneas não forem viáveis.
Qualquer que seja a via de administração escolhida, a dose de manutenção individual a ser selecionada dependerá da taxa
de excreção de ferro do paciente.
Utilização concomitante de vitamina C
Os pacientes com acúmulo de ferro normalmente desenvolvem deficiência de vitamina C, provavelmente pela oxidação da
vitamina pelo ferro. Como adjuvante da terapia quelante, doses diárias de até 200 mg de vitamina C podem ser
administradas fracionadamente, iniciando-se após o primeiro mês de tratamento regular com mesilato de desferroxamina
(vide “Advertências e precauções”). A vitamina C aumenta a disponibilidade do ferro para quelação. Em geral, 50 mg são
suficientes para crianças menores de 10 anos e 100 mg para crianças de mais idade. Doses maiores de vitamina C são
ineficazes no aumento adicional da excreção de complexos de ferro.
Tratamento de intoxicação aguda por ferro
Mesilato de desferroxamina é um adjunto ao tratamento padrão geralmente utilizado para se tratar a intoxicação aguda por
ferro. O tratamento com mesilato de desferroxamina é indicado em qualquer uma dessas situações:
- Todos os pacientes sintomáticos que apresentem mais do que sintomas passageiros menores (ou seja, mais do que um
episódio de vômito ou evacuação de fezes amolecidas);
- Pacientes com evidências de letargia, dor abdominal significativa, hipovolemia, ou acidose;
- Pacientes com resultados positivos de radiografia abdominal demonstrando radiopacidades múltiplas (a grande maioria
desses pacientes vai desenvolver intoxicação sintomática por ferro);
- Qualquer paciente sintomático com nível sérico de ferro maior que 300 a 350 mcg/dL, independente da capacidade total
de ligação do ferro (TIBC). Sugere-se também a utilização que um tratamento conservador, sem teste ou terapia com
mesilato de desferroxamina, deve ser considerado quando os níveis séricos de ferro estiverem entre 300 a 500 mcg/dL em
pacientes assintomáticos, assim como naqueles autolimitados com vômitos não sanguinolentos ou diarreia sem outros
sintomas.
Administração intravenosa contínua de mesilato de desferroxamina é a via preferida. A taxa de infusão recomendada é de
15 mg/kg por hora e deve ser reduzida assim que as circunstâncias permitirem, usualmente após 4 a 6 horas, de modo que a
dose total intravenosa não exceda a dose recomendada de 80 mg/kg em qualquer período de 24 horas.
Acredita-se que os critérios sugeridos a seguir constituam os quesitos mais adequados para a interrupção de mesilato de
desferroxamina. A terapia de quelação deve ser continuada até que todos os critérios seguintes sejam satisfeitos:
- Os pacientes devem estar livres dos sinais e sintomas da intoxicação sistêmica de ferro (ou seja, sem acidoses, sem piora
da hepatotoxicidade);
- Idealmente, um nível sérico de ferro adequado deve ser normal ou baixo (ou seja, inferior a 100 mcg/dL). Como os
laboratórios não podem mensurar exatamente as concentrações séricas de ferro na presença de mesilato de desferroxamina,
considera-se aceitável descontinuar o medicamento quando todos os outros critérios estiverem presentes e os níveis de ferro
mensurados não estiverem elevados;
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-Teste repetido de radiografia abdominal deve ser obtido em pacientes que inicialmente demonstraram múltiplas
radiopacidades para assegurar que elas desapareceram antes da descontinuação de mesilato de desferroxamina, porque as
mesmas são utilizadas como marcadores da absorção contínua de ferro;
-Se inicialmente o paciente desenvolveu uma urina avermelhada (vinho-rosé) com o tratamento de mesilato de
desferroxamina, é razoável que a cor da urina volte ao normal antes do medicamento ser descontinuado (a ausência de cor
avermelhada na urina não é suficiente, por si só, para justificar a descontinuação de mesilato de desferroxamina). A eficácia
do tratamento é dependente de uma excreção urinária adequada, a fim de assegurar que o complexo ferro-ferrioxamina seja
excretado do organismo. Se ocorrer oligúria ou anúria, podem se tornar necessárias diálise peritoneal, hemodiálise ou
hemofiltração.
Tratamento de sobrecarga crônica de alumínio em pacientes portadores de insuficiência renal terminal
Os complexos de alumínio e de ferro de mesilato de desferroxamina são dialisáveis. Em pacientes com insuficiência renal,
sua eliminação será aumentada por diálise.
Pacientes com evidências de sintomas ou com disfunção orgânica causados por acúmulo de alumínio podem ser tratados
com mesilato de desferroxamina. Mesmo em pacientes assintomáticos, o tratamento com mesilato de desferroxamina deve
ser considerado, se os níveis séricos de alumínio forem consistentemente superiores a 60 ng/mL e estiverem associados a
um teste de infusão de mesilato de desferroxamina positivo (ver a seguir), particularmente se os achados da biópsia óssea
apresentarem evidência de doença óssea relacionada ao alumínio.
