Bula do Micardis Hct para o Profissional

abcd

MICARDIS®

HCT

(telmisartana + hidroclorotiazida)

Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

Comprimidos

40 mg/ 12,5 mg, 80 mg/ 12,5 mg e 80 mg/ 25 mg

MICARDIS HCT PROFISSIONAL abcd

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Micardis®

telmisartana + hidroclorotiazida

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 40 mg /12,5 mg e 80 mg/12,5 mg: embalagens com 14 ou 30 comprimidos

Comprimidos de 80 mg/25 mg: embalagem com 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

MICARDIS HCT 40 mg/12,5 mg contém 40 mg de telmisartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida

MICARDIS HCT 80 mg/12,5 mg contém 80 mg de telmisartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida

Cada comprimido contém os excipientes: hidróxido de sódio, povidona, meglumina, sorbitol, estearato de

magnésio, lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido de ferro vermelho, amidoglicolato de

sódio, amido.

MICARDIS HCT 80 mg/25 mg contém 80 mg de telmisartana e 25 mg de hidroclorotiazida

magnésio, lactose monoidratada, celulose microcristalina, óxido férrico amarelo, amidoglicolato de sódio,

amido.

Tratamento da hipertensão arterial em pacientes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada

com telmisartana ou hidroclorotiazida isoladamente.

Em humanos, uma dose de 80 mg de telmisartana inibiu quase completamente os aumentos de pressão

arterial induzidos pela angiotensina II. Este efeito inibidor mantém-se durante 24 horas e pode ser

detectado após 48 horas.

Após a administração da primeira dose de telmisartana, o início da atividade anti-hipertensiva

gradualmente se torna evidente dentro de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é normalmente

obtida 4 semanas após o início da terapêutica, mantendo-se durante o tratamento de longa duração1

.

O efeito anti-hipertensivo permanece constante durante 24 horas após a administração, incluindo as

últimas 4 horas antes da próxima dose, como foi demonstrado por medições ambulatoriais de pressão

arterial. Este fato é confirmado pelas relações vale-pico consistentemente acima de 80%, verificadas após

doses de 40 e 80 mg de telmisartana em estudos clínicos controlados com placebo1

Em pacientes hipertensos, a telmisartana reduz a pressão arterial diastólica e sistólica, sem afetar a

frequência cardíaca. A eficácia anti-hipertensiva de telmisartana foi comparada a fármacos anti-

hipertensivos1

tais como anlodipino, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida, losartana, lisinopril, ramipril e

valsartana2

Após a interrupção abrupta da administração de telmisartana, a pressão arterial retorna gradualmente aos

valores anteriores ao tratamento, ao fim de vários dias, sem evidências de efeito-rebote.

A incidência de tosse seca foi significantemente menor em pacientes tratados com telmisartana do que

naqueles tratados com inibidores da ECA em estudos clínicos comparando diretamente os dois

tratamentos anti-hipertensivos.

telmisartana + hidroclorotiazida

Os efeitos da terapia combinada telmisartana e HCT foram avaliados em três estudos que incluíram

pacientes com hipertensão leve a moderada. Os resultados demonstraram de forma consistente que a

combinação produziu maiores respostas da PA que o uso de cada um dos agentes isolados. Além disso, a

eficácia pôde ser alcançada com baixas doses de HCT, minimizando o potencial para eventos adversos,

associados aos tiazídicos.

Em um estudo de dose única diária de telmisartana 80 mg/HCT 12,5 mg, por 8 semanas, ocorreu redução

de ambas as PAS e PAD de modo significativamente maior que cada um dos componentes isolados

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(p<0,01 vs cada componente isolado). A telmisartana 40 mg/HCT 12,5 mg também reduziu

significativamente a PA comparado com os componentes isolados, mas de forma menos ampla.

Neste estudo de 8 semanas, duplo-cego, de grupos paralelos, placebo controlado, com dose fixa, com um

desenho fatorial 4x5 (20 diferentes grupos de tratamento), um total de 818 pacientes receberam: placebo,

telmisartana 20, 40, 80 ou 160mg isolado ou em combinação com HCT 6,25, 12,5 ou 25 mg. A alteração,

ajustada, na PAS e PAD para cada grupo de tratamento após 8 semanas de tratamento telmisartana 80

mg/HCT 12,5 mg foi significativamente melhor que os componentes isolados na redução da PAS e da

PAD (p<0,01). Para esta combinação, a redução observada na PAS supina média e PAD foi de 23,9 e

14,9 mmHg, respectivamente. Em contraste, as alterações médias observadas na PAS e PAD foram de –

15,4 e –11,5 mmHg, respectivamente, com telmisartana 80 mg de -6,9 e -4,6 mmHg, respectivamente

com HCT 12,5 mg e de -2,9 e –3,8 mmHg, respectivamente, com placebo. O tratamento com telmisartana

80 mg/HCT 12,5 mg foi equivalente para um benefício de 8,5 e 3,4 mmHg, respectivamente, sobre o uso

de telmisartana 80 mg isolado e de 17 e 7,6 mmHg, respectivamente, sobre o uso da HCT 12,5 mg

isolada. De modo semelhante, a mais alta taxa de resposta foi alcançada com a combinação telmisartana

