Bula do Micofenolato de Sodio produzido pelo laboratorio Fundação para o Remédio Popular - Furp
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
MICOFENOLATO DE SÓDIO_COM REV_BPROF_REV02
micofenolato de sódio
Fundação para o Remédio Popular – FURP
Comprimido Revestido
180 mg e 360 mg
micofenolato de sódio 180 mg Comprimido Revestido
micofenolato de sódio 360 mg Comprimido Revestido
Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos gastrorresistentes.
� Embalagem com 120 comprimidos de 180 mg ou 360 mg.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
micofenolato de sódio 180 mg: cada comprimido revestido contém 180 mg de ácido micofenólico equivalente a 192,4
mg de micofenolato de sódio. Excipientes: amido, povidona, crospovidona, lactose, dióxido de silício, estearato de
magnésio, ftalato de hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e indigotina.
micofenolato de sódio 360 mg: cada comprimido revestido contém 360 mg de ácido micofenólico equivalente a 384,8
mg micofenolato de sódio. Excipientes: amido, povidona, crospovidona, lactose, dióxido de silício, estearato de
magnésio, ftalato de hipromelose, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
O micofenolato de sódio é indicado, em combinação com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides, para a
profilaxia da rejeição aguda de transplante em pacientes submetidos a transplante renal alogênico.
Estudos clínicos
Dois estudos pivotais multicêntricos, randomizados, duplo-cegos foram usados para aprovação de micofenolato de
sódio (MPA) em adultos. Ambos foram estudos clínicos controlados de terapia de referência usando como comparador
o Cellcept (MMF) comercializado. Ambos demonstraram eficácia e segurança comparáveis ao MMF. O primeiro estudo
incluiu 423 adultos com transplante renal de novo (ERLB301) e demonstrou que MPA foi equivalente ao MMF na
eficácia e tinha um perfil de segurança comparável. O segundo estudo foi conduzido em 322 receptores de transplante
renal de manutenção (ERLB302) e demonstrou que pacientes submetidos a transplante renal recebendo MMF como
terapia de manutenção imunossupressora poderia utilizar MPA com segurança, sem comprometer a eficácia.2
Pacientes Adultos com Transplante Renal de novo (Estudo ERL B301)
O estudo duplo-cego, duplo-placebo randomizado de novo (ERLB301) foi conduzido em 423 pacientes submetidos a
transplante renal (MPA = 213, MMF = 210), com idades entre 18-75 anos, e foi desenhado prospectivamente para testar
a equivalência terapêutica de MPA para MMF como medida da incidência de falta de eficácia (ou seja, rejeição aguda
comprovada por biópsia (RACB), perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento nos primeiros 6 meses de
tratamento (objetivo primário) e pela incidência de morte, perda do enxerto ou perda de acompanhamento aos 12 meses
(objetivo co-primário).
Foram administrados aos pacientes MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g/dia dentro de 48 horas pós-transplante, durante 12
meses em combinação com ciclosporina e corticosteroides. Nos grupos de MPA e MMF, 39,4% e 42,9%,
respectivamente, receberam a terapia de anticorpos como tratamento de indução.
Com base na incidência de falta de eficácia em 6 meses (MPA 25,8% vs MMF 26,2%, 95% IC: [-8,7, +8,0]) a
equivalência terapêutica foi demonstrada. Aos 12 meses, a incidência de RACB, perda de enxerto ou morte foi de
26,3% e 28,1%, e de RACB isolada foi de 22,5% e 24,3% para MPA e MMF, respectivamente. Entre aqueles com
RACB, a incidência de rejeição aguda grave foi de 2,1% com MPA e 9,8% com MMF (p = ns).
Tabela 3: Análise do objetivo primário de eficácia e de seus componentes em 6 e 12 meses (Estudo ERLB301)
MICOFENOLATO DE SÓDIO_COM REV_BPROF_REV02
MPA
1,44 g/dia
(n = 213)
MMF
2 g/dia
(n = 210)
IC 95%
MPA-MMF
6 meses n (%) n (%)
Episódios de rejeição aguda comprovada
por biópsia, perda do enxerto, morte ou
perda de acompanhamento
55 (25,8) 55 (26,2) (-8,7, 8,0)
por biópsia
46 (21,6) 48 (22,9) (-9,2, 6,7)
Perda do enxerto ou morte 8 (3,8) 11 (5,2) (-5,4, 2,5)
Perda do enxerto 7 (3,3) 9 (4,3) (-4,6, 2,6)
Morte 1 (0,5) 2 (1,0)
Perda de acompanhamento* 3 (1,4) 0
12 meses
60 (28,2) 59 ( 28,1) (-8,5, 8,6)
48 (22,5) 51 (24,3) (-9,8, 6,3)
Perda do enxerto ou morte 10 (4,7) 14 (6,7) (-6,4, 2,4)
Perda do enxerto 8 (3,8) 9 (4,3) (-4,3, 3,2)
Morte 2 (0,9) 5 (2,4)
Perda de acompanhamento* 5 (2,3) 0
*Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem rejeição aguda prévia comprovada por biópsia,
perda do enxerto ou morte. Os critérios para a equivalência terapêutica foram atendidos: o IC 95% para a diferença na incidência da
variável primária (RACB, perda do enxerto, morte ou perda de acompanhamento no mês 6) foi inteiramente mantido no intervalo
(12%, 12%).
A segurança global e os perfis hematológicos foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. Eventos adversos
suspeitos do fármaco foram 51,1% e 60,5% no MPA vs MMF, respectivamente. Nenhuma diferença na incidência
global de infecção foi observada. A incidência global de infecções graves foi de 22,1% no grupo MPA e 27,1% no
grupo MMF. A incidência de pneumonia grave foi menor no grupo MPA (0,5% vs 4,3%, p = 0,01). Nenhuma diferença
na incidência geral de eventos adversos GI foi observada (80,8% vs 80%, p = ns, MPA vs MMF, respectivamente).