Mesilato de desferroxamina deve ser administrado em dose de 5 mg/kg uma vez por semana (vide “Posologia e modo de
usar - Instruções de uso/manuseio”). Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, de
até 300 ng/mL, deve-se administrar mesilato de desferroxamina através de infusão i.v. lenta, durante os últimos 60 minutos
da sessão de diálise. Para pacientes com níveis séricos de alumínio, após o teste com desferroxamina, acima de 300 ng/mL,
mesilato de desferroxamina deve ser administrado através de infusão i.v. lenta, 5 horas antes da sessão de diálise. Após
completar os três primeiros meses de curso do tratamento com mesilato de desferroxamina, acompanhado de um período de
“wash-out” (intervalo) de 4 semanas, deve-se realizar um teste de infusão de mesilato de desferroxamina. Se dois testes de
infusão de mesilato de desferroxamina sucessivos, executados com intervalo de 1 mês, resultarem em níveis séricos de
alumínio menos do que 50 ng/mL acima do valor basal, não se recomenda tratamento adicional com mesilato de
desferroxamina.
Em pacientes sob diálise peritoneal ambulatorial contínua ou sob diálise peritoneal cíclica contínua, deve-se administrar
mesilato de desferroxamina uma vez por semana em dose de 5 mg/kg antes da troca final do dia. A via intraperitoneal é
recomendada nesses pacientes, porém, mesilato de desferroxamina também pode ser administrado por via intramuscular,
por infusão intravenosa lenta ou por via subcutânea.
Teste de mesilato de desferroxamina
Esse teste é baseado no princípio de que mesilato de desferroxamina, em pessoas normais, não é capaz de elevar a
eliminação do ferro e do alumínio acima de determinado limite.
1. Teste de mesilato de desferroxamina para acúmulo de ferro em pacientes com função renal normal
500 mg de mesilato de desferroxamina devem ser injetados por via intramuscular. Coletar então a urina durante 6 horas
consecutivas e determinar a concentração de ferro. Excreção de 1 a 1,5 mg de ferro (18 a 27 micromol) durante esse
período de 6 horas sugere acúmulo de ferro; valores superiores a 1,5 mg (27 micromol) podem ser reconhecidos como
patológicos. Esse teste somente produz resultados confiáveis nos casos onde a função renal é normal.
2. Teste de infusão de mesilato de desferroxamina para acúmulo de alumínio em pacientes com insuficiência renal
terminal
Recomenda-se esse teste em pacientes com níveis séricos de alumínio que excedam a 60 ng/mL, associados a níveis séricos
de ferritina acima de 100 ng/mL.
Imediatamente antes de iniciar a sessão de hemodiálise, deve-se retirar uma amostra de sangue para determinar o nível
sérico basal de alumínio.
Durante os últimos 60 minutos da sessão de hemodiálise, administra-se uma dose de 5 mg/kg em infusão intravenosa lenta
(vide “Posologia e modo de usar - Instruções de uso/manuseio”).
No início da próxima sessão de hemodiálise (ou seja, 44 horas após a infusão de mesilato de desferroxamina acima
mencionada), retira-se uma segunda amostra de sangue para determinar novamente o nível sérico de alumínio.
O teste de mesilato de desferroxamina é considerado positivo se observarmos um aumento superior a 150 ng/mL no nível
sérico basal de alumínio. O teste negativo, entretanto, não exclui absolutamente o diagnóstico de acúmulo de alumínio.
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As reações adversas (Tabela 3) estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos no MedDRA. Dentro de cada
classe de sistemas de órgãos, as reações adversas são listadas por frequência, com as mais frequentes primeiro. Dentro de
cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a
categoria da frequência correspondente também é dada para cada reação adversa, segundo a seguinte convenção (CIOMS
III): muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito
rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados; desconhecida (quando não é possível estimar de forma confiável a frequência
da reação adversa relatada na experiência pós-comercialização, pois os relatos são de uma população de tamanho incerto).
Alguns sinais e sintomas relatados como reações adversas podem também ser manifestações de doenças de base (acúmulo
de ferro e/ou de alumínio).
Tabela 3- Reações adversas a medicamentos
Infecções e infestações
Rara:
Muito raras:
Mucormicose (vide “Advertências e precauções”).
Gastroenterite por Yersinia (vide “Advertências e precauções”).
Distúrbios do sistema sanguíneo e
linfático
Distúrbios sanguíneos (incluindo trombocitopenia, leucopenia).
Distúrbios do sistema imunológico
Muito raras: Choque anafilático, reação anafilática, edema angioneurótico.
Distúrbios do sistema nervoso
Comum:
Desconhecidas:
Dor de cabeça.