80 mg/HCT 12,5 mg com 79% de taxa de resposta da PAD (definida como PAD supina ≤90mmHg ou

uma redução ≥10 mmHg, com relação ao basal) e uma taxa de resposta de 85% da PAS (definida com o

uma redução ≥10 mmHg em relação ao basal). Para os pacientes recebendo placebo a taxa de resposta da

PAD e da PAS foi de 29% para ambas. Além disso, a alta taxa vale-pico confirmou que o efeito anti-

hipertensivo da terapia combinada foi mantida ao longo das 24 horas do intervalo de dose. Desta forma, a

terapia combinada telmisartana/HCT pôde proporcionar proteção contra a elevação da PA matinal que é

quando a incidência de eventos cardiovasculares é maior. A combinação telmisartana 40 mg/HCT 12,5

mg foi significativamente melhor que cada um desses componentes isolados na queda média da PAS

(p<0,01 para cada comparação, exceto vs telmisartana 40 mg para PAD). Com a terapia combinada a

redução observada na média das PAS e PAD supinas foram de 18,8 e 12,6 mmHg, respectivamente. Isto

se comparou com um benefício de 6,6 e 1,9 mmHg, respectivamente, sobre o telmisartana 40 mg (em

monoterapia) e 11,9 e 5,3 mmHg, respectivamente sobre a HCT 12,5 mg isolada. A magnitude desta

resposta foi menos intensa que a resposta da combinação telmisartana 80 mg/HCT 12,5 mg. Todos os

regimes de tratamento foram bem tolerados e a adição do telmisartana à HCT tendeu a melhorar as

reduções relacionadas com a dose no potássio sérico, o que está associado com a HCT em monoterapia.

Prevenção de mortalidade e lesão cardiovascular

O estudo ONTARGET4

comparou os efeitos da telmisartana, ramipril e da combinação de telmisartana e

ramipril sobre os desfechos cardiovasculares em 25.620 pacientes com idade igual ou superior a 55 anos,

com história de doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica ou

diabetes mellitus associada à evidência de dano a órgão-alvo (por exemplo, retinopatia, hipertrofia

ventricular esquerda, macro ou microalbuminúria), que representam uma grande parte dos pacientes com

alto risco cardiovascular.

Os pacientes foram randomizados para um dos três seguintes grupos de tratamento: telmisartana 80 mg

(n=8.542), ramipril 10 mg (n=8.576), ou combinação de telmisartana 80 mg e ramipril 10 mg (n=8.502),

seguidos de um tempo médio de observação de 4,5 anos. A população estudada era 73% masculina, 74%

caucasiana, 14% asiática e 43% tinham idade igual ou superior a 65 anos. Cerca de 83% dos pacientes

randomizados apresentavam hipertensão: 69% tinham história de hipertensão na randomização e mais 14%

tinham leituras reais de pressão arterial acima de 140/90 mm Hg. No início, 38% do total de pacientes

tinham história médica de diabetes e mais 3% apresentavam glicemia de jejum elevada. A terapia de início

incluía ácido acetilsalicílico (76%), estatinas (62%), betabloqueadores (57%), bloqueadores dos canais de

cálcio (34%), nitratos (29%) e diuréticos (28%).

O objetivo primário de avaliação (desfecho primário) foi uma composição de morte cardiovascular, infarto

não-fatal do miocárdio, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca

congestiva.

A adesão ao tratamento foi melhor para telmisartana do que para ramipril ou para a combinação de

telmisartana e ramipril, embora a população do estudo tenha sido pré-selecionada para tolerância ao

tratamento com um inibidor da ECA. A análise dos eventos adversos que levaram à descontinuação

permanente do tratamento e dos eventos adversos graves mostrou que tosse e angioedema foram menos

frequentemente relatados em pacientes tratados com telmisartana do que com ramipril, enquanto que

hipotensão foi mais frequentemente relatada com telmisartana.

A telmisartana teve eficácia similar ao ramipril na redução do objetivo primário de avaliação (desfecho

primário), com ocorrências similares nos braços com telmisartana (16,7%), ramipril (16,5%) e com a

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combinação de telmisartana e ramipril (16,3%). A proporção de risco para telmisartana vs. ramipril foi de

1,01 [IC 97,5% 0,93-1,10, p (não-inferioridade)=0,0019]. O efeito do tratamento mostrou persistir após

correções para diferenças na pressão arterial sistólica de início e ao longo do tempo. Não houve diferença

nos resultados do desfecho primário com base na idade, sexo, raça, terapia basal ou doença subjacente.

A telmisartana mostrou-se também similarmente eficaz ao ramipril em vários desfechos secundários pré-

especificados, incluindo uma composição de morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio e

acidente vascular cerebral não-fatal, desfecho primário no estudo de referência HOPE, que havia

investigado o efeito do ramipril vs. Placebo5

. A proporção de risco da telmisartana vs. ramipril para este

desfecho no ONTARGET foi de 0,99 [IC 97,5% 0,90-1,08, p (não-inferioridade)=0.0004].

A combinação de telmisartana e ramipril não acrescentou benefício sobre a monoterapia com ramipril ou

telmisartana. Além disso, houve uma incidência significativamente maior de hipercalemia, insuficiência

renal, hipotensão e síncope no grupo da combinação. Portanto, o uso da combinação de telmisartana e

ramipril não é recomendado nesta população.