Pacientes adultos com Transplante Renal em Manutenção (Estudo ERLB302)
O estudo de manutenção foi realizado em 322 pacientes transplantados renais (MPA = 159, MMF = 163), com idades
entre 18 e 75 anos, com pelo menos 6 meses pós-transplante recebendo MMF 2 g/dia em combinação com a
ciclosporina, com ou sem corticosteroides por pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes
foram randomizados 1:1 para MPA 1,44 g/dia ou MMF 2 g / dia durante 12 meses. O parâmetro de eficácia foi a
incidência de falta de eficácia (por exemplo, RACB, perda do enxerto ou morte) aos 6 e 12 meses.
Aos 12 meses, taxas semelhantes de falta de eficácia (MPA 2,5%; MMF 6,1%; p = ns), rejeição aguda comprovada por
biópsia (MPA 1,3%; MMF 3,1%; p = ns) e rejeição crônica comprovada por biópsia (MPA 3,8%; MMF 4,9%, p = ns)
foram observados em ambos os grupos.
Tabela 4: Objetivos secundários de eficácia (Estudo ERLB302)
micofenolato
de sódio
144 g/dia
(n = 159)
(n = 163)
(95% CI)
de sódio-MMF
Episódios de rejeição aguda comprovada por
biópsia, perda do enxerto, morte ou perda de
acompanhamento
6 (3.8) 10 (6.1) (-7.1, 2.4)
biópsia, rejeição crônica comprovada por biópsia,
perda do enxerto, morte ou perda de
9 (5.7) 11 (6.7) (-6.4, 4.2)
Rejeição aguda 2 (1.3) 3 (1.8) (-10.9, 5.5)
Rejeição aguda comprovada por biópsia 2 (1.3) 2 (1.2) -
Rejeição crônica comprovada por biópsia 4 (2.5) 4 (2.5) -
Perda de acompanhamento* 4 ( 2.5) 6 (3.7) -
Perda do enxerto ou morte 0 2 (1.2) -
12 meses n (%)
n =110
n (%)
n = 113
-
acompanhamento)
10 (9.1) 14 (12.4) -
biópsia, rejeição crônica comprovada por biópsia
13 (11.8) 15 (13.3) -
Perda de acompanhamento* 7 (6.4) 8 (7.1)
Perda do enxerto ou morte 1 (0.9) 4 (3.5)
* Perda de acompanhamento indica pacientes que perderam acompanhamento sem RACB, perda do enxerto ou morte.
O estudo de manutenção também demonstrou um perfil de segurança global semelhante, com exceção da incidência de
infecções graves (8,8 vs 16%, p <0,05, MPA vs MMF). A incidência de infecções em geral foi de 59% em cada grupo.
Pneumonia foi menos observada no grupo MPA (1,9%) do que o grupo MMF (4,9%), mas não foi estatisticamente
significativa. Incidência semelhante de eventos adversos GI geral foi observada (69,2 vs 61,8%, MPA vs MMF),
embora "qualquer evento adverso GI" foi numericamente mais elevado nos pacientes tratados com MPA até 12 meses
(29,6% vs 24,5% no mês 12 ), e o aumento da gravidade da GI tendeu a ser menor nos pacientes em uso de MPA.
Referência Bibliográfica
1. [Krieger Nancy] 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information –
Creation of section 12 Clinical studies Novartis. 05-Jul-11. (dados do arquivo) [89]
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: imunossupressor (código ATC L04 A A06).
Mecanismo de ação
O MPA inibe a proliferação de linfócitos T e B de forma mais potente do que outras células porque a proliferação dos
linfócitos é criticamente dependente da via de novo para a síntese de purinas, em contraste com outros tipos de células
que podem utilizar a via de salvamento. Logo, o mecanismo de ação é complementar aos inibidores de calcineurina, que
interferem com a transcrição de citocinas poupando linfócitos T.
Farmacocinética
- Absorção
Após administração oral, o micofenolato de sódio é amplamente absorvido. De acordo com seu revestimento
gastrorresistente, o tempo para concentração máxima de MPA foi aproximadamente de 1,5 a 2 horas. Estudos in vitro
demostraram que a formulação do revestimento gastrorresistente de micofenolato de sódio previne a liberação do MPA
sob condições ácidas como no estômago.
Em pacientes receptores de transplantes renais estáveis sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, a
absorção gastrintestinal de MPA foi de 93% e a biodisponibilidade absoluta foi de 72%. A farmacocinética de
micofenolato de sódio é proporcional à dose e linear nas doses estudadas de 180 a 2.160 mg. Comparado ao jejum, a
administração de micofenolato de sódio 720 mg com uma refeição hiperlipídica (55 g de gordura, 1.000 calorias) não
teve efeito na exposição sistêmica ao MPA (AUC) que é o parâmetro farmacocinético mais importante ligado à eficácia.
Entretanto, houve uma diminuição de 33% na concentração máxima de MPA (Cmáx). Para evitar a variabilidade na
absorção entre as doses MPA, micofenolato de sódio deve ser tomado com estômago vazio.
- Distribuição
O volume de distribuição do MPA no estado de equilíbrio é de 50 litros. O ácido micofenólico e o ácido micofenólico
glucuronídeo possuem alta ligação às proteínas, 97% e 82% respectivamente. A concentração de MPA livre pode
aumentar sob condições de diminuição de sítios de ligação das proteínas (uremia, deficiência hepática,
MICOFENOLATO DE SÓDIO_COM REV_BPROF_REV02
hipoalbuminemia, uso concomitante de fármacos com alta ligação às proteínas). Isto pode submeter os pacientes a um
risco maior de reações adversas ao MPA.