Distúrbios neurológicos incluindo tontura, precipitação ou exacerbação
da encefalopatia da diálise relacionada ao alumínio, neuropatia periférica,
parestesia (vide “Advertências e precauções”).
Convulsões (vide “Observações especiais” abaixo).
Distúrbios visuais
Raras:
Perda da visão, escotoma, degeneração da retina, neurite óptica, catarata,
acuidade visual reduzida, visão borrada, cegueira noturna, defeitos no
campo visual, cromatopsia (deficiência da visão para cores), opacidade
da córnea (vide “Advertências e precauções” e “Observações especiais”
abaixo).
Distúrbios auditivos e do labirinto
Incomuns: Surdez neurossensorial, zumbido (vide “Advertências e precauções” e
“Observações especiais” abaixo).
Distúrbios vasculares
Raras: Hipotensão, taquicardia e choque, caso as precauções de administração
não sejam cumpridas (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e
precauções”).
Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais
Incomum:
Asma.
Angústia respiratória aguda, infiltração pulmonar (vide “Advertências e
Distúrbios gastrintestinais
Incomuns:
Muito rara:
Náusea.
Vômito, dor abdominal.
Diarreia.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Muito rara: Urticária.
Rash (erupções cutâneas) generalizado.
Distúrbios musculoesqueléticos e do
tecido conjuntivo
Muito comuns:
Comuns:
Artralgia, mialgia.
Retardo no crescimento e alterações ósseas (por exemplo, displasia
metafisária) em altas doses e em crianças pequenas (vide “Advertências e
13
Desconhecida:
precauções” e “Observações especiais” abaixo).
Espasmos musculares.
Distúrbios renais e urinários
Desconhecidas: Insuficiência renal aguda, distúrbio tubular renal, aumento da creatinina
sérica (vide “Advertências e precauções” e “Superdose”).
Distúrbios gerais e do local de
administração
Reações no local de injeção incluindo dor, inchaço, infiltração, eritema,
prurido, escara, crosta (vide “Observações Especiais” abaixo).
Pirexia.
Reação no local da injeção incluindo vesículas, edema, ardor (vide
Observações especiais:
Surdez neurossensorial e zumbido são incomuns se as doses forem mantidas dentro da faixa recomendada e se as doses
forem reduzidas quando ocorrer queda dos níveis de ferritina (a razão da dose diária média de mesilato de desferroxamina
dividida pela ferritina sérica deve ser menor que 0,025) (vide “Advertências e precauções”).
Os diversos distúrbios visuais são raros, exceto nos casos de administrações de altas doses (vide “Advertências e
Retardo no crescimento e alterações ósseas (ex.: displasia metafisária) são comuns com doses acima de 60 mg/kg,
especialmente em pacientes que iniciam a quelação de ferro nos três primeiros anos de vida. O risco é consideravelmente
reduzido com doses de 40 mg/kg ou menores.
No local da injeção, dor, inchaço, infiltração, eritema, prurido e escara/crosta são muito comuns, enquanto vesículas, edema
no local e ardor são incomuns. As manifestações locais podem ser acompanhadas por reações sistêmicas, como
artralgia/mialgia (muito comuns), dor de cabeça (comum), urticária (comum), náusea (comum), pirexia (comum), vômito
(incomum), dor abdominal (incomum) ou asma (incomum).
A excreção do complexo de ferro pode causar coloração marrom-avermelhada na urina
Convulsões têm sido notificadas principalmente em pacientes dialisados com sobrecarga de alumínio (vide “Advertências e
Casos raros de elevação das transaminases foram relatados em pacientes tratados com mesilato de desferroxamina, no
entanto, a causalidade com o medicamento não está estabelecida.
Pacientes tratados por sobrecarga crônica de alumínio
A terapia de quelação da sobrecarga de alumínio com mesilato de desferroxamina pode resultar em hipocalcemia e agravar
o hiperparatireoidismo (vide “Advertências e precauções”)
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível
em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Sinais e sintomas
A administração inadvertida de uma superdose ou uma administração intravenosa inadvertida em bolus /infusão
intravenosa rápida pode ser associada à hipotensão, taquicardia e distúrbios gastrintestinais; perda da visão aguda, mas
transitória, afasia, agitação, cefaleia, náusea, bradicardia, assim como relatos de insuficiência renal aguda (vide “Reações
adversas”).
Síndrome da angústia respiratória aguda tem sido descrita após tratamento com doses intravenosas excessivamente
elevadas de mesilato de desferroxamina em pacientes com intoxicação aguda por ferro e também em pacientes talassêmicos
(vide “Advertências e precauções”).
Tratamento
Não há antídoto específico. Mesilato de desferroxamina deve ser descontinuado e adotadas medidas sintomáticas
apropriadas. Mesilato de desferroxamina é dialisável.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
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