Bula do Mesilato de Doxazosina produzido pelo laboratorio Medley Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
mesilato de doxazosina
Medley Indústria Farmacêutica Ltda.
comprimidos
2 mg
Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÃO
Comprimido de 2 mg: embalagem com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
mesilato de doxazosina................................2,426 mg (correspondente a 2 mg de doxazosina)
excipientes q.s.p...........................................1 comprimido
(celulose microcristalina, lactose anidra, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de
magnésio).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hiperplasia prostática benigna
O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento dos sintomas clínicos da hiperplasia prostática
benigna (HPB), assim como para o tratamento da redução do fluxo urinário associada à HPB. O mesilato
de doxazosina pode ser administrado em pacientes com HPB que sejam hipertensos ou normotensos.
Enquanto não são observadas alterações clinicamente significativas na pressão sanguínea de pacientes
normotensos com HPB, pacientes com HPB e hipertensão apresentam ambas as condições tratadas
efetivamente com monoterapia com mesilato de doxazosina.
Hipertensão
O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento da hipertensão e pode ser utilizado como agente
inicial para o controle da pressão sanguínea na maioria dos pacientes. Em pacientes sem controle
adequado com um único agente anti-hipertensivo, o mesilato de doxazosina pode ser administrado em
associação a outros agentes, tais como diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, antagonistas de cálcio ou
agentes inibidores da enzima conversora de angiotensina.
Hiperplasia prostática benigna
A doxazosina tem mostrado ser um bloqueador efetivo do subtipo 1A dos receptores alfa-1-adrenérgicos,
que correspondem a mais de 70% dos subtipos existentes na próstata. Devido a este fato, a doxazosina é
eficaz em pacientes com HPB. A doxazosina tem demonstrado eficácia e segurança estáveis em
tratamentos prolongados (acima de 48 meses) de pacientes com HPB. Foi demonstrado em um estudo
duplo-cego e placebo-controlado com 900 pacientes com HPB que a doxazosina é superior ao placebo na
melhora dos sintomas e do fluxo urinário. Alívio significativo foi verificado já em 1 semana de
tratamento com doxazosina: os pacientes tratados (n = 173) apresentaram aumento significativo (p <0,01)
na velocidade de fluxo de 0,8 mL/segundo, comparado a uma diminuição de 0,5 mL/segundo no grupo
placebo (n = 41). Em estudos de longa duração, a melhora foi mantida por até dois anos de tratamento.
Em 66-71% dos pacientes, melhora acima do nível basal foi observada nos sintomas e na velocidade do
fluxo urinário. Em um estudo de dose fixa, a terapia com doxazosina resultou em melhora significativa e
estável na velocidade de fluxo urinário de 2,3-3,3 mL/segundo, comparada ao placebo (0,1 mL/segundo).
Neste estudo, a única avaliação na qual foram feitas verificações semanais, melhoras significativas de
doxazosina em relação ao placebo foram observadas em uma semana. A proporção de pacientes que
responderam com melhora máxima na velocidade de fluxo ≥ 3 mL/segundo foram bem maiores com
doxazosina (34-42%) do que com placebo (13-17%). Melhora significativamente maior também foi
verificada na velocidade média de fluxo com doxazosina (1,6 mL/segundo) em relação ao placebo (0,2
mL/segundo).