- Biotransformação / metabolismo
A meia-vida do MPA é 11,7 horas e o clearance (depuração) é 8,6 L/h. O MPA é metabolizado principalmente pela
glucuronil transferase para formar o glucuronídeo fenólico do MPA, ácido micofenólico glucuronídeo (MPAG). O
MPAG é o metabólito predominante do MPA e não manifesta atividade biológica. Em pacientes estáveis submetidos ao
transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão, aproximadamente 28% do micofenolato de
sódio oral é convertido a MPAG por metabolismo pré-sistêmico. A meia-vida do MPAG é maior do que a do MPA,
aproximadamente 15,7 horas e seu clearance (depuração) é 0,45 L/h.
- Eliminação
Embora quantidades mínimas de MPA estejam presentes na urina (<1,0%), a maioria do MPA é eliminada pela urina
como MPAG. O MPAG secretado na bile está disponível para desconjugação pela flora intestinal. O MPA resultante
desta desconjugação pode então ser reabsorvido. Aproximadamente 6-8 horas após a administração de micofenolato de
sódio, um segundo pico de concentração de MPA pode ser determinado, de acordo com a reabsorção do MPA
desconjugado.
Farmacocinética em pacientes submetidos ao transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para
microemulsão
Estão apresentados na Tabela 5 os principais parâmetros farmacocinéticos para MPA após administração de
micofenolato de sódio. A farmacocinética de dose única de micofenolato de sódio prediz a farmacocinética da dose
múltipla e da administração crônica de micofenolato de sódio. No período inicial pós-transplante, a AUC média do
MPA e principal Cmáx do MPA foi aproximadamente metade da medida seis meses após o transplante.
Tabela 5: Principais (DP) parâmetros farmacocinéticos de MPA após administração oral de micofenolato de
sódio em pacientes submetidos a transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão.
Adulto
dose única
n=24
Dose (oral) Tmáx (h) Cmáx (µg/mL) AUC0- (µg.h/mL)
720 mg 2 26,1 (12,0) 66,5 (22,6)
dose múltipla x 6 dias
2 vezes/dia
n=12
Dose (oral) Tmáx (h) Cmáx (µg/mL) AUC0-12 (µg.h/mL)
720 mg 2 37,0 (13,3) 67,9 (20,3)
dose múltipla x 28 dias
n=36
720 mg 2,5 31,2 (18,1) 71,2 (26,3)
dose múltipla, crônica
(Estudo ERLB301)
n=48
Dose Tmáx (h) Cmáx (µg/mL) AUC0-12 (µg.h/mL)
14 dias pós-transplante 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)
3 meses pós-transplante 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)
6 meses pós-transplante 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)
Pediátrico
n=10
Dose Tmáx (h) Cmáx (µg/mL) AUC0- (µg.h/mL)
450 mg/m2
2-2,5 31,9 (18,2) 76,2 (25,2)
População especial
- Insuficiência renal
A farmacocinética do MPA parece ser inalterada sob a variação de função renal de normal até a ausência de função. Em
contraposição, a exposição do MPAG aumentou com a diminuição da função renal, sendo a exposição do MPAG
aproximadamente 8 vezes maior em anúria. O clearance (depuração) do MPA ou MPAG não foi afetado pela
hemodiálise. O MPA livre pode também aumentar significantemente na ocorrência de insuficiência renal. Isto pode
ocorrer devido à diminuição da ligação de MPA às proteínas plasmáticas na presença de alta concentração sanguínea de
ureia.
- Insuficiência hepática
Em voluntários com cirrose alcoólica, o processo de glucuronidação hepática do MPA foi relativamente pouco afetado
pela doença hepática parenquimal. Os efeitos da doença hepática neste processo provavelmente dependem da doença
em particular. Entretanto, doença hepática com dano predominantemente biliar, como cirrose biliar primária, pode
mostrar um efeito diferente.
- Pediátrico
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Existem dados farmacocinéticos limitados do uso de
micofenolato de sódio em crianças. Na tabela acima a farmacocinética média de MPA (DP) é mostrada para pacientes
pediátricos estáveis de transplante renal sob imunossupressão com ciclosporina para microemulsão. Uma maior
variabilidade da Cmáx e AUC de MPA foi notada nestes pacientes pediátricos comparados com pacientes adultos de
transplante renal. A AUC média do MPA nesta dose foi maior do que a tipicamente medida em adultos recebendo 720
mg de micofenolato de sódio. O clearance (depuração) médio aparente do MPA foi aproximadamente 7,7 L/h. Para uma
dose de micofenolato de sódio de 200-300 mg/m2
seria esperado resultar em uma AUC de MPA de 30 a 50 µg.h/mL.
- Sexo
Não há diferenças clinicamente significantes com respeito ao sexo na farmacocinética de micofenolato de sódio.
- Idosos
Baseado em dados preliminares, a exposição de MPA não aparenta variar em grau clinicamente significante em função
da idade.
- Grupos étnicos / raça
Após uma administração de dose única de 720 mg de micofenolato de sódio em18 indivíduos japoneses e caucasianos
saudáveis, a exposição (AUCinf) para MPA e MPAG foram 15 e 22% menores em indivíduos japoneses comparado com
os caucasianos. As concentrações máximas (Cmáx) para MPAG foram semelhantes entre as duas populações, no entanto,
os indivíduos japoneses tinham Cmáx 9,6% maior para MPA. Estes resultados não sugerem qualquer diferença
clinicamente relevante.