Referências bibliográficas:

1. McGill JB, Reilly PA. Combination treatment with telmisartan and hydrochlorothiazide in Black

patients with mild-to-moderate hypertension. Clin Cardiol. 2001; 24(1):66-72.

2. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan Plus Hydrochlorothiazide versus Telmisartan or

Hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: Multicenter,

randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group trial. Clinical Therapeutcs. 2001;

23(6):833-850.

3. Lacourcière Y. Usefulness of combination therapy in hypertensive patients who do not respond

to an angiotensin type 1 receptor antagonist alone. Blood Press Mon. 2001; 6:S23-S30.

4. Yusuf S, Svaerd R, Rohr K, Hoesl C, Schumacher H. ONgoing Telmisartan Alone and in

Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET).

5. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G, et al. Effects of an angiotensin-

converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients.N Engl J

Med 2000;342(3):145-53.

Farmacodinâmica

MICARDIS HCT é uma combinação de um BRA (bloqueador do receptor de angiotensina II -

telmisartana) e um diurético tiazídico (hidroclorotiazida). A combinação desses princípios ativos exerce

um efeito anti-hipertensivo adicional reduzindo a pressão sanguínea para um melhor nível do que o obtido

com cada componente isolado.

MICARDIS HCT, administrado uma vez ao dia, na faixa de doses terapêuticas, promove redução efetiva

e gradativa na pressão arterial.

A telmisartana, um bloqueador específico dos receptores da angiotensina II (tipo AT1), é eficaz por via

oral. A telmisartana desloca, com afinidade muito elevada, a angiotensina II de seus sítios de ligação no

receptor AT1, o qual é responsável pelas ações conhecidas da angiotensina II. A telmisartana não

apresenta qualquer atividade agonista parcial no receptor AT1 e liga-se seletivamente a esses receptores.

Esta ligação é de longa duração.

A telmisartana não apresenta afinidade por outros receptores, incluindo AT2 e outros receptores AT

menos caracterizados. A função destes receptores não é conhecida, nem os efeitos da possível

superestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados pela telmisartana. Os níveis de

aldosterona plasmática são diminuídos pela telmisartana. A telmisartana não inibe a renina plasmática

humana nem bloqueia canais iônicos. A telmisartana não possui efeito inibitório sobre a ECA (quininase

II), que também degrada a bradicinina. Portanto não se espera uma potencialização de efeitos adversos

mediados pela bradicinina.

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos

tiazídicos não está totalmente elucidado. A tiazida influencia nos mecanismos tubulares renais de

reabsorção de eletrólitos, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidades

aproximadamente equivalentes. A ação diurética da hidroclorotiazida reduz o volume plasmático,

aumenta a atividade da renina plasmática, aumenta a secreção de aldosterona, com consequentes

aumentos na perda de potássio e bicarbonato através da urina e diminuição de potássio sérico. Supõe-se

que através do bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona, a coadministração de telmisartana

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tende a reverter à perda de potássio associada a esses diuréticos. Com hidroclorotiazida, o início da

diurese ocorre em 2 horas e o efeito máximo ocorre em cerca de 4 horas, enquanto a ação persiste por

aproximadamente 6 a 12 horas.

Estudos epidemiológicos demonstraram que o tratamento a longo prazo com hidroclorotiazida reduz o

risco de mortalidade e morbidade cardiovascular.

São atualmente desconhecidos os efeitos da combinação de doses fixas de telmisartana/HCTZ na

mortalidade e morbidade cardiovascular.

Farmacocinética

A administração concomitante de hidroclorotiazida e telmisartana não interfere na farmacocinética de

cada droga.

Absorção

 telmisartana: o pico de concentração de telmisartana é atingido em 0,5 a 1,5 horas após administração

oral. A biodisponibilidade absoluta de 40 mg e 160 mg de telmisartana foi de 42% e 58%,

respectivamente. A administração concomitante com alimentos reduz levemente a biodisponibilidade de

telmisartana com a redução da área sob a curva de concentração plasmática x tempo (AUC) de cerca de

6% com o comprimido de 40 mg e cerca de 19% após a dose de 160 mg. Três horas após a administração,

as concentrações plasmáticas são semelhantes, quer a telmisartana seja tomada em jejum, quer com

alimentos.

Não é de se esperar que a pequena redução na AUC cause uma redução na eficácia terapêutica. A

farmacocinética de telmisartana administrada por via oral não é linear na faixa de doses situada entre 20 e

160 mg, apresentando aumentos das concentrações plasmáticas (Cmax e AUC) maiores que os

proporcionais com o aumento das doses. A telmisartana não se acumula significativamente no plasma

após doses repetidas.

 hidroclorotiazida: após administração oral de MICARDIS HCT, os picos de concentração de

hidroclorotiazida são alcançados em aproximadamente 1,0 a 3,0 horas após a administração. Baseada na

excreção renal acumulativa de hidroclorotiazida, a biodisponibilidade absoluta foi cerca de 60%.

Distribuição

 telmisartana: liga-se predominantemente às proteínas plasmáticas (>99,5%), principalmente à

albumina e à glicoproteína ácida alfa-1. O volume aparente de distribuição de telmisartana é de cerca de

500 l indicando ligação tecidual adicional.

 hidroclorotiazida: a porcentagem de ligação protéica de hidroclorotiazida no plasma é de 64% e seu

volume aparente de distribuição é de 0,8 ± 0,3 l/kg.

