Bula do Mesilato de Doxazosina para o Profissional

Bula do Mesilato de Doxazosina produzido pelo laboratorio Medley Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Mesilato de Doxazosina
Medley Indústria Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO MESILATO DE DOXAZOSINA PARA O PROFISSIONAL

mesilato de doxazosina

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.

comprimidos

2 mg

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÃO

Comprimido de 2 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

mesilato de doxazosina................................2,426 mg (correspondente a 2 mg de doxazosina)

excipientes q.s.p...........................................1 comprimido

(celulose microcristalina, lactose anidra, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearato de

magnésio).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

Hiperplasia prostática benigna

O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento dos sintomas clínicos da hiperplasia prostática

benigna (HPB), assim como para o tratamento da redução do fluxo urinário associada à HPB. O mesilato

de doxazosina pode ser administrado em pacientes com HPB que sejam hipertensos ou normotensos.

Enquanto não são observadas alterações clinicamente significativas na pressão sanguínea de pacientes

normotensos com HPB, pacientes com HPB e hipertensão apresentam ambas as condições tratadas

efetivamente com monoterapia com mesilato de doxazosina.

Hipertensão

O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento da hipertensão e pode ser utilizado como agente

inicial para o controle da pressão sanguínea na maioria dos pacientes. Em pacientes sem controle

adequado com um único agente anti-hipertensivo, o mesilato de doxazosina pode ser administrado em

associação a outros agentes, tais como diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, antagonistas de cálcio ou

agentes inibidores da enzima conversora de angiotensina.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Hiperplasia prostática benigna

A doxazosina tem mostrado ser um bloqueador efetivo do subtipo 1A dos receptores alfa-1-adrenérgicos,

que correspondem a mais de 70% dos subtipos existentes na próstata. Devido a este fato, a doxazosina é

eficaz em pacientes com HPB. A doxazosina tem demonstrado eficácia e segurança estáveis em

tratamentos prolongados (acima de 48 meses) de pacientes com HPB. Foi demonstrado em um estudo

duplo-cego e placebo-controlado com 900 pacientes com HPB que a doxazosina é superior ao placebo na

melhora dos sintomas e do fluxo urinário. Alívio significativo foi verificado já em 1 semana de

tratamento com doxazosina: os pacientes tratados (n = 173) apresentaram aumento significativo (p <0,01)

na velocidade de fluxo de 0,8 mL/segundo, comparado a uma diminuição de 0,5 mL/segundo no grupo

placebo (n = 41). Em estudos de longa duração, a melhora foi mantida por até dois anos de tratamento.

Em 66-71% dos pacientes, melhora acima do nível basal foi observada nos sintomas e na velocidade do

fluxo urinário. Em um estudo de dose fixa, a terapia com doxazosina resultou em melhora significativa e

estável na velocidade de fluxo urinário de 2,3-3,3 mL/segundo, comparada ao placebo (0,1 mL/segundo).

Neste estudo, a única avaliação na qual foram feitas verificações semanais, melhoras significativas de

doxazosina em relação ao placebo foram observadas em uma semana. A proporção de pacientes que

responderam com melhora máxima na velocidade de fluxo ≥ 3 mL/segundo foram bem maiores com

doxazosina (34-42%) do que com placebo (13-17%). Melhora significativamente maior também foi

verificada na velocidade média de fluxo com doxazosina (1,6 mL/segundo) em relação ao placebo (0,2

mL/segundo).

Hipertensão

Ao contrário dos agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos não-seletivos, não foi observado o aparecimento

de tolerância na terapia a longo prazo. Taquicardia e elevação de renina plasmática têm sido observadas

esporadicamente na terapia de manutenção. A doxazosina produz efeitos favoráveis nos lipídeos

plasmáticos, com aumento significativo na relação HDL/colesterol total e reduções significativas nos

triglicerídeos e colesterol total. Oferece assim uma vantagem sobre os diuréticos e betabloqueadores, que

afetam estes parâmetros de maneira adversa. Com base na associação já estabelecida de hipertensão e

lipídeos plasmáticos com doença coronariana, os efeitos favoráveis da terapia com doxazosina, tanto

sobre a pressão sanguínea como sobre os lipídeos, indicam uma redução no risco de aparecimento de

doença cardíaca coronariana. O tratamento com doxazosina tem resultado em regressão da hipertrofia

ventricular esquerda, inibição de agregação plaquetária e estímulo da capacidade ativadora de

plasminogênio tecidual. Além disto, a doxazosina melhora a sensibilidade à insulina em pacientes com

este tipo de comprometimento. A doxazosina mostrou-se desprovida de efeitos metabólicos adversos e é

adequada para uso em pacientes com asma, diabetes, disfunção do ventrículo esquerdo, gota e pacientes

idosos. Um estudo in vitro demonstrou as propriedades antioxidantes dos metabólitos hidroxilados 6’- e