Dados de segurança pré-clínicos
- Carcinogenicidade, mutagênese, prejuízo da fertilidade
Em um estudo de carcinogenicidade oral de 104 semanas em ratos, o micofenolato de sódio em doses diárias de até 9
mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada resultou em aproximadamente 0,6-1,2 vezes a exposição sistêmica
observada em pacientes submetidos a transplante renal na dose recomendada de 1,44 g/dia. Resultados semelhantes
foram observados em um estudo paralelo, em ratos, realizado com micofenolato de mofetila. Em um estudo de
carcinogenicidade oral de 26 semanas em um modelo de rato transgênico P53± (heterozigoto), o micofenolato de sódio
em dose diária de até 200 mg/kg não foi tumorigênico. A dose mais alta testada foi 200 mg/kg, resultando em
aproximadamente 5 vezes a exposição sistêmica observada em pacientes submetidos a transplante renal (1,44 g/dia).
O potencial tóxico genético do micofenolato de sódio foi determinado em cinco ensaios. O MPA foi genotóxico em
ratos no teste linfoma/timidinaquinase, no teste de micronúcleo em células de hamsters chineses V79 e no teste in vivo
de micronúcleos de rato. O micofenolato de sódio não foi genotóxico no ensaio de mutação bacteriana ou no ensaio de
aberração cromossômica em linfócitos humanos. A menor dose que mostrou efeitos tóxicos genéticos em micronúcleos
de medula óssea de rato resultou em aproximadamente 3 vezes a exposição sistêmica (AUC ou Cmáx) observada em
pacientes submetidos a transplante renal na dose clínica testada de 1,44 g de micofenolato de sódio por dia. É provável
que a atividade mutagênica observada deveu-se a uma alteração na abundância relativa de nucleotídeos no pool celular
usado para a síntese de DNA.
O micofenolato de sódio não teve efeito na fertilidade em ratos machos na dose oral de até 40 mg/kg/dia. A exposição
sistêmica a esta dose representa aproximadamente 9 vezes a exposição da dose clínica testada de 1,44 g de micofenolato
de sódio por dia. Nenhum efeito na fertilidade nas fêmeas foi observado até a dose de 20 mg/kg, uma dose na qual já foi
observada toxicidade materna e embriotoxicidade.
- Toxicidade animal e farmacologia
Os sistemas hematopoiético e linfoide foram os principais órgãos a serem afetados em estudos toxicológicos conduzidos
com micofenolato de sódio em ratos e camundongos. Anemia aplástica e regenerativa foi identificada como sendo a
toxicidade dose-limite em roedores expostos a MPA. A avaliação de mielogramas mostrou uma diminuição marcada em
células eritroides (eritroblastos policromáticos e normoblastos) e um alargamento dose-dependente do baço e aumento
da hematopoese extramedular. Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são equivalentes ou
menores à exposição clínica da dose recomendada de 1,44 g/dia de micofenolato de sódio em pacientes submetidos a
transplante renal.
O perfil da toxicidade não clínica do micofenolato de sódio parece estar de acordo com efeitos adversos observados em
humanos expostos ao MPA, que agora fornecem dados de segurança de maior relevância à população de pacientes (vide
“Reações adversas”).
Doses orais únicas de MPA são moderadamente bem toleradas em ratos (DL50 de 350 – 700 mg/kg), bem toleradas em
camundongos ou macacos (DL50 maior que 1.000 mg/kg), e extremamente bem toleradas em coelhos (DL50 maior que
6.000 mg/kg).
Em um estudo de teratologia realizado com micofenolato de sódio em ratos, em dose tão baixa quanto 1 mg/kg, foram
observadas malformações na prole, incluindo anoftalmia, exencefalia e hérnia umbilical. A exposição sistêmica a esta
dose representa 0,05 vezes a exposição clínica da dose de 1,44 g/dia de micofenolato de sódio (vide “Advertências e
precauções”, subitens “Gravidez e Lactação”). Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, o ácido
micofenólico (como sal sódico) causou atrasos de desenvolvimento (reflexo pupilar anormal em fêmeas e separação
prepucial nosmachos) na maior dose de 3 mg/kg.
O micofenolato de sódio é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao micofenolato de sódio, ácido
micofenólico ou micofenolato de mofetila ou a qualquer um dos excipientes (vide “Composição”).
Pacientes com deficiência hereditária rara de hipoxantina-guanina fosforribosil-transferase (HGFRT)
O micofenolato de sódio é um inibidor da IMPDH (inosina monofosfato desidrogenase). Portanto, na teoria, deve ser
evitado em pacientes com deficiência hereditária rara de hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase (HGFRT) como
síndrome de Lesch-Nyhan e de Kelley-Seegmiller.
Mulheres em idade fértil, grávidas e lactantes
O uso de micofenolato de sódio durante a gravidez está associado ao risco aumentado de perda de gravidez, incluindo
aborto espontâneo e malformações congênitas. A terapia com micofenolato de sódio não deve ser iniciada até que o
resultado negativo do teste de gravidez seja obtido. Para informação sobre o uso durante a gravidez e sobre requisitos
contraceptivos vide “Advertências e precauções”, subitens “Gravidez” e “Pacientes do sexo masculino”.
O micofenolato de sódio não deve ser usado durante a lactação (vide “Gravidez e lactação”).
Malignidades
Pacientes recebendo regimes imunossupressores envolvendo combinações de medicamentos, incluindo micofenolato de
sódio, apresentam um maior risco de desenvolver linfomas e outras malignidades, particularmente cutâneas (vide
“Reações adversas”). O risco parece estar mais relacionado à intensidade e duração do grau de imunossupressão do que
ao uso de algum agente específico. Como uma recomendação geral para minimizar o risco de câncer de pele, a
exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de roupas protetoras e do uso de filtro solar com alto
fator de proteção.
Infecções
Pacientes recebendo micofenolato de sódio devem ser instruídos a relatar imediatamente qualquer evidência de
infecção, contusão inesperada, sangramento ou qualquer outra manifestação de depressão da medula óssea.