Hipertensão
Ao contrário dos agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos não-seletivos, não foi observado o aparecimento
de tolerância na terapia a longo prazo. Taquicardia e elevação de renina plasmática têm sido observadas
esporadicamente na terapia de manutenção. A doxazosina produz efeitos favoráveis nos lipídeos
plasmáticos, com aumento significativo na relação HDL/colesterol total e reduções significativas nos
triglicerídeos e colesterol total. Oferece assim uma vantagem sobre os diuréticos e betabloqueadores, que
afetam estes parâmetros de maneira adversa. Com base na associação já estabelecida de hipertensão e
lipídeos plasmáticos com doença coronariana, os efeitos favoráveis da terapia com doxazosina, tanto
sobre a pressão sanguínea como sobre os lipídeos, indicam uma redução no risco de aparecimento de
doença cardíaca coronariana. O tratamento com doxazosina tem resultado em regressão da hipertrofia
ventricular esquerda, inibição de agregação plaquetária e estímulo da capacidade ativadora de
plasminogênio tecidual. Além disto, a doxazosina melhora a sensibilidade à insulina em pacientes com
este tipo de comprometimento. A doxazosina mostrou-se desprovida de efeitos metabólicos adversos e é
adequada para uso em pacientes com asma, diabetes, disfunção do ventrículo esquerdo, gota e pacientes
idosos. Um estudo in vitro demonstrou as propriedades antioxidantes dos metabólitos hidroxilados 6’- e
7’- da doxazosina, na concentração de 5 µM. Em um estudo clínico controlado com pacientes hipertensos,
o tratamento com doxazosina foi associado a uma melhora na disfunção erétil. Além disso, os pacientes
que receberam doxazosina apresentaram um menor número de novos casos de disfunção erétil do que os
pacientes tratados com outros agentes anti-hipertensivos. Em análises compiladas de estudos placebo-
controlados de hipertensão com cerca de 300 pacientes hipertensos por grupo de tratamento, a
doxazosina, em doses de 1-16 mg uma vez ao dia diminuiu a pressão sanguínea em 24 horas para cerca de
10/8 mmHg, comparada ao placebo, na posição ortostática; e para 9/5 mmHg na posição supina. Efeitos
de pico na pressão do sangue (1-6 horas) foram aumentados em torno de 50-75% (p. ex., valores do vale
foram cerca de 55 - 70% do efeito de pico), com as maiores diferenças pico-vale observadas nas pressões
sistólicas. Não houve diferença aparente na resposta pressórica sanguínea de caucasianos e negros ou de
pacientes com mais ou menos de 65 anos de idade. Os pacientes predominantemente
normocolesterolêmicos tiveram reduções menores no colesterol total do soro (2-3%), LDL colesterol
(4%) e um aumento menor semelhante na proporção HDL/colesterol total (4%). Os significados clínicos
destas observações não estão claros. Na mesma população de pacientes, os que receberam doxazosina
aumentaram em média 0,6 kg, comparado a uma perda média de 0,1 kg dos pacientes que receberam
placebo.
Propriedades Farmacodinâmicas
Hiperplasia prostática benigna
A Hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário em homens
de certa idade. HPB grave pode levar à retenção urinária e danos renais. Um componente estático e um
dinâmico contribuem para os sintomas e a redução do fluxo urinário associados à HPB. O componente
estático está associado ao aumento do tamanho da próstata causado, em parte, pela proliferação de células
musculares lisas do estroma prostático. Entretanto, a gravidade dos sintomas da HPB e o grau de
obstrução uretral não estão correlacionados diretamente ao tamanho da próstata.
O componente dinâmico da HPB está associado a um aumento no tônus muscular liso na próstata e no
colo da bexiga. O tônus nesta área é mediado pelo adrenoreceptor alfa-1, que está presente em grande
quantidade no estroma prostático, cápsula prostática e colo da bexiga. O bloqueio do adrenoreceptor alfa-
1 diminui a resistência uretral e pode aliviar a obstrução e os sintomas da HPB.
A administração de doxazosina em pacientes com HPB sintomática resulta em melhora significativa na
urodinâmica e nos sintomas associados. Acredita-se que o efeito na HPB seja resultado do bloqueio
seletivo dos receptores alfa-adrenérgicos localizados no colo da bexiga, estroma e cápsula da próstata.
Hipertensão
A administração de doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente significativa da
pressão sanguínea como resultado da redução da resistência vascular sistêmica. Acredita-se que este
efeito seja resultado do bloqueio seletivo de adrenoreceptores alfa-1, localizados nos vasos sanguíneos.
Com dose única diária, reduções clinicamente significativas da pressão sanguínea são obtidas durante
todo o dia até 24 horas após a administração. Ocorre redução gradual da pressão sanguínea, com picos
máximos observados geralmente em 2-6 horas após a administração. Nos pacientes com hipertensão, a
pressão sanguínea durante o tratamento com doxazosina é similar tanto na posição supina quanto em pé.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida com picos sanguíneos em
torno de 2 horas.
Biotransformação e eliminação
A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de 22 horas, o que proporciona
a base para a administração em dose única diária. A doxazosina é extensamente metabolizada e menos de
5% é excretada como fármaco inalterado.
Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal não têm demonstrado diferenças
farmacocinéticas importantes quando comparados a indivíduos com função renal normal. Há apenas
dados limitados de pacientes com insuficiência hepática, sobre os efeitos dos fármacos de influência
conhecida sobre o metabolismo hepático (p. ex., cimetidina). Em um estudo clínico realizado com 12
pacientes com disfunção hepática moderada, a administração de dose única de doxazosina resultou em um
aumento de 43% na área sob a curva (AUC) e em uma redução de 40% no clearance oral aparente. Assim
como qualquer outro fármaco completamente metabolizado pelo fígado, o uso de doxazosina em
pacientes com disfunção hepática deve ser feito cuidadosamente (vide “Advertências”).
