Bula do Nevralgex para o Profissional

Modelo de Bula

PROFISSIONAL

NEVRALGEX

cafeína + citrato de orfenadrina + dipirona monoidratada

CIMED INDÚSTRIA DE MEDICAMENTOS LTDA.

COMPRIMIDOS

50 MG + 35 MG + 300 MG

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

cafeína 50 mg + citrato de orfenadrina 35 mg + dipirona monoidratada 300 mg

APRESENTAÇÕES

Comprimidos: embalagens com 20, 30 ou 100 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

cafeína ....................................... 50 mg

citrato de orfenadrina................... 35 mg*

dipirona monoidratada................. 300 mg

Excipientes** q.s.p.:.................. 1 comprimido

*equivalente a 20,4 mg de orfenadrina

** amido, estearato de magnésio, metabissulfito de sódio e gelatina.

II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

No alívio da dor associada a contraturas musculares, incluindo cefaleia tensional.

A eficácia da combinação, em um mesmo comprimido, de dipirona 300 mg + citrato de orfenadrina 35 mg + cafeína 50 mg foi avaliada em três

estudos clínicos abertos, prospectivos, não randomizados, com braço único de tratamento. As indicações incluíam dor secundária às desordens

musculoesqueléticas agudas, crônicas e cefaleia.

No primeiro estudo, a combinação de dipirona 300 mg, citrato de orfenadrina 35 mg e cafeína 50 mg, na posologia de 1 a 2 comprimidos 3 a 4 vezes

ao dia, foi avaliada em 100 pacientes submetidos ao tratamento de dor em diversas desordens musculoesqueléticas, das quais predominaram

lombalgias, cervicalgias, entorses, e torcicolos. Os pacientes foram classificados conforme intensidade da dor em intensa (59%) e moderada (41%) e à

capacidade funcional em Grau III (47 casos), Grau IV (40 casos) e Grau V (13 casos). Os resultados referentes à resolução do fenômeno doloroso

totalizaram 88%, sendo avaliados como excelentes (38%), bons (20%) e moderados (30%). (Frasca et al, 1970)

No segundo estudo, foram incluídos 22 pacientes com processo álgico de diferentes etiologias. A posologia ficava a critério médico, sendo que a dose

máxima admitida seria 2 comprimidos a cada 6 horas. Ao final de 60 minutos a combinação conseguiu eliminar a dor em 68,18% dos pacientes e

promoveu redução acentuada da intensidade da dor em 27,27% dos pacientes, totalizando eficácia global de 95,45%, com 100% de tolerabilidade da

medicação. (Silva et al,1998)

O terceiro estudo avaliou a eficácia clínica e tolerabilidade da dipirona + citrato de orfenadrina + cafeína, em 208 pacientes submetidos a

procedimentos odontológicos. Aproximadamente 74% dos pacientes submetidos à extração dentária simples e 78% submetidos a intervenções

cirúrgicas mais complexas, tiveram resultados favoráveis, ao considerar-se a eficácia analgésica. Os autores também relatam um bom perfil de

tolerabilidade (94%). (Galvão de Sá, 1973)

Propriedades Farmacodinâmicas

A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2 com propriedades analgésicas: 4-metil-

aminoantipirna (4-MAA) e o 4-amino-antipirna (4-AA).

A dipirona apresenta potentes efeitos analgésicos e antipiréticos. Como a inibição da ciclooxigenase, COX-1, COX-2 ou ambas, não é suficiente para

explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como: inibição de síntese de prostaglandinas

preferencialmente no sistema nervoso central, dessensibilizacão dos nociceptores periféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no

nociceptor, uma possível variante de COX-1 do sistema nervoso central seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona

inibiria uma outra isoforma da ciclooxigenase, a COX-3.

A orfenadrina, um derivado metilado da difenidramina, é um típico anti-histamínico antagonista H1, com um moderado efeito sedativo central.

Apresenta atividade antagonista dos receptores muscarínicos M1, M2 e M3 da acetilcolina. Adicionalmente é um antagonista não-competitivo dos

receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), os quais desempenham importante papel no fenômeno da hiperalgesia e sensibilização central. Este tríplice

mecanismo de ação (anti-histamínico central, anticolinérgico e antagonista NMDA) confere à orfenadrina propriedades relaxantes musculares e

analgésicas. Sua ação analgésica é potencializada pela dipirona e pela cafeína anidra presentes na fórmula de NEVRALGEX.