A supressão excessiva do sistema imune aumenta a susceptibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas,
infecções fatais e sepse (vide “Reações adversas”).
Foram relatadas reaparecimento de hepatite B (HBV) e hepatite C (HCV) em pacientes tratados com
imunossupressores, incluindo derivados do ácido micofenólico (MPA), micofenolato de sódio e MMF. Recomenda-se o
monitoramento dos sinais clínicos e laboratoriais da infecção ativa pelo HBV ou HCV dos pacientes infectados.
Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), alguns fatais, em pacientes tratados com
derivados de MPA, que incluem o micofenolato de mofetila e o micofenolato de sódio (vide “Reações adversas”). De
maneira geral, os casos relatados apresentavam fatores de risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e
prejuízo das funções imunes. Em pacientes imunossuprimidos, os médicos devem considerar LMP no diagnóstico
diferencial nos pacientes que relatarem sintomas neurológicos e uma consulta a um neurologista deve ser considerada
como clinicamente indicada. Nefropatia associada à poliomavírus (NAP), especialmente devido à infecção pelo vírus
MICOFENOLATO DE SÓDIO_COM REV_BPROF_REV02
BK, deve ser incluída no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com a função renal deteriorada (vide
“Reações adversas”). Deve-se considerar a redução da imunossupressão total nos pacientes que desenvolverem LMP ou
NAP. Entretanto, nos pacientes que receberam transplante a redução da imunossupressão pode colocar o enxerto em
risco.
Discrasias sanguíneas
Pacientes recebendo micofenolato de sódio devem ser monitorados para discrasias sanguíneas (por ex.: neutropenia ou
anemia – vide “Reações adversas”, que podem estar relacionadas ao MPA somente, medicações concomitantes,
infecções virais, ou algumas combinações destas causas. Pacientes tomando micofenolato de sódio devem realizar
contagem das células sanguíneas semanalmente durante o primeiro mês, duas vezes por mês durante o segundo e
terceiro mês de tratamento, então mensalmente durante o primeiro ano. Se o paciente apresentar discrasias sanguíneas
(por ex.: neutropenia com contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 103/µL ou anemia) é apropriado interromper ou
descontinuar micofenolato de sódio.
Casos de aplasia pura de células vermelhas (APCV) foram reportados em pacientes tratados com derivados de MPA em
combinação com outros agentes imunossupressores (vide “Reações adversas”). O mecanismo para derivados de MPA
induzido APCV é desconhecido; a contribuição relativa de outros imunossupressores e suas combinações em um regime
imunossupressivo é também desconhecida. Entretanto, derivados de MPA podem causar discrasias sanguíneas (vide
acima). Alguns casos de APCV mostraram-se reversíveis com a redução da dose ou cessação da terapia com derivados
de MPA. Entretanto em pacientes transplantados, imunossupressão reduzida pode colocar o enxerto em risco. Mudanças
para terapia com micofenolato de sódio em pacientes receptores de transplante devem somente ser realizadas sob a
supervisão apropriada a fim de minimizar o risco de rejeição do enxerto.
Vacinação
Os pacientes devem ser informados que, durante o tratamento com MPA, a vacinação pode ser menos efetiva e o uso de
vacinas de micro-organismos vivos atenuados deve ser evitado (vide “Interações medicamentosas”). Vacinação contra
influenza pode ser importante. Os prescritores devem recorrer a normas nacionais para vacinação contra influenza.
Distúrbios gastrintestinais
Devido a derivados do MPA terem sido associados com um aumento na incidência de efeitos adversos no sistema
digestivo, incluindo casos não frequentes de ulceração no trato gastrintestinal, hemorragia e perfuração, micofenolato de
sódio deve ser administrado com cautela em pacientes com sérios distúrbios ativos no sistema digestivo.
Combinação com outros agentes
O micofenolato de sódio tem sido administrado em combinação com os seguintes agentes em estudos clínicos:
globulina antitimócito, basiliximabe, ciclosporina para microemulsão e corticosteroides. A eficácia e segurança do uso
de micofenolato de sódio com outros agentes imunossupressores não têm sido estudadas.
Gravidez e lactação
- Mulheres em idade fértil
A terapia com micofenolato de sódio não deve ser iniciada até que o resultado negativo para o teste de gravidez seja
obtido.
Mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes antes do início da terapia com
micofenolato de sódio, durante a terapia e por seis semanas após a última dose de micofenolato de sódio (vide
“Interações medicamentosas”).
- Gravidez
O uso de micofenolato de sódio durante a gravidez está associado com um risco aumentado de malformações
congênitas. Embora não haja estudos adequados e bem controlados com micofenolato de sódio conduzidos em mulheres
grávidas, baseado nos dados do Registro Nacional de Transplantes na Gravidez (RNTG) dos Estados Unidos (US
National Transplant Pregnancy Registry – NTPR), o uso de micofenolato de mofetila em combinação com outros
imunossupressores durante a gravidez foi associado com o aumento de 22% (quatro casos em 18 nascidos vivos com
exposição) na taxa de malformação congênita, comparada com a taxa de 4 a 5% de malformações observadas entre
pacientes transplantados no RNTG. As malformações congênitas que foram relatadas com micofenolato de mofetila
incluem ouvido externo e outras anomalias faciais incluindo fissura congênita do lábio superior e palato, hérnia
diafragmática congênita, anomalias dos membros distais, coração, esôfago e rim. Uso de micofenolato de mofetila
durante a gravidez também foi relacionado com risco aumentado de abortamento espontâneo. Como o MMF é
convertido MPA após administração oral ou intravenosa, os riscos acima devem ser levados em consideração para o
micofenolato de sódio também. O potencial teratogênico do MPA foi observado em estudos em animais (vide “Dados
de segurança pré-clínicos”).