Aproximadamente 98% da doxazosina estão ligados às proteínas plasmáticas.
A doxazosina é metabolizada principalmente por o-desmetilação e hidroxilação.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Administração crônica de doxazosina na dieta (até 24 meses) na dose máxima tolerada de 40 mg/kg/dia
para ratos e 120 mg/kg/dia para camundongos não revelou evidências de potencial carcinogênico. As
doses mais altas avaliadas em estudos com ratos e camundongos são associados com AUCs (medida de
exposição sistêmica) que são 8 vezes e 4 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose de 16 mg/dia.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco ou seus metabólitos em nível
cromossômico ou subcromossômico.
Alterações na fertilidade
Estudos em ratos mostraram redução na fertilidade de machos tratados com doxazosina em doses orais de
20 mg/kg/dia (mas não com 5 ou 10 mg/kg/dia), cerca de 4 vezes a AUC obtida com dose humana de 12
mg/dia. Este efeito foi reversível dentro de 2 semanas da retirada do fármaco. Não há relatos de qualquer
efeito de doxazosina na fertilidade humana.
O mesilato de doxazosina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida às quinazolinas,
doxazosina ou a qualquer outro componente da fórmula.
Hipotensão Postural / Síncope
Assim como todos os outros alfabloqueadores, um percentual muito pequeno de pacientes apresentou
hipotensão postural evidenciada por tontura, fraqueza ou, raramente, perda de consciência (síncope),
principalmente no início da terapia. Quando for instituída uma terapia com qualquer alfabloqueador
eficaz, o paciente deve ser informado sobre como evitar os sintomas decorrentes da hipotensão postural e
quais medidas de suporte devem ser adotadas no caso dos sintomas se desenvolverem. O paciente deve
ser orientado a evitar situações em que possa se ferir caso sintomas como tontura ou fraqueza ocorram
durante o início do tratamento com mesilato de doxazosina.
Uso com inibidores de PDE-5
O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 deve ser feito com cautela já que, em alguns
pacientes, pode ocorrer hipotensão sintomática.
Insuficiência renal
Uma vez que a farmacocinética da doxazosina permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal
e não existem evidências de que a doxazosina agrave a insuficiência renal existente, as doses usuais
podem ser administradas nestes pacientes.
Insuficiência hepática
Assim como ocorre com qualquer fármaco que seja completamente metabolizado pelo fígado, a
doxazosina deve ser administrada com cautela em pacientes com evidências de insuficiência hepática
(vide “Propriedades Farmacocinéticas”).
Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS)
Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS – uma variação da síndrome da pupila pequena) foi
observada em alguns pacientes que estavam em tratamento ou que foram previamente tratados com
medicamentos bloqueadores alfa-1. A IFIS pode aumentar a incidência de complicações durante a
cirurgia. O cirurgião oftálmico deve ser alertado com antecedência à cirurgia em relação ao uso corrente
ou a utilização anterior de alfabloqueadores pelo paciente.
Priapismo
Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com bloqueadores alfa-1, incluindo doxazosina em
experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção persistente por mais de 4 horas, o paciente deve
buscar assistência médica imediata. O priapismo quando não tratado imediatamente, pode resultar em
danos ao tecido do pênis e na perda permanente de potência.
Uso em crianças
A segurança e a eficácia de doxazosina ainda não foram estabelecidas em crianças. Portanto, este
medicamento não deve ser administrado a pacientes pediátricos.
Uso em idosos: não há recomendação específica para essa faixa etária. A dose usual recomendada para
adultos pode ser administrada para pacientes idosos.
Gravidez e lactação
Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos com a doxazosina em estudos com animais,
observou-se uma redução da sobrevivência fetal em animais tratados com doses extremamente altas.
Estas doses equivalem a aproximadamente 300 vezes a dose máxima recomendada para humanos.
Estudos em animais demonstraram que a doxazosina acumula no leite materno. Como não há estudos
adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou lactantes, a segurança do uso de doxazosina
nestas condições ainda não foi estabelecida. Dessa forma, durante a gravidez ou lactação, a doxazosina
deve ser utilizada quando, na opinião do médico, os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos.
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
A habilidade em atividades como operar máquinas ou dirigir veículos pode ser prejudicada,
especialmente no início da terapia com mesilato de doxazosina. O paciente não deve tomar bebidas
alcoólicas durante o tratamento com mesilato de doxazosina.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
Como este medicamento contém lactose, seu emprego não é recomendado em pacientes com doenças
hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má-absorção de glicose-
Uso com inibidores da PDE-5 (fosfodiesterase tipo 5)
O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 pode ocasionar hipotensão sintomática em
alguns pacientes (vide “Advertências e Precauções – Uso com inibidores da PDE-5”).