7’- da doxazosina, na concentração de 5 µM. Em um estudo clínico controlado com pacientes hipertensos,

o tratamento com doxazosina foi associado a uma melhora na disfunção erétil. Além disso, os pacientes

que receberam doxazosina apresentaram um menor número de novos casos de disfunção erétil do que os

pacientes tratados com outros agentes anti-hipertensivos. Em análises compiladas de estudos placebo-

controlados de hipertensão com cerca de 300 pacientes hipertensos por grupo de tratamento, a

doxazosina, em doses de 1-16 mg uma vez ao dia diminuiu a pressão sanguínea em 24 horas para cerca de

10/8 mmHg, comparada ao placebo, na posição ortostática; e para 9/5 mmHg na posição supina. Efeitos

de pico na pressão do sangue (1-6 horas) foram aumentados em torno de 50-75% (p. ex., valores do vale

foram cerca de 55 - 70% do efeito de pico), com as maiores diferenças pico-vale observadas nas pressões

sistólicas. Não houve diferença aparente na resposta pressórica sanguínea de caucasianos e negros ou de

pacientes com mais ou menos de 65 anos de idade. Os pacientes predominantemente

normocolesterolêmicos tiveram reduções menores no colesterol total do soro (2-3%), LDL colesterol

(4%) e um aumento menor semelhante na proporção HDL/colesterol total (4%). Os significados clínicos

destas observações não estão claros. Na mesma população de pacientes, os que receberam doxazosina

aumentaram em média 0,6 kg, comparado a uma perda média de 0,1 kg dos pacientes que receberam

placebo.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Hiperplasia prostática benigna

A Hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário em homens

de certa idade. HPB grave pode levar à retenção urinária e danos renais. Um componente estático e um

dinâmico contribuem para os sintomas e a redução do fluxo urinário associados à HPB. O componente

estático está associado ao aumento do tamanho da próstata causado, em parte, pela proliferação de células

musculares lisas do estroma prostático. Entretanto, a gravidade dos sintomas da HPB e o grau de

obstrução uretral não estão correlacionados diretamente ao tamanho da próstata.

O componente dinâmico da HPB está associado a um aumento no tônus muscular liso na próstata e no

colo da bexiga. O tônus nesta área é mediado pelo adrenoreceptor alfa-1, que está presente em grande

quantidade no estroma prostático, cápsula prostática e colo da bexiga. O bloqueio do adrenoreceptor alfa-

1 diminui a resistência uretral e pode aliviar a obstrução e os sintomas da HPB.

A administração de doxazosina em pacientes com HPB sintomática resulta em melhora significativa na

urodinâmica e nos sintomas associados. Acredita-se que o efeito na HPB seja resultado do bloqueio

seletivo dos receptores alfa-adrenérgicos localizados no colo da bexiga, estroma e cápsula da próstata.

Hipertensão

A administração de doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente significativa da

pressão sanguínea como resultado da redução da resistência vascular sistêmica. Acredita-se que este

efeito seja resultado do bloqueio seletivo de adrenoreceptores alfa-1, localizados nos vasos sanguíneos.

Com dose única diária, reduções clinicamente significativas da pressão sanguínea são obtidas durante

todo o dia até 24 horas após a administração. Ocorre redução gradual da pressão sanguínea, com picos

máximos observados geralmente em 2-6 horas após a administração. Nos pacientes com hipertensão, a

pressão sanguínea durante o tratamento com doxazosina é similar tanto na posição supina quanto em pé.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida com picos sanguíneos em

torno de 2 horas.

Biotransformação e eliminação

A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de 22 horas, o que proporciona

a base para a administração em dose única diária. A doxazosina é extensamente metabolizada e menos de

5% é excretada como fármaco inalterado.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal não têm demonstrado diferenças

farmacocinéticas importantes quando comparados a indivíduos com função renal normal. Há apenas

dados limitados de pacientes com insuficiência hepática, sobre os efeitos dos fármacos de influência

conhecida sobre o metabolismo hepático (p. ex., cimetidina). Em um estudo clínico realizado com 12

pacientes com disfunção hepática moderada, a administração de dose única de doxazosina resultou em um

aumento de 43% na área sob a curva (AUC) e em uma redução de 40% no clearance oral aparente. Assim

como qualquer outro fármaco completamente metabolizado pelo fígado, o uso de doxazosina em

pacientes com disfunção hepática deve ser feito cuidadosamente (vide “Advertências”).