O micofenolato de sódio deve ser utilizado em mulheres grávidas somente se o benefício potencial superar o risco
potencial ao feto. Os pacientes devem ser instruídos a consultar seu médico imediatamente em caso de gravidez.
Este medicamento pertence à categoria de risco D na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente
seu médico em caso de suspeita de gravidez.
- Lactação
Não se sabe se o MPA é excretado no leite humano.
O micofenolato de sódio não deve ser usado durante a lactação (vide “Advertências e precauções”).
Devido a muitos medicamentos serem excretados no leite materno e ao potencial risco de reações adversas graves em
lactentes, uma decisão deve ser tomada quanto a abster-se da lactação durante o tratamento e durante 6 semanas após
cessar a terapia ou abster-se do uso do medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a
mãe.
- Pacientes do sexo masculino
É recomendado o uso de preservativos para homens sexualmente ativos durante o tratamento, e por 13 semanas no total
após a última dose de micofenolato de sódio. Adicionalmente, é recomendado o uso de métodos contraceptivos
altamente eficazes para suas parceiras durante o tratamento e por 13 semanas no total após a última dose de
micofenolato de sódio.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Nenhum estudo sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. O mecanismo de ação, o perfil
farmacodinâmico e as reações adversas relatadas indicam que este efeito não é comum.
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham
pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa,
Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado
� azatioprina: como administração de micofenolato de sódio com azatioprina ainda não foi estudada, estes
medicamentos não devem ser administrados em conjunto (vide “Advertências e precauções;
� vacinas de micro-organismos vivos: não devem ser administradas em pacientes com resposta imune debilitada.
Pode haver uma resposta diminuída dos anticorpos para outras vacinas (vide “Advertências e precauções”).
Interações observadas a serem consideradas
� aciclovir: altas concentrações plasmáticas de MPAG (ácido micofenólico glucuronídeo) e aciclovir podem ocorrer
na presença de disfunção renal. Portanto, existe o potencial destes dois medicamentos competirem pela secreção
tubular, resultando em um possível aumento na concentração de ambos, MPAG e aciclovir. Nesta situação os
pacientes devem ser acompanhados cuidadosamente.
� Agentes gastroprotetores
� Antiácidos com hidróxidos de alumínio e magnésio: a absorção do micofenolato de sódio foi diminuída
quando administrado com antiácidos. A administração concomitante de micofenolato de sódio e antiácidos
contendo hidróxido de magnésio e de alumínio resulta em uma diminuição de 37% na exposição sistêmica de
MPA e de 25% na concentração máxima de MPA. Deve-se ter cautela na coadministração de antiácidos
(contendo hidróxido de alumínio e de magnésio) com micofenolato de sódio;
� Inibidores da bomba de prótons: em voluntários saudáveis, a administração concomitante de 1000mg de
MMF e 40 mg de pantoprazol duas vezes ao dia, levou ao decréscimo de 27% na AUC de MPA e ao
decréscimo de 57% na Cmáx de MPA. Entretanto, no mesmo estudo, não foram observadas mudanças na
farmacocinética do MPA com a administração concomitante de micofenolato de sódio e pantoprazol;
� ganciclovir: a farmacocinética do MPA e do MPAG não é afetada pela adição de ganciclovir. O clearance
(depuração) de ganciclovir não é afetado nas condições de exposição terapêutica ao MPA. Entretanto, em pacientes
com déficit da função renal nos quais micofenolato de sódio e ganciclovir são coadministrados, as recomendações
de dose de ganciclovir devem ser observadas e os pacientes monitorados cuidadosamente;
� tacrolimo: em um estudo cruzado com inibidores de calcineurina em pacientes transplantados renais estáveis, a
farmacocinética do micofenolato de sódio em estado de equilíbrio foi medida durante tratamentos com Neoral®
e
tacrolimo. A AUC média de MPA foi 19% mais alta e Cmáx cerca de 20% menor. De modo inverso, a AUC média e
Cmáx de MPAG foram cerca de 30% inferior com tacrolimo em relação ao Neoral®
;
MICOFENOLATO DE SÓDIO_COM REV_BPROF_REV02
� ciclosporina A: a farmacocinética da ciclosporina A não foi afetada em pacientes estáveis submetidos a transplante
renal tomando micofenolato de sódio em doses atingindo o estado de equilíbrio.
Interações antecipadas a serem consideradas
� colestiramina e medicamentos que interferem na circulação enterro-hepática: devido a sua capacidade de
bloquear a circulação entérica de medicamentos, a colestiramina pode diminuir a exposição ao MPA. Deve-se ter
cautela na coadministração de colestiramina ou medicamentos que interfiram na circulação enterohepática, pois
estastêm o potencial de diminuir a eficácia de micofenolato de sódio.
� Contraceptivos orais: contraceptivos orais sofrem metabolismo oxidativo enquanto micofenolato de sódio é
metabolizado por glucuronidação. Não é previsto um efeito clínico significante dos contraceptivos orais na
farmacocinética de micofenolato de sódio. Entretanto, dado que o efeito a longo prazo da administração de
micofenolato de sódio na farmacocinética dos contraceptivos orais não é conhecido, é possível que a eficácia dos
contraceptivos orais possa ser prejudicialmente afetada (vide “Gravidez e lactação”).
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), proteger da umidade e da luz. O prazo de validade é de 36 meses
a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O micofenolato de sódio 180 mg é um comprimido verde redondo, com bordas chanfradas e com a letra C impressa em
uma face do comprimido. O micofenolato de sódio 360 mg é um comprimido vermelho alaranjado pálido, ovaloide e
com as letras CT impressas em uma face do comprimido.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Método de administração
O Micofenolato de sódio não deve ser partido a fim de manter a integridade do revestimento gastrorresistente. (vide
“Características farmacológicas”).