Outros
A maior parte da doxazosina (98%) está ligada às proteínas plasmáticas. Os dados in vitro no plasma
humano indicam que a doxazosina não apresenta efeito sobre a ligação proteica da digoxina, varfarina,
fenitoína ou indometacina. O mesilato de doxazosina sob a forma de comprimido simples foi
administrado sem qualquer interação medicamentosa adversa nas experiências clínicas com diuréticos
tiazídicos, furosemida, betabloqueadores, anti-inflamatórios não-esteroides, antibióticos, hipoglicemiantes
orais, agentes uricosúricos ou anticoagulantes.
Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento
Este medicamento se apresenta na forma de comprimido branco redondo, biconvexo, com sulco em uma
das faces e inscrição “M” na outra.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os comprimidos de mesilato de doxazosina podem ser ingeridos com ou sem alimentos.
Hiperplasia prostática benigna
A dose inicial recomendada de mesilato de doxazosina é de 1 mg administrado em dose única diária, por
via oral, a fim de minimizar a potencial ocorrência de hipotensão postural e/ou síncope (vide
“Advertências e Precauções”). Conforme a resposta sintomatológica de HPB e urodinâmica individual
do paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a
intervalos similares para 4 mg e 8 mg, sendo esta a dose máxima recomendada.
Hipertensão
A dose total de mesilato de doxazosina varia de 1 a 16 mg diários. Recomenda-se uma dose inicial de 1
mg administrado em dose única diária por 1 ou 2 semanas, a fim de minimizar a potencial ocorrência de
hipotensão postural e/ou síncope (vide “Advertências e Precauções”). Dependendo da resposta
individual do paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim
a intervalos similares para 4 mg, 8 mg e 16 mg, até se obter a redução de pressão desejada. O intervalo de
dose usualmente recomendado é de 2 a 4 mg diários.
Dose omitida
Caso o paciente esqueça-se de administrar o produto no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que
lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a
dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para
compensar doses esquecidas.
O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser mastigado.
Hipertensão
Nos ensaios clínicos controlados, as reações adversas mais frequentemente associadas à doxazosina foram
do tipo postural (raramente associadas à síncope) ou não específicas, e incluíram:
Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigens.
Distúrbios gastrointestinais: náuseas.
Perturbações gerais: astenia, edema, fadiga, mal-estar.
Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, cefaleia, tontura postural, sonolência, síncope.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: rinite.
Hiperplasia benigna da próstata
A experiência obtida com ensaios clínicos controlados sobre a HBP indica um perfil de efeitos adversos
semelhante ao observado no tratamento da hipertensão.
No período pós-comercialização da doxazosina, foram relatados efeitos adversos adicionais, tais como:
Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.
Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido (tinido).
Distúrbios oculares: visão turva.
Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, obstrução intestinal, constipação, diarreia, dispepsia,
flatulência, boca seca, vômitos.
Perturbações gerais: dor.
Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite, icterícia.
Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas.
Exames complementares de diagnóstico: valores da função hepática alterados, aumento de peso.
Distúrbios do metabolismo e da nutrição: anorexia.
Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia, dor lombar, cãibra, fraqueza muscular,
mialgia.
Distúrbios do sistema nervoso: hipostesia, parestesia, tremor.
Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, nervosismo.
Distúrbios renais e urinários: disúria, hematúria, alterações da micção, aumento da frequência urinária,
noctúria, poliúria, incontinência urinária.
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: ginecomastia, impotência, priapismo e ejaculação
retrógrada.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: agravamento de broncospasmo tosse, dispneia,
epistaxe.
Distúrbios da pele e anexos: alopecia, prurido, púrpura, rash, urticária.
Distúrbios vasculares: rubor, hipotensão, hipotensão postural.
Os eventos adversos a seguir têm sido relatados no período de comercialização do produto envolvendo
pacientes hipertensos. Tais eventos, entretanto, não são distinguíveis dos sintomas que poderiam ter
ocorrido em pacientes hipertensos não tratados com a doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitações,
dor torácica, angina de peito, infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares e arritmias cardíacas.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Caso a superdose resulte em hipotensão, o paciente deve ser imediatamente colocado na posição supina,
com a cabeça para baixo ou deve-se infundir fluido intravenosamente a critério médico. Outras medidas
de suporte devem ser tomadas se consideradas apropriadas em cada caso. Como a doxazosina apresenta
alto índice de ligação proteica, a diálise não é recomendada.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.