Aproximadamente 98% da doxazosina estão ligados às proteínas plasmáticas.

A doxazosina é metabolizada principalmente por o-desmetilação e hidroxilação.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese

Administração crônica de doxazosina na dieta (até 24 meses) na dose máxima tolerada de 40 mg/kg/dia

para ratos e 120 mg/kg/dia para camundongos não revelou evidências de potencial carcinogênico. As

doses mais altas avaliadas em estudos com ratos e camundongos são associados com AUCs (medida de

exposição sistêmica) que são 8 vezes e 4 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose de 16 mg/dia.

Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco ou seus metabólitos em nível

cromossômico ou subcromossômico.

Alterações na fertilidade

Estudos em ratos mostraram redução na fertilidade de machos tratados com doxazosina em doses orais de

20 mg/kg/dia (mas não com 5 ou 10 mg/kg/dia), cerca de 4 vezes a AUC obtida com dose humana de 12

mg/dia. Este efeito foi reversível dentro de 2 semanas da retirada do fármaco. Não há relatos de qualquer

efeito de doxazosina na fertilidade humana.

4. CONTRAINDICAÇÕES

O mesilato de doxazosina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida às quinazolinas,

doxazosina ou a qualquer outro componente da fórmula.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Hipotensão Postural / Síncope

Assim como todos os outros alfabloqueadores, um percentual muito pequeno de pacientes apresentou

hipotensão postural evidenciada por tontura, fraqueza ou, raramente, perda de consciência (síncope),

principalmente no início da terapia. Quando for instituída uma terapia com qualquer alfabloqueador

eficaz, o paciente deve ser informado sobre como evitar os sintomas decorrentes da hipotensão postural e

quais medidas de suporte devem ser adotadas no caso dos sintomas se desenvolverem. O paciente deve

ser orientado a evitar situações em que possa se ferir caso sintomas como tontura ou fraqueza ocorram

durante o início do tratamento com mesilato de doxazosina.

Uso com inibidores de PDE-5

O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 deve ser feito com cautela já que, em alguns

pacientes, pode ocorrer hipotensão sintomática.

Insuficiência renal

Uma vez que a farmacocinética da doxazosina permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal

e não existem evidências de que a doxazosina agrave a insuficiência renal existente, as doses usuais

podem ser administradas nestes pacientes.

Insuficiência hepática

Assim como ocorre com qualquer fármaco que seja completamente metabolizado pelo fígado, a

doxazosina deve ser administrada com cautela em pacientes com evidências de insuficiência hepática

(vide “Propriedades Farmacocinéticas”).

Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS)

Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS – uma variação da síndrome da pupila pequena) foi

observada em alguns pacientes que estavam em tratamento ou que foram previamente tratados com

medicamentos bloqueadores alfa-1. A IFIS pode aumentar a incidência de complicações durante a

cirurgia. O cirurgião oftálmico deve ser alertado com antecedência à cirurgia em relação ao uso corrente

ou a utilização anterior de alfabloqueadores pelo paciente.

Priapismo

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com bloqueadores alfa-1, incluindo doxazosina em

experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção persistente por mais de 4 horas, o paciente deve

buscar assistência médica imediata. O priapismo quando não tratado imediatamente, pode resultar em

danos ao tecido do pênis e na perda permanente de potência.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de doxazosina ainda não foram estabelecidas em crianças. Portanto, este

medicamento não deve ser administrado a pacientes pediátricos.

Uso em idosos: não há recomendação específica para essa faixa etária. A dose usual recomendada para

adultos pode ser administrada para pacientes idosos.

Gravidez e lactação

Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos com a doxazosina em estudos com animais,

observou-se uma redução da sobrevivência fetal em animais tratados com doses extremamente altas.

Estas doses equivalem a aproximadamente 300 vezes a dose máxima recomendada para humanos.

Estudos em animais demonstraram que a doxazosina acumula no leite materno. Como não há estudos

adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou lactantes, a segurança do uso de doxazosina

nestas condições ainda não foi estabelecida. Dessa forma, durante a gravidez ou lactação, a doxazosina

deve ser utilizada quando, na opinião do médico, os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A habilidade em atividades como operar máquinas ou dirigir veículos pode ser prejudicada,

especialmente no início da terapia com mesilato de doxazosina. O paciente não deve tomar bebidas

alcoólicas durante o tratamento com mesilato de doxazosina.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Como este medicamento contém lactose, seu emprego não é recomendado em pacientes com doenças

hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má-absorção de glicose-

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Uso com inibidores da PDE-5 (fosfodiesterase tipo 5)

O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 pode ocasionar hipotensão sintomática em

alguns pacientes (vide “Advertências e Precauções – Uso com inibidores da PDE-5”).