Posologia
A dose recomendada é 720 mg (4 comprimidos de 180 mg ou 2 comprimidos de 360 mg) administrada duas vezes ao
dia (dose diária de 1.440 mg), com estômago vazio, 1 hora antes ou duas horas após a ingestão de alimento. Em
pacientes recebendo 2 g de micofenolato de mofetila (MMF), o tratamento pode ser substituído por 720 mg de
micofenolato de sódio administrados duas vezes ao dia (dose diária de 1.440 mg).
População-alvo geral
O tratamento com micofenolato de sódio deve ser iniciado e acompanhado por especialistas de transplante
apropriadamente qualificados.
O micofenolato de sódio deve ser iniciado em pacientes de novo dentro de 48 horas após o transplante.
O micofenolato de sódio deve ser administrado sem alimento (vide “Posologia”).
Populações especiais
- Insuficiência renal
Nenhum ajuste na dose é necessário em pacientes apresentando atraso na função renal pós-operatória (vide
“Farmacocinética”). Pacientes com insuficiência renal grave crônica (taxa de filtração glomerular <25 mL.min-1
.1,73 m-
2
) devem ser cuidadosamente monitorados.
- Insuficiência hepática
Nenhum ajuste na dose é necessário para pacientes submetidos a transplante renal com doença hepática parenquimatosa
grave.
- Pacientes pediátricos
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Os dados de farmacocinética disponíveis para
pacientes pediátricos submetidos a transplante renal são limitados (vide “Características farmacológicas”).
- Pacientes geriátricos
MICOFENOLATO DE SÓDIO_COM REV_BPROF_REV02
Não são requeridos ajustes na dose nesta população de pacientes.
- Tratamento durante episódios de rejeição
Rejeição de transplante renal não induz alterações na farmacocinética do ácido micofenólico; redução da dosagem ou
interrupção de micofenolato de sódio não é necessária.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Resumo do perfil de segurança
Os seguintes efeitos colaterais compreendem as reações adversas de dois estudos clínicos controlados. Os estudos
avaliaram a segurança de micofenolato de sódio e micofenolato de mofetila em 423 pacientes submetidos a transplante
renal de novo e em 322 pacientes submetidos a transplante renal em fase de manutenção (randomizados 1:1); a
incidência de efeitos adversos foi similar entre os tratamentos em cada população.
As reações adversas mais comuns (�10%) associadas com a administração de micofenolato de sódio em combinação
com ciclosporina para microemulsão e corticosteroides incluem leucopenia e diarreia.
Malignidades
Pacientes recebendo regimes imunossupressores envolvendo combinação de medicamentos, incluindo MPA,
apresentam maior risco de desenvolverem linfomas e outras malignidades, particularmente de pele (vide “Advertências
e precauções”). Taxas totais de malignidades observadas em estudos clínicos com micofenolato de sódio são: doença
linfoproliferativa ou linfoma desenvolvido em 2 pacientes de novo (0,9%) e em 2 pacientes em manutenção (1,3%)
recebendo micofenolato de sódio por até 1 ano; carcinoma cutâneo não-melanoma ocorreu em 0,9% de novo e 1,8% em
pacientes em manutenção recebendo micofenolato de sódio por até um ano; outros tipos de malignidades ocorreram em
0,5% de novo e 0,6% em pacientes em manutenção.
Infecções oportunistas
Todos os pacientes receptores de transplante apresentam maior risco de infecções oportunistas; o risco aumentou
conforme a carga imunossupressiva total (vide “Advertências e precauções”). As infecções oportunistas mais comuns
nos pacientes submetidos a transplante renal de novo, recebendo micofenolato de sódio com outro medicamento
imunossupressor em estudos clínicos controlados de pacientes submetidos a transplante renal acompanhados por um
ano foram CMV, candidíase e herpes simplex. A taxa total de infecções por CMV (sorologia, viremia ou doença)
observados em estudos clínicos com micofenolato de sódio foi relatada em 21,6% dos pacientes receptores de
transplante renal de-novo e em 1,9% dos pacientes submetidos a transplante renal em fase de manutenção.
Tabela com resumo de reações adversas de estudos clínicos
As reações adversas (Tabela 6) estão listadas de acordo com as categorias abaixo:
Muito comum: (≥1/10)
Comum: (≥1/100 e <1/10)
Incomum: (≥1/1.000 e <1/100)
Raro: (≥1/10.000 e <1/1.000)
Muito raro: (<1/10.000)
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas por ordem decrescente de gravidade.
A Tabela 6 abaixo contém reações adversas possíveis ou prováveis associadas ao micofenolato de sódio relatadas em
dois estudos clínicos multicêntricos, fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados: um em pacientes receptores de
transplante renal de novo e outro em pacientes de transplante renal em fase de manutenção. A dose administrada de
micofenolato de sódio nestes estudos foi de 1.440 mg/dia por 12 meses juntamente com ciclosporina microemulsão e
corticosteroides. Os resultados foram compilados de acordo com o sistema de órgãos MedDRA.