Biotransformação e eliminação

 telmisartana: após administração intravenosa ou oral de telmisartana marcada com C14

, a maior parte

da dose de telmisartana administrada (>97%) foi eliminada nas fezes via excreção biliar. Encontraram-se

somente ínfimas quantidades na urina. A telmisartana é metabolizada por conjugação para a forma

farmacologicamente inativa acilglucuronídio. O glucuronídeo do composto de origem foi o único

metabólito identificado em humanos. Após dose única de telmisartana marcada com C14

, o glucuronídeo

representa aproximadamente 11% da radioatividade medida no plasma. As isoenzimas do citocromo P450

não estão envolvidas no metabolismo de telmisartana. A depuração plasmática total de telmisartana após

administração oral é >1500 ml/min. A meia-vida de eliminação terminal foi >20 horas.

 hidroclorotiazida: não é metabolizada em humanos e é excretada quase totalmente na forma inalterada

pela urina. Cerca de 60% da dose oral é eliminada como droga inalterada dentro de 48 horas. A depuração

renal é cerca de 250 a 300 ml/min. A meia-vida de eliminação terminal de hidroclorotiazida situa-se entre

10 e 15 horas.

Pacientes idosos: a farmacocinética de telmisartana não difere entre pacientes idosos e aqueles com

menos de 65 anos de idade.

Sexo: as concentrações plasmáticas de telmisartana são geralmente 2 a 3 vezes maiores em mulheres do

que em homens. Contudo, nos estudos clínicos, não ocorreram aumentos significativos na resposta de

pressão sanguínea ou na incidência de hipotensão ortostática em mulheres. Não são necessários ajustes de

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doses. Houve uma tendência, sem relevância clínica, das concentrações plasmáticas de hidroclorotiazida

serem maiores em mulheres do que em homens.

Pacientes com insuficiência renal: a excreção renal não contribui na depuração de telmisartana. Baseada

na limitada experiência com pacientes portadores de deficiência renal leve a moderada (depuração de

creatinina de 30 a 60 ml/min, média de aproximadamente 50 ml/min), não são necessários ajustes de

doses em pacientes com diminuição da função renal.

A telmisartana não é removida do sangue por hemodiálise. Em pacientes com função renal prejudicada, a

taxa de eliminação de hidroclorotiazida é reduzida.

Num estudo típico realizado em pacientes com depuração média de creatinina de 90 ml/min, a meia-vida

de eliminação da hidroclorotiazida aumentou.

Em pacientes funcionalmente anéfricos, a meia-vida de eliminação é de cerca de 34 horas.

Pacientes com insuficiência hepática: em estudos farmacocinéticos em pacientes com insuficiência

hepática, verificou-se um aumento na biodisponibilidade absoluta de até quase 100%. A meia-vida de

eliminação não se alterou em pacientes com insuficiência hepática.

 Hipersensibilidade aos ingredientes ativos ou a qualquer excipiente da fórmula;

 Hipersensibilidade a qualquer outra substância derivada de sulfonamida (hidroclorotiazida é uma

substância derivada de sulfonamida);

 Colestase e distúrbios obstrutivos biliares;

 Insuficiência hepática grave;

 Insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min);

 Hipopotassemia refratária;

 Hipercalcemia (distúrbios do metabolismo do cálcio);

 Pacientes com condições hereditárias raras que possam ser incompatíveis com algum excipiente da

fórmula. (Vide item 5).

 Segundo e terceiro trimestres de gravidez

 Lactação

 Uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou disfunção renal (taxa de filtração

glomerular < 60 ml/min/1,73 m2

)

MICARDIS HCT está classificado na categoria de risco D para o segundo e terceiro trimestres de

gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Insuficiência hepática

MICARDIS HCT não deve ser administrado a pacientes com colestase, distúrbios biliares obstrutivos ou

insuficiência hepática grave, uma vez que telmisartana é principalmente eliminado pela bile. Pode-se

esperar uma menor depuração hepática de telmisartana nesses pacientes.

MICARDIS HCT deve ser administrado com precaução em pacientes com função hepática alterada ou

doença hepática progressiva, uma vez que pequenas alterações nos fluidos e no balanço eletrolítico

podem precipitar coma hepático. Não há experiência clínica com MICARDIS HCT em pacientes com

insuficiência hepática.

Hipertensão renovascular

Há um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal quando pacientes com estenose arterial

renal bilateral ou estenose da artéria com um único rim funcionando são tratados com medicamentos que

atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Insuficiência renal e transplante renal

MICARDIS HCT não deve ser administrado em pacientes portadores de disfunção renal grave (depuração

de creatinina <30 ml/min) (veja item Contraindicações).

MICARDIS HCT PROFISSIONAL abcd

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Não há experiência quanto à administração de MICARDIS HCT em pacientes com insuficiência renal

grave ou com um rim transplantado recentemente.

A experiência do uso de MICARDIS HCT em pacientes com insuficiência renal leve a moderada é

limitada, portanto recomenda-se a monitoração periódica dos níveis séricos de potássio, creatinina e ácido

úrico.

A azotemia (hiperamonemia) associada a diuréticos tiazídicos pode ocorrer em pacientes com função

renal alterada.