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A cafeína é um fármaco do grupo das metilxantinas, com amplo espectro de ações farmacológicas. Apesar do conhecido efeito estimulante central,

atualmente são reconhecidas as propriedades da cafeína na ampliação dos efeitos dos analgésicos não-opiáceos, devido ao bloqueio periférico da ação

pró-nociceptiva da adenosina. A cafeína isolada tem atividade analgésica pequena ou nula, tendo um papel de fármaco adjuvante na associação com

analgésicos.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, a dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-N-metilaminoantipirina (MAA). A biodisponibilidade

absoluta do MAA é de aproximadamente 90%, sendo um pouco maior após administração oral quando comparada à administração intravenosa. A

farmacocinética do MAA não é extensivamente alterada quando a dipirona é administrada concomitantemente a alimentos.

Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA) contribuem para o efeito clínico. Os valores de AUC para AA constituem

aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos 4-N-acetilaminoantipirina (AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem

não apresentar efeito clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para todos os metabólitos. São necessários estudos adicionais antes que se

chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes resultados. O acúmulo de metabólitos apresenta pequena relevância clínica em tratamentos

de curto prazo.

O grau de ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14% para AAA.

Foram identificados 85% dos metabólitos que são excretados na urina, quando da administração oral de dose única, obtendo-se 3% ± 1% para MAA,

6% ± 3% para AA, 26% ± 8% para AAA e 23% ± 4% para FAA. Após administração oral de dose única de 1 g de dipirona, o “clearance” renal foi de

5 mL ± 2 mL/min para MAA, 38 mL ± 13 mL/min para AA, 61 mL ± 8 mL/min para AAA, e 49 mL ± 5 mL/min para FAA. As meias-vidas

plasmáticas correspondentes foram de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3 horas para AA, 9,5 ± 1,5 horas para AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para FAA.

Em idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose hepática, após administração oral de dose única, a meia-vida de MAA

e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto para AA e AAA este aumento não foi tão marcante.

Pacientes com insuficiência renal não foram extensivamente estudados até o momento. Os dados disponíveis indicam que a eliminação de alguns

metabólitos (AAA e FAA) é reduzida.

A orfenadrina é bem absorvida no trato gastrintestinal, atingindo concentração sérica máxima entre 2 e 4 horas; sua meia-vida de eliminação situa-se

entre 13 e 20 horas, na forma de metabólitos inativos.

A cafeína é muito bem absorvida por via oral, com 100% de biodisponibilidade; o pico de concentração plasmática é usualmente alcançado na

primeira hora e a meia-vida de eliminação é de 3 a 5 horas.

- hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula;

- em pacientes com glaucoma, obstrução pilórica ou duodenal, acalasia do esôfago (megaesôfago), úlcera péptica estenosante, hipertrofia prostática,

obstrução do colo da bexiga e miastenia grave.

Devido à presença de dipirona, NEVRALGEX não deve ser administrado a:

- pacientes com alergia aos derivados de pirazolonas (ex.: fenazona, propifenazona) ou a pirazolidinas (ex.: fenilbutazona, oxifembutazona) incluindo,

por exemplo, caso anterior de agranulocitose em relação a um destes medicamentos;

- em certas doenças metabólicas tais como: porfiria hepática aguda intermitente (pelo risco de indução de crises de porfiria) e deficiência congênita da

glicose-6-fosfato-desidrogenase (pelo risco de ocorrência de hemólise);

- função da medula óssea insuficiente (ex.: após tratamento citostático) ou doenças do sistema hematopoiético;

- pacientes que tenham desenvolvido broncoespasmo ou outras reações anafiláticas (isto é urticária, rinites, angioedema) com analgésicos tais como

salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno;

- gravidez e lactação (vide Advertências – Gravidez e lactação).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Em tratamentos prolongados, deve-se controlar o perfil hematológico, com hemogramas frequentes, e também a função hepática e renal do paciente.

NEVRALGEX não deve ser utilizado concomitantemente com álcool, propoxifeno ou fenotiazínicos.

NEVRALGEX não deve ser utilizado para tratamento de rigidez muscular associada ao uso de antipsicóticos.