Tabela 6: Reações adversas a medicamentos possivelmente ou provavelmente relacionadas com micofenolato de
sódio reportadas em dois estudos pivotais principais de fase III
Sistema Corpóreo Incidência Reações adversas
Infecções e infestações
Muito Comum infecções causadas por fungos, bactérias e vírus
Comum infecções do trato respiratório superior, pneumonia
Incomum feridas infeccionadas, sepse*, osteomielite*
MICOFENOLATO DE SÓDIO_COM REV_BPROF_REV02
Neoplasmas malignos e
benignos
Incomum
papiloma cutâneo*, carcinoma de células basais*, sarcoma
de Kaposi*, distúrbios linfoproliferativos, carcinoma de
células escamosas*
Distúrbios dos sistemas
sanguíneo e linfático
Muito comum leucopenia
Comum anemia, trombocitopenia
Incomum linfocele*, linfopenia*, neutropenia*, linfadenopatia*
Distúrbios de metabolismo e
nutrição
Muito comum
Comum
hipocalcemia, hipocalemia, hiperuricemia
hipercalemia, hipomagnesemia
anorexia, hiperlipidemia, diabetes mellitus*,
hipercolesterolemia*, hiperfosfatemia
Distúrbios psiquiátricos
ansiedade
percepções delirantes*
Distúrbios do sistema nervoso
tontura, cefaleia
tremor, insônia*
Distúrbios oculares Incomum conjuntivite*, visão embaçada*
Distúrbios cardíacos Incomum taquicardia, edema pulmonar*
Distúrbios vasculares
hipertensão, hipotensão
hipertensão agravada
Distúrbios respiratório,
torácico e mediastinal
tosse, dispneia, dispneia de esforço
doença pulmonar intersticial incluindo fibrose pulmonar
fatal, congestão pulmonar*, respiração ofegante*
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum diarreia
distensão abdominal, dor abdominal, constipação,
dispepsia, flatulência, gastrite, perda de fezes, náusea,
vômito
sensibilidade abdominal, pancreatite, eructação, halitose*,
íleo*, esofagite*, úlcera péptica*, subíleo*, hemorragia
gastrintestinal, boca seca*, feridas na boca*, obstrução do
ducto parotídeo*, doença do refluxo gastresofagiano*,
hiperplasia da gengiva*, peritonite*
Distúrbios hepatobiliares Comum testes anormais da função hepática
Distúrbios do tecido cutâneo e
subcutâneo
Incomum alopecia, contusão*, acne
Distúrbios do tecido
conjuntivo e
musculoesquelético
artralgia, astenia, mialgia
dor na costas, fadiga muscular*.
Distúrbios renais e urinários
Comum creatinina sanguínea aumentada
Incomum hematúria*, necrose tubular renal*, constrição uretral
Distúrbios gerais e condições
no local da administração
Comum fadiga, edema periférico, pirexia
doença tipo influenza, edema nos membros inferiores*,
dor, calafrio*, fraqueza*
* Evento reportado em apenas um paciente (de 372).
Nota: Pacientes receptores de transplante renal foram tratados diariamente com 1.440 mg de micofenolato de sódio até
um ano. Um perfil similar foi observado na população submetida a transplante de novo e em fase de manutenção,
entretanto, a incidência tende a ser menor nos pacientes em fase de manutenção.
Lista de reações adversas da experiência pós-comercialização
As reações adversas a seguir são derivadas de experiência pós-comercialização com micofenolato de sódio através de
casos de relatos espontâneos e casos de literatura. Devido a essas reações terem sido relatadas voluntariamente por uma
população de tamanho incerto, não é possível estimar confiavelmente sua frequência, portanto são categorizadas como
desconhecidas. As reações adversas são listadas de acordo com o sistema de classificação de órgãos MedDRA. Dentro
de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas a medicamentos são apresentadas em ordem decrescente de
gravidade.
Distúrbios da pele e do tecido cutâneo: Rash foi identificado como uma reação adversa de ensaios clínicos pós-
aprovação de fiscalização póscomercialização e relatos espontâneos.
As seguintes reações adversas adicionais são atribuídas aos derivados do MPA como um efeito da classe:
Infecções e infestações: Infecções sérias, algumas vezes com risco de morte, incluindo meningite, endocardite
infecciosa, tuberculose e infecção micobacteriana atípica. Nefropatia associada à poliomavírus (NAP), especialmente
devido à infecção pelo vírus BK. Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), alguns
fatais, (vide “Advertências e precauções”).
Distúrbios sanguíneos e linfáticos: Agranulocitose, neutropenia e pancitopenia. Casos de aplasia pura de células
vermelhas (APCV) foram reportados em pacientes tratados com derivados do MPA em combinação com outros agentes
imunossupressores (vide “Advertências e precauções”).
Distúrbios fastrintestinais: Colite, esofagite (incluindo colite e esofagite por CMV), gastrite por CMV, pancreatite,
perfuração intestinal, hemorragia gastrintestinal, úlcera gástrica, úlcera duodenal, íleo.
Pacientes idosos
Pacientes idosos geralmente podem apresentar maior risco de reações adversas devido à imunossupressão. Pacientes
idosos recebendo micofenolato de sódio como parte de um regime imunossupressor combinado, não mostraram ter um
risco maior de reações adversas comparado com indivíduos jovens nos estudos clínicos de micofenolato de sódio.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
Houve relatos de superdoses deliberada ou acidental com micofenolato de sódio, nas quais nem todos os pacientes
apresentaram eventos adversos relacionados.
Nos casos de superdose em que os eventos adversos foram relatados, os eventos se inserem no perfil de segurança
conhecido da classe. Assim uma superdose de micofenolato de sódio poderia resultar na supressão excessiva do sistema
imunológico e pode aumentar a susceptibilidade a infecções, incluindo infecções oportunistas, infecções fatais e sepse.
Se ocorrerem discrasias sanguíneas (por exemplo, neutropenia com contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 103
/ micro
L ou anemia) pode ser adequado interromper ou descontinuar micofenolato de sódio (vide “Advertências e Precauções”
e “Reações adversas”).
Embora diálise possa ser utilizada para remover o metabólito inativo MPAG, este procedimento não remove
quantidades clinicamente significantes da parte ativa de MPA. Isto se deve em grande parte à alta ligação do MPA a
proteínas plasmáticas, 97%. Por interferir com a circulação enterro-hepática de MPA, sequestrantes do ácido biliar,
como colestiramina, podem reduzir a exposição sistêmica ao MPA.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.