Desidratação

Hipotensão sintomática, especialmente após a primeira dose, pode ocorrer em pacientes que têm volemia

e/ou sódio depletado por vigorosa terapia diurética, dieta restrita de sal, diarreia ou vômito. Tais

condições devem ser corrigidas antes do início da terapêutica com MICARDIS HCT.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, foram relatadas alterações da

função renal (incluindo insuficiência renal aguda) em pacientes suscetíveis, especialmente quando foram

combinados medicamentos que afetam esse sistema. Portanto, o duplo bloqueio do sistema renina-

angiotensina-aldosterona [por exemplo, combinando um inibidor da ECA ou o inibidor direto de renina

(alisquireno) a um BRA] deve ser limitado aos casos definidos individualmente, com estrita monitoração

da função renal.

Outras condições de estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Em pacientes cujo tônus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema

renina-angiotensina-aldosterona (p. ex. pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença

renal subjacente, inclusive estenose da artéria renal), o tratamento com outros medicamentos que afetam

este sistema, tem sido associado com hipotensão aguda, hiperazotemia (hiperamonemia), oligúria ou,

raramente, insuficiência renal aguda.

Hiperaldosteronismo primário

Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não respondem a medicações anti-hipertensivas

que agem inibindo o sistema renina-angiotensina. Portanto, não se recomenda o uso de MICARDIS HCT.

Estenose valvar aórtica e mitral e cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica

A exemplo do que ocorre com o uso de outros fármacos vasodilatadores, recomenda-se precaução

especial aos pacientes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos e endócrinos

O uso de tiazida pode prejudicar a tolerância à glicose. Podem ser necessários ajustes de doses de insulina

ou agentes hipoglicêmicos orais em pacientes diabéticos. Pode ocorrer manifestação de diabetes mellitus

latente durante o tratamento com tiazídicos.

O tratamento diurético com tiazídicos foi associado com um aumento nos níveis de colesterol e

triglicérides. Contudo, nenhum ou poucos efeitos adversos foram relatados na dose de 12,5 mg contida

em MICARDIS HCT.

Pode ocorrer hiperuricemia ou precipitação de gota em alguns pacientes em tratamento com tiazida.

Desequilíbrio eletrolítico

Assim como para qualquer paciente recebendo tratamento diurético, deve-se realizar a monitoração

periódica dos níveis séricos de eletrólitos em intervalos adequados.

Os tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, podem causar desequilíbrio de líquidos ou de eletrólitos

(hipopotassemia, hiponatremia e alcalose hipoclorêmica). Os sintomas característicos de desequilíbrio de

líquidos ou de eletrólitos são boca seca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, inquietação, dores ou cãibras

musculares (mialgia), fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrintestinais como

náusea ou vômito.

Embora se possa desenvolver hipopotassemia com o uso de diuréticos tiazídicos, o tratamento

concomitante com telmisartana pode reduzir a hipopotassemia induzida por diuréticos. O risco de

hipopotassemia é maior em pacientes portadores de cirrose hepática, em pacientes que apresentarem

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diurese de ação rápida, em pacientes que não ingerirem a quantidade adequada de eletrólitos e em

pacientes que estiverem recebendo tratamento concomitante com corticosteroides ou ACTH.

Por outro lado, pode ocorrer hiperpotassemia devida ao bloqueio dos receptores da angiotensina II (AT1)

do componente telmisartana de MICARDIS HCT.

Embora hiperpotassemia clinicamente significativa não tenha sido relatada com MICARDIS HCT, os

fatores de risco para o desenvolvimento de hiperpotassemia incluem insuficiência renal e/ou cardíaca e

diabetes mellitus. Devem-se administrar com cautela os diuréticos poupadores de potássio, suplementos

de potássio ou substitutos do sal contendo potássio juntamente com MICARDIS HCT.

Não há evidências de que MICARDIS HCT reduza ou previna hiponatremia induzida por diurético. A

deficiência de cloreto é geralmente leve e usualmente não requer tratamento.

As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar uma elevação leve e intermitente do

cálcio sérico na ausência de alterações conhecidas do metabolismo de cálcio. Hipercalcemia elevada pode

evidenciar hiperparatiroidismo oculto. Deve-se interromper o uso de tiazidas antes de realizar testes de

função da paratireoide.

Demonstrou-se que as tiazidas aumentam a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em

hipomagnesemia.

Sorbitol

A dose diária máxima de MICARDIS HCT contém 169 mg de sorbitol na concentração 40/12,5 mg e 338

mg nas concentrações de 80/12,5 mg e 80/25 mg. Pacientes com condições ou doenças hereditárias raras

com intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Diabetes mellitus

Pacientes diabéticos com risco cardiovascular adicional [por exemplo, diabéticos com Doença Arterial

Coronariana (DAC) coexistente] devem passar por uma adequada avaliação diagnóstica (por exemplo,

teste ergométrico de esforço) para detecção e tratamento adequado da DAC antes do início do tratamento

com MICARDIS HCT, pois o não diagnóstico da DAC assintomática nestes pacientes pode apresentar

maior risco de infarto do miocárdio fatal e morte de causa cardiovascular inesperada quando tratados

com anti-hipertensivos como BRAs ou inibidores da ECA.

Lactose

A dose diária máxima de MICARDIS HCT contém 112 mg de lactose nas concentrações 40/12,5 mg e

80/12,5 mg e 99 mg na concentração de 80/25 mg. Pacientes com condições ou doenças hereditárias raras

com intolerância à galactose (por exemplo: galactosemia) não devem tomar este medicamento.