Outros

A maior parte da doxazosina (98%) está ligada às proteínas plasmáticas. Os dados in vitro no plasma

humano indicam que a doxazosina não apresenta efeito sobre a ligação proteica da digoxina, varfarina,

fenitoína ou indometacina. O mesilato de doxazosina sob a forma de comprimido simples foi

administrado sem qualquer interação medicamentosa adversa nas experiências clínicas com diuréticos

tiazídicos, furosemida, betabloqueadores, anti-inflamatórios não-esteroides, antibióticos, hipoglicemiantes

orais, agentes uricosúricos ou anticoagulantes.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C).

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Este medicamento se apresenta na forma de comprimido branco redondo, biconvexo, com sulco em uma

das faces e inscrição “M” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Os comprimidos de mesilato de doxazosina podem ser ingeridos com ou sem alimentos.

Hiperplasia prostática benigna

A dose inicial recomendada de mesilato de doxazosina é de 1 mg administrado em dose única diária, por

via oral, a fim de minimizar a potencial ocorrência de hipotensão postural e/ou síncope (vide

“Advertências e Precauções”). Conforme a resposta sintomatológica de HPB e urodinâmica individual

do paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a

intervalos similares para 4 mg e 8 mg, sendo esta a dose máxima recomendada.

Hipertensão

A dose total de mesilato de doxazosina varia de 1 a 16 mg diários. Recomenda-se uma dose inicial de 1

mg administrado em dose única diária por 1 ou 2 semanas, a fim de minimizar a potencial ocorrência de

hipotensão postural e/ou síncope (vide “Advertências e Precauções”). Dependendo da resposta

individual do paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim

a intervalos similares para 4 mg, 8 mg e 16 mg, até se obter a redução de pressão desejada. O intervalo de

dose usualmente recomendado é de 2 a 4 mg diários.

Dose omitida

Caso o paciente esqueça-se de administrar o produto no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que

lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a

dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para

compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Hipertensão

Nos ensaios clínicos controlados, as reações adversas mais frequentemente associadas à doxazosina foram

do tipo postural (raramente associadas à síncope) ou não específicas, e incluíram:

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigens.

Distúrbios gastrointestinais: náuseas.

Perturbações gerais: astenia, edema, fadiga, mal-estar.

Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, cefaleia, tontura postural, sonolência, síncope.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: rinite.

Hiperplasia benigna da próstata

A experiência obtida com ensaios clínicos controlados sobre a HBP indica um perfil de efeitos adversos

semelhante ao observado no tratamento da hipertensão.

No período pós-comercialização da doxazosina, foram relatados efeitos adversos adicionais, tais como:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido (tinido).

Distúrbios oculares: visão turva.

Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, obstrução intestinal, constipação, diarreia, dispepsia,

flatulência, boca seca, vômitos.

Perturbações gerais: dor.

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite, icterícia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas.

Exames complementares de diagnóstico: valores da função hepática alterados, aumento de peso.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: anorexia.

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia, dor lombar, cãibra, fraqueza muscular,

mialgia.

Distúrbios do sistema nervoso: hipostesia, parestesia, tremor.

Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, nervosismo.

Distúrbios renais e urinários: disúria, hematúria, alterações da micção, aumento da frequência urinária,

noctúria, poliúria, incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: ginecomastia, impotência, priapismo e ejaculação

retrógrada.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: agravamento de broncospasmo tosse, dispneia,

epistaxe.

Distúrbios da pele e anexos: alopecia, prurido, púrpura, rash, urticária.

Distúrbios vasculares: rubor, hipotensão, hipotensão postural.

Os eventos adversos a seguir têm sido relatados no período de comercialização do produto envolvendo

pacientes hipertensos. Tais eventos, entretanto, não são distinguíveis dos sintomas que poderiam ter

ocorrido em pacientes hipertensos não tratados com a doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitações,

dor torácica, angina de peito, infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares e arritmias cardíacas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Caso a superdose resulte em hipotensão, o paciente deve ser imediatamente colocado na posição supina,

com a cabeça para baixo ou deve-se infundir fluido intravenosamente a critério médico. Outras medidas

de suporte devem ser tomadas se consideradas apropriadas em cada caso. Como a doxazosina apresenta

alto índice de ligação proteica, a diálise não é recomendada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.