Bula do Neosartan para o Profissional

NEOSARTAN

(valsartana)

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Comprimido Revestido

80mg, 160mg e 320mg

Neosartan – Comprimido revestido – Bula para o profissional da saúde 1

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

valsartana

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido 80mg. Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

Comprimido revestido 160mg. Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

Comprimido revestido 320mg. Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÕES

Cada comprimido revestido contém:

valsartana................................................................................................................................................80mg

excipientes q.s.p. .......................................................................................................1 comprimido revestido

(celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, dióxido de silício, talco, estearato de

magnésio, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro

vermelho).

valsartana..............................................................................................................................................160mg

magnésio, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, corante marrom sicovit, óxido de ferro

amarelo e óxido de ferro vermelho).

valsartana..............................................................................................................................................320mg

magnésio, álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, corante marrom sicovit e corante laca amarelo

FD&CN 6).

Neosartan – Comprimido revestido – Bula para o profissional da saúde 2

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE:

• Tratamento da hipertensão arterial.

• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes recebendo tratamento

padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores da enzima de conversão da angiotensina

(ECA) ou betabloqueadores, mas não ambos; a presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é

obrigatória. NEOSARTAN melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da redução da

hospitalização por insuficiência cardíaca. NEOSARTAN retarda também a progressão da insuficiência

cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência

cardíaca e melhora a qualidade de vida versus o placebo (vide “Características farmacológicas”).

• NEOSARTAN é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes

clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência ventricular esquerda

e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda (vide “Características farmacológicas”).

2. RESULTADO DE EFICÁCIA

Hipertensão

A administração de valsartana em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem

alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-

hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas.

O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a

redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se

mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução

adicional significativa na pressão arterial.

A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico

adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos

sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Hemodinâmica e neuro-hormônios

A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência

cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar pulmonar > 15

mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta duração. Em um estudo, que incluiu pacientes

cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em

combinação com inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar

(PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica (PAS). Foi observada

uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias

de tratamento. No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por

pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a resistência

vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No estudo a longo

prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram

significativamente reduzidos em relação à fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou valsartana ao

placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e

IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <

40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m2

. Foram incluídos 5.010

pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo em adição

a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a

digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de

aproximadamente dois anos. A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254mg. O

estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da

insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com

ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de drogas

inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização. Mortalidade por todas as

Neosartan – Comprimido revestido – Bula para o profissional da saúde 3

causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente

reduzida em 13,2% com a valsartana comparada ao placebo. O principal benefício foi uma redução de

27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores

benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador.

Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados

com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e valsartana. Estudos adicionais

como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”), nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses

pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício

usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca das

classes II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ≤ 40%). O aumento do tempo de

exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios

maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana

comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância estatística. As melhoras mais

importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com

inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o

grupo valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do enalapril na

capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos

pacientes com insuficiência cardíaca classes II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo

esquerdo ≤ 45% que estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA por, pelo menos, 3 meses antes

do início do estudo. Valsartana de 80mg a 160mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril de 5mg a

10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da

caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e

diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora

significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia,

fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma

melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota

Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo. A fração de ejeção em pacientes

tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no

desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo.

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado,

multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou

evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do

ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por

radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram

randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio em um dos

três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20mg duas vezes ao dia para a maior dose

tolerada até um máximo de 160mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de

6,25mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50mg três vezes ao dia) ou a

combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a

partir de 20mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80mg duas vezes ao dia; a

dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose

diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217mg.

A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA

(40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de

caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a

mortalidade por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas

pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9%),

captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do

tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do

Neosartan – Comprimido revestido – Bula para o profissional da saúde 4

miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho

composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade

por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou versus placebo. Usando

os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o

efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5% CI = 60 – 139%). Combinar

valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na

mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade

quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de valsartana + captopril,

valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a

mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o

conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os

benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e

monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

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160 mg and 320 mg to placebo in patients with essential hypertension followed by an open-label

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patients with uncomplicated essential arterial hypertension treated for eight weeks Clinical Trial

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valsartan to lisinopril and placebo in patients with essential hypertension Clinical Trial Summary and

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the efficacy and tolerability of valsartan 160 mg, valsartan 80 mg, valsartan 40 mg to placebo and

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Summary and Report Protocol 23. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 10 Jul 95. Volume 52, Page 301.

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5. A double-blind, placebo-controlled, fixed dose, parallel trial in patients with mild to moderate

hypertension Clinical Trial Summary and Report Protocol 10. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 14 Apr

94. Volume 45, Page 001. [5]

6. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed dose, parallel design trial of 10 weeks duration

in caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98

weeks duration Clinical Trial Summary and Report Protocol 11. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 30 Nov

94. Volume 46, Page 107. [6]

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duration to determine the effect of food on the antihypertensive response of CGP 48 933 80 mg in

patients with mild of moderate essential hypertension Clinical Trial Summary and Report Pooled Protocol

17. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 13 Dec 94. Volume 48, Page 001. [7]

8. CGP 48 933 - Valsartan. Summary of Clinical Pharmacology. Ciba Pharmaceuticals, Horsham, UK. 23

Oct 95. Volume 02, Page 264. [32]

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Volume 02, Page 336. [8]

Neosartan – Comprimido revestido – Bula para o profissional da saúde 5

10. Randomised, double-blind, parallel group trial comparing tolerability of titrated doses of valsartan to

titrated doses of lisinopril both given once daily in elderly patients with essential arterial hypertension

treated for 52 weeks. Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol 28 (Interim Report).

Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 20 Jul 95. Volume 55, Page 001. [16]

11. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose, parallel design trial of ten weeks

duration in caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of

98 weeks duration. Clinical Trial Report Protocol 11E (first year extension). Ciba-Geigy Corp. Summit,

USA. 20 Jan 95. Volume 64, Page 001. [49]

12. CGP 48 933 Valsartan. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial comparing

the efficacy of the combination of hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg plus valsartan 80 mg once daily

to valsartan 160 mg once daily in hypertensive patients inadequately controlled with valsartan 80 mg once

daily. Clinical Trial Report Protocol 19. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 14 Jul 95. Volume 61, Page

001. [9]

13. Integrated Summary of Safety for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 10 Nov 95. Volume 03,

Page 001. [34]

14. A double-blind, placebo-controlled, dose response trial to determine the acute and chronic central

hemodynamic effects of valsartan in patients with symptomatic congestive heart failure. Study Report

Protocol 104; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 06-Oct-89. [79]

15. A multicenter, double-blind, randomized, placebo- and active-controlled, between patient trial to

assess the cardiac hemodynamic effects of valsartan 40 mg, 80 mg and 160 mg, all twice daily, in patients

with chronic, stable, congestive heart failure (NYHA Class II-IV) treated for four weeks. Study Report

Protocol 103; Ciba-Geigy AG, Basel, Switzerland, 20-May-97. [80]

16. A multicountry, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial to assess the effect of

valsartan on morbidity and mortality, signs and symptoms, and quality of life in patients with stable,

chronic congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 107, Novartis Pharma AG,

Basel, Switzerland; 06-Apr-01. [77]

17. A multinational, multicenter, double-blind, randomized, active controlled, parallel group study design

comparing the efficacy and safety of long-term treatment with valsartan, captopril and their combination

in high-risk patients after myocardial infarction. Study Report Protocol 108. Novartis Pharmaceuticals

Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 17-Oct-03. [84]

18. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel trial to assess the effect of

valsartan on exercise capacity, quality of life, and signs and symptoms, in patients with stable, chronic,

congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 106, Novartis Pharmaceuticals

Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 12-Mar-01. [81]

19. A twelve week, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study to assess the efficacy

and safety of valsartan compared to enalapril on exercise capacity in patients with stable, moderate,

chronic heart failure (NYHA class II-III). Study Report Protocol 110; Novartis Pharma AG, Basel,

Switzerland; 20-Dec-00. [82]

20. Diovan®, (Valsartan) 40 mg, 80 mg and 160 mg film-coated tablets, Congestive Heart Failure. Expert

Report on the clinical documentation, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Apr-01. [78]

Hipersensibilidade conhecida à valsartana ou a qualquer dos excipientes de NEOSARTAN (vide

“Composição”).

Uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo NEOSARTAN – ou

inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo

2 (vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) com BRA`s,

IECAs ou alisquireno”).

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D: O fármaco demonstrou evidências

positivas de risco fetal humano, no entanto os benefícios potenciais para a mulher podem,

eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves ou que ameaçam a

vida, e para as quais não existam outras drogas mais seguras.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Método de administração

NEOSARTAN pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser administrado com água

por via oral.

Hipertensão

A dose inicial recomendada de NEOSARTAN é de um comprimido revestido de 80mg ou 160mg uma

vez ao dia, independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se efetivamente

dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes que não apresentarem controle

adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser aumentada para um comprimido revestido de 320mg,

ou um diurético pode ser associado.

NEOSARTAN pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca

A titulação para 80mg e 160mg duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose conforme tolerado pelo

paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos diuréticos concomitantes. A dose máxima diária

administrada nos estudos clínicos é de 320mg em doses fracionadas.

A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal.

Pós-infarto do miocárdio

A terapêutica com valsartana deve ser titulada para um comprimido revestido de 80mg e 160mg duas

vezes ao dia durante as próximas semanas.

A dose-alvo máxima é 160mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes atinjam um

nível de dose de 80mg duas vezes ao dia por duas semanas após o início do tratamento e que o

atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três meses com base na tolerabilidade do paciente à

valsartana durante a titulação. Se hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, deve-se considerar a

redução da dose.

A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do miocárdio,

por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.

A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função

renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses acima de 80mg

duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco associado com a exposição aumentada à

valsartana.

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes com a

disfunção renal ou para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase.

No Brasil, NEOSARTAN não é aprovado para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).

A dose máxima diária de NEOSARTAN é de 320mg.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

VP/VPS

Comprimido

A superdose com NEOSARTAN pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a uma depressão

do nível de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Se a ingestão foi recente, deve-se induzir o

vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais tempo, o tratamento usual seria a infusão intravenosa de

solução salina fisiológica.

É improvável que a valsartana seja removida por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Neosartan – Comprimido revestido – Bula para o profissional da saúde 14

III – DIZERES LEGAIS:

Registro M.S. nº 1.5584.0417

Farm. Responsável: Dr. Marco Aurélio Limirio G. Filho - CRF-GO nº 3.524

Nº do Lote, Data de Fabricação e Prazo de Validade: VIDE CARTUCHO

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

VPR 1 - Quadra 2-A - Módulo 4 - DAIA - Anápolis - GO - CEP 75132-020

C.N.P.J.: 05.161.069/0001-10 - Indústria Brasileira

Neosartan – Comprimido revestido – Bula para o profissional da saúde 15

ANEXO B

Histórico de Alteração da Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No.

Assunto

N° do

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

21/03/2014 0210586/14-1

10457 - SIMILAR -

Inclusão Inicial de

Texto de Bula – RDC

60/12

Texto de Bula –

RDC 60/12

21/03/2014 Versão inicial VP/VPS

Comprimido

Revestido

10/02/2015

10450 - SIMILAR –

Notificação de

Alteração de Texto de

Bula – RDC 60/12

Alteração de Texto

de Bula – RDC

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR

ESTE MEDICAMENTO?