Outras

Como para outros agentes anti-hipertensivos, a redução excessiva da pressão arterial em pacientes

portadores de cardiopatia isquêmica ou doença cardiovascular isquêmica pode resultar em infarto do

miocárdio ou AVC (infarto cerebral).

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida podem ocorrer em pacientes com ou sem histórico de

alergia ou asma brônquica, mas são mais prováveis em pacientes com tal histórico.

Relatou-se exacerbação ou ativação do Lupus Eritematoso Sistêmico com o uso de diuréticos tiazídicos.

Portanto, deve-se ter cautela especial no tratamento de pacientes que apresentam Lupus Eritematoso

Sistêmico.

Miopia aguda e Glaucoma secundário de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode causar reação idiossincrática, resultando em miopia

transitória aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado, cujos sintomas incluem diminuição aguda da

acuidade visual ou dor ocular, normalmente dentro de horas a semanas do início do tratamento. Glaucoma

agudo de ângulo fechado não tratado pode levar à perda permanente da visão e o tratamento primário é

interromper a hidroclorotiazida o mais rápido possível; se a pressão intraocular permanecer

descontrolada, tratamentos médicos ou cirúrgicos imediatos podem ser considerados. Histórico de alergia

a sulfonamidas ou penicilina podem ser fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de

ângulo fechado.

Efeitos na habilidade de dirigir e utilizar máquinas

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Ainda não se realizaram estudos sobre o efeito na habilidade de dirigir e utilizar máquinas. Contudo, ao

dirigir ou operar máquinas, deve-se levar em conta que na vigência do tratamento anti-hipertensivo, pode

ocasionalmente ocorrer tontura ou sonolência.

Este medicamento pode causar doping.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Não foram realizados estudos sobre a fertilidade em humanos. Não foram observados efeitos de

telmisartana e hidroclorotiazida sobre a fertilidade em fêmeas e machos durante os estudos pré-clínicos.

 telmisartana: o tratamento com BRAs não deve ser iniciado durante a gravidez. Quando a gravidez for

diagnosticada, o tratamento com BRAs deve ser interrompido imediatamente e, se conveniente, deve ser

iniciada terapia alternativa. O uso de BRAs não é recomendado durante o primeiro trimestre da gestação e

é contraindicado no segundo e terceiro trimestres.

Estudos pré-clínicos com telmisartana não indicaram efeito teratogênico, mas em doses tóxicas

demonstraram fetotoxicidade e risco ao desenvolvimento pós-natal da prole. Em humanos, sabe-se que a

exposição aos BRAs no segundo e terceiro trimestres da gestação induz fetotoxicidade (diminuição da

função renal, oligodrâmnio, retardo da ossificação) e toxicidade neonatal (falência renal, hipotensão,

hipercalemia).

Pacientes que planejem engravidar devem ter seu tratamento substituído por outros anti-hipertensivos

alternativos, que tenham o perfil de segurança estabelecido para uso durante a gestação, a menos que o

tratamento com BRAs seja absolutamente necessário.

Caso tenha ocorrido exposição aos BRAs a partir do segundo trimestre de gestação, recomenda-se

verificar a função renal e os ossos por ultrassom. Bebês cujas mães administraram BRAs devem ser

monitorados de perto quanto à hipotensão.

 hidroclorotiazida: há experiência limitada com hidroclorotiazida durante a gravidez, especialmente

durante o primeiro trimestre; ela atravessa a placenta e com base no seu mecanismo de ação o uso durante

o segundo e terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e causar efeitos fetais e

neonatais, como icterícia, distúrbio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser usada para edema e hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia devido ao

risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeito benéfico sobre o curso

da doença. Também não deve ser usada para hipertensão essencial em gestantes, exceto em situações

raras em que nenhum outro tratamento possa ser utilizado.

Não se sabe se a telmisartana é excretada no leite materno em humanos. Estudos em animais mostraram a

excreção de telmisartana no leite. As tiazidas são excretadas no leite humano e podem inibir a lactação.

MICARDIS HCT está classificado na categoria de risco C para o primeiro trimestre de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

Relataram-se aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante administração

concomitante de lítio com inibidores da ECA. Relataram-se também casos de interação com BRAs,

incluindo telmisartana. Além disso, as tiazidas reduzem a depuração renal de lítio e, portanto, o risco de

toxicidade por lítio pode ser aumentado com o uso de MICARDIS HCT. Lítio e MICARDIS HCT devem

ser administrados concomitantemente somente sob supervisão médica. Recomenda-se a monitoração dos

níveis séricos de lítio durante o uso concomitante.

O efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio da

telmisartana. Contudo, supõe-se que esse efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico seja ampliado

por outras drogas associadas à perda de potássio e hipopotassemia (por exemplo, outros diuréticos

caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido

salicílico e derivados). Se for necessário prescrever essas drogas com MICARDIS HCT, recomenda-se a

monitoração dos níveis plasmáticos de potássio.

Por outro lado, baseado na experiência com o uso de outras drogas que atuam no sistema renina-

angiotensina, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio,

substitutos de sal contendo potássio ou outras drogas que podem aumentar os níveis séricos de potássio

MICARDIS HCT PROFISSIONAL abcd

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(por exemplo, heparina sódica) pode levar a um aumento do potássio sérico. Se for necessário prescrever

essas drogas com MICARDIS HCT, recomenda-se a monitoração dos níveis plasmáticos de potássio.

Recomenda-se monitoração periódica de potássio sérico quando MICARDIS HCT é administrado com

drogas afetadas pelos distúrbios dos níveis séricos de potássio, por exemplo, glicosídeos digitálicos,

agentes antiarrítmicos e drogas que são sabidamente indutoras de torsades de pointes.

Em pacientes com desidratação, o tratamento com AINEs (por exemplo, AAS como anti-inflamatório,

inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos), está associado com um aumento do potencial para o

desenvolvimento de insuficiência renal aguda. Fármacos que agem no sistema renina-angiotensina como

a telmisartana podem ter efeitos sinérgicos. Pacientes em tratamento com AINEs e MICARDIS HCT

devem ser adequadamente hidratados e ter sua função renal monitorada no início do tratamento

combinado. A coadministração de anti-inflamatórios não-esteroidais pode reduzir o efeito diurético,

natriurético e anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos em alguns pacientes.

A telmisartana pode aumentar o efeito hipotensor de outros agentes anti-hipertensivos. Outras interações

de relevância clínica não foram identificadas. A coadministração de telmisartana não resultou em

interações clinicamente significativas com a digoxina, a varfarina, a hidroclorotiazida, a glibenclamida, o

ibuprofeno, o paracetamol, sinvastatina e o anlodipino. No caso da digoxina, observou-se um aumento de

20% (num único caso, de 39%) das concentrações plasmáticas de digoxina; portanto, deve-se considerar a

monitoração dos seus níveis plasmáticos.

Em um estudo, a coadministração de telmisartana e ramipril levou a um aumento de até 2,5 vezes na

AUC0-24 e Cmax de ramipril e ramiprilato. Desconhece-se a relevância clínica desta observação.

Quando administradas concomitantemente, as seguintes drogas podem interagir com diuréticos tiazídicos:

 álcool, barbitúricos ou narcóticos: pode ocorrer potencialização de hipotensão ortostática.

 drogas antidiabéticas (agentes orais e insulina): pode ser necessário ajuste de dose da droga

antidiabética.

 metformina: há risco de ocorrência de acidose láctica

 colestiramina e resina colestipol: absorção de hidroclorotiazida é prejudicada na presença de

resinas de troca aniônica.

 glicosídeos digitálicos: hipopotassemia ou hipomagnesemia induzida por tiazídicos favorece o

início de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos.

 aminas simpaticomiméticas (por exemplo, noradrenalina): os efeitos das aminas hipertensoras

podem ser diminuídos.

 relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes (por exemplo, tubocurarina): os efeitos

dos relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes podem ser potencializados .

 tratamento para gota: podem ser necessários ajustes de dose dos medicamentos uricosúricos

porque a hidroclorotiazida pode aumentar o nível de ácido úrico sérico. A coadministração de

tiazida pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

 sais de cálcio: diuréticos tiazídicos podem aumentar os níveis séricos de cálcio devido à

diminuição da excreção. Se for necessária a prescrição de suplementos de cálcio, os níveis

séricos de cálcio devem ser monitorados e a dose de cálcio deve ser ajustada de acordo.

 Outras interações: os efeitos hiperglicêmicos dos betabloqueadores e diazóxido podem ser

aumentados pelas tiazidas. Agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno) podem

aumentar a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos pela diminuição da motilidade

gastrintestinal e da velocidade de esvaziamento gástrico.

As tiazidas podem aumentar o risco de efeitos adversos causados pela amantadina. As tiazidas podem

reduzir a excreção renal de drogas citotóxicas (por exemplo, ciclofosfamida, metotrexato) e potencializar

seus efeitos mielossupressivos.

Manter em temperatura ambiente (15º C a 30º C), protegido da luz. O produto é sensível à umidade,

por isso só deve ser retirado da embalagem na hora de tomá-lo. O prazo de validade é de 24 meses a

partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

MICARDIS HCT 40mg/12,5mg e 80mg/12,5 mg são comprimidos ovais, branco e vermelho, de duas

camadas, possivelmente com manchas vermelhas na camada branca; face branca marcada com “H4” ou

“H8”, respectivamente e com logotipo da Boehringer Ingelheim.

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MICARDIS HCT 80mg/25mg é um comprimido oval, branco e amarelo, de duas camadas, possivelmente

com manchas amarelas na camada branca; face branca marcada com “H9” e com o logotipo da

Boehringer Ingelheim.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MICARDIS HCT deve ser administrado uma vez ao dia, com ou sem alimento. A dose de Micardis pode

ser aumentada gradativamente antes de substituí-lo pelo MICARDIS HCT. A substituição direta da

monoterapia pelas combinações fixas pode ser considerada.

 MICARDIS HCT 40 mg/12,5 mg pode ser administrado em pacientes cuja pressão arterial não

foi adequadamente controlada com Micardis 40 mg ou hidroclorotiazida.

 MICARDIS HCT 80 mg/12,5 mg pode ser administrado em pacientes cuja pressão arterial não

foi adequadamente controlada com Micardis 80 mg.

 MICARDIS HCT 80 mg/25 mg pode ser administrado em pacientes cuja pressão arterial não

foi adequadamente controlada com MICARDIS HCT 80 mg/ 12,5 mg ou pacientes que foram

previamente estabilizados com telmisartana e hidroclorotiazida administrados separadamente.

O máximo efeito anti-hipertensivo é geralmente obtido após 4 a 8 semanas de tratamento.

Quando necessário MICARDIS HCT pode ser administrado com outra droga anti-hipertensiva.

Em pacientes com hipertensão grave, o tratamento com telmisartana em doses de até 160 mg como

monoterapia ou em associação com 12,5 a 25 mg de hidroclorotiazida, diariamente, foi bem tolerado e

eficaz.

Insuficiência renal: ajustes de dose não são considerados necessários. Recomenda-se monitoração

periódica da função renal.

Insuficiência hepática: nos pacientes portadores de insuficiência hepática leve a moderada, não se deve

exceder a dose de MICARDIS HCT 40 mg/12,5 mg uma vez ao dia. MICARDIS HCT não é indicado em

pacientes com insuficiência hepática grave. Deve-se ter cautela ao utilizar tiazidas em pacientes

portadores de insuficiência hepática.

Idosos: não é necessário ajuste da dose.

Crianças e adolescentes: ainda não se estabeleceram a segurança e a eficácia de MICARDIS HCT em

crianças e adolescentes de até 18 anos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A incidência total de eventos adversos relatados com MICARDIS HCT foi comparável à observada com

telmisartana isolada em estudos controlados randomizados envolvendo 1471 pacientes que receberam

telmisartana mais hidroclorotiazida (835) ou telmisartana isolada (636). Não houve relação entre a dose e

os efeitos indesejáveis e não houve correlação com sexo, idade ou raça dos pacientes.

As reações adversas relatadas nos estudos clínicos realizados com telmisartana mais hidroclorotiazida são

demonstradas a seguir conforme a classe do sistema orgânico. Incluíram-se também as reações adversas

não observadas em estudos clínicos com telmisartana mais hidroclorotiazida, mas esperadas durante o

tratamento com MICARDIS HCT com base na experiência em monoterapia de telmisartana ou

hidroclorotiazida, as quais foram separadas e detalhadas abaixo:

- Reação comum (>1/100 e <1/10): tontura.

- Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): infecção do trato respiratório superior, infecção do trato

urinário incluindo cistite, anemia, hipocalemia, hipercalemia, ansiedade, síncope/desmaio, parestesia,

vertigem, taquicardia, arritmias, bradicardia, hipotensão, hipotensão ortostática, dispneia, diarreia, boca

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seca, flatulência, dor nas costas, cãibra muscular, mialgia, insuficiência renal (incluindo insuficiência

renal aguda), impotência, dor no peito, astenia, aumento do ácido úrico.

- Reações raras (>1/10.000 e <1.000): bronquite, faringite, sinusite, sepse (inclusive com desfecho fatal),

trombocitopenia, eosinofilia, exacerbação ou ativação do Lupus Eritematoso Sistêmico (baseado em

experiência pós-comercialização), hipersensibilidade, alergia, reação anafilática, hiponatremia,

hiperuricemia, hipoglicemia (em pacientes diabéticos), depressão, insônia, distúrbios do sono, visão

anormal (distúrbios visuais subjetivos), visão turva transitória, angústia respiratória (síndrome do

desconforto respiratório do adulto) incluindo pneumonite e edema pulmonar, dor abdominal, constipação,

dispepsia, vômitos, gastrite, mal estar gástrico, função hepática anormal/distúrbio hepático (a maioria dos

casos observados em experiência pós-comercialização ocorreram em pacientes do Japão, que são mais

propensos a apresentar este tipo de reação adversa), angioedema (com desfecho fatal), eritema, prurido,

rash, hiperidrose, urticária, eczema, erupção medicamentosa, erupção cutânea tóxica, dor articular,

cãibras nas pernas, dor nas pernas, artrose, dor em tendão (sintomas tipo tendinite), sintomas gripais, dor,

aumento da creatinina, da creatina fosfoquinase sanguínea e das enzimas hepáticas, diminuição da

hemoglobina.

- Reações com frequência desconhecida (não foi possível estimar com base nos dados disponíveis):

sialadenite, anemia aplástica, anemia hemolítica, depressão de medula óssea, leucopenia, neutropenia,

agranulocitose, perda de controle do diabetes, anorexia, perda de apetite, desequilíbrio eletrolítico,

hipercolesterolemia, hiperglicemia, depleção de volume, inquietação, pré-síncope, xantopsia (distúrbios

visuais subjetivos), vasculite necrotizante, pancreatite, icterícia hepatocelular, icterícia colestática, miopia

aguda, glaucoma agudo, reação cutânea tipo Lupus Eritematoso, reativação cutânea de LE, reação de

fotossensibilidade, vasculite cutânea, necrólise epidérmica tóxica, fraqueza, nefrite intersticial, disfunção

renal, glicosúria, febre, aumento dos triglicérides.

Atenção, MICARDIS HCT é um medicamento que possui uma nova concentração (80mg/25mg) no

país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e

utilizado corretamente, podem oc orrer eventos adversos imprevisíveis ou desc onhecidos. Nesse

caso, notifique os even tos adversos pelo Sistema de Noti ficações em Vigilância Sanitári a -

NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.