Relacionados à dipirona

Agranulocitose induzida por dipirona é uma ocorrência de origem imunoalérgica, durável por pelo menos 1 semana. Embora essa reação seja muito

rara, pode ser grave com risco de vida, podendo ser fatal. Não depende da dose e pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Os

pacientes devem ser advertidos a interromper o uso da medicação e consultar seu médico imediatamente se alguns dos seguintes sinais ou sintomas,

possivelmente relacionados à neutropenia (< 1-500 neutrófilos/mm3

), ocorrerem: febre, calafrios, dor de garganta, ulceração na cavidade oral. Em

caso de ocorrência de neutropenia, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e a contagem sanguínea completa deve ser urgentemente

controlada e monitorada até retornar aos níveis normais.

Pancitopenia: em caso de pancitopenia o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e uma completa monitorização sanguínea deve ser

realizada até normalização dos valores. Todos os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais

e sintomas sugestivos de discrasias do sangue (mal estar geral p. ex., infecção, febre persistente, hematomas, sangramento, palidez) durante o uso de

medicamentos contendo dipirona.

Choque anafilático: essa reação pode ocorrer principalmente em pacientes sensíveis. Por essa razão a dipirona deve ser usada com cautela em

pacientes que apresentem alergia atópica ou asma.

Reações cutâneas graves: reações cutâneas com risco de vida, como síndrome de Stevens – Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET) têm

sido relatadas com o uso de dipirona. Se desenvolverem sinais ou sintomas de SSJ ou NET (tais como exantema progressivo muitas vezes com bolhas

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ou lesões da mucosa), o tratamento com a dipirona deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser retomado. Os pacientes devem ser avisados

dos sinais e sintomas e acompanhados de perto para reações de pele, particularmente nas primeiras semanas de tratamento.

Em particular, os seguintes pacientes apresentam risco especial para reações anafiláticas graves possivelmente relacionadas à dipirona:

- pacientes com asma analgésica ou intolerância analgésica do tipo urticária-angioedema (ver item Contraindicações);

- pacientes com asma brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa concomitante;

- pacientes com urticária crônica;

- pacientes com intolerância ao álcool, ou seja, pacientes que reagem até mesmo a pequenas quantidades de certas bebidas alcoólicas, apresentando

sintomas como espirros, lacrimejamento e rubor pronunciado da face. A intolerância ao álcool pode ser um indício de síndrome de asma analgésica

prévia não diagnosticada;

- pacientes com intolerância a corantes (ex.: tartrazina) ou a conservantes (ex.: benzoatos).

A administração de dipirona pode causar reações hipotensivas isoladas (ver item Reações Adversas). Essas reações são possivelmente dose-

dependentes e ocorrem com maior probabilidade após administração parenteral.

Nestes pacientes, a dipirona deve ser indicada com extrema cautela e sua administração em tais circunstâncias deve ser realizada sob supervisão

médica. Podem ser necessárias medidas preventivas (como estabilização da circulação) para reduzir o risco de reação de hipotensão.

A dipirona só deve ser usada sob rigorosa monitoração hemodinâmica em pacientes nos quais a diminuição da pressão sanguínea deve ser evitada, tais

como pacientes com doença grave das artérias coronarianas ou obstrução relevante dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro.

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, desaconselha-se o uso de altas doses de dipirona, visto que a taxa de eliminação é reduzida nestes

pacientes. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é necessária redução da dose. Não existe experiência com o uso de dipirona em longo prazo

em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Em pacientes sob condições gerais de saúde comprometidas, possível insuficiência na função renal e hepática deve ser levada em consideração.

Gravidez e lactação

A dipirona atravessa a placenta, mas não há evidência de que NEVRALGEX seja prejudicial ao feto: a dipirona não demonstrou efeito teratogênico

em ratos e coelhos e a fetotoxicidade somente foi observada em altas doses que seriam tóxicas à mãe.

Não existe experiência com o uso de NEVRALGEX em mulheres grávidas.

Recomenda-se não utilizar NEVRALGEX durante os primeiros 3 meses da gravidez. O uso de NEVRALGEX durante o segundo trimestre da

gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do potencial risco/benefício pelo médico.

NEVRALGEX, entretanto, não deve ser utilizado durante os 3 últimos meses da gravidez, visto que, embora a dipirona seja uma fraca inibidora da

síntese de prostaglandinas, a possibilidade de fechamento prematuro do ducto arterial e de complicações perinatais devido ao prejuízo da agregação

plaquetária da mãe e do recém-nascido não pode ser excluída.

A segurança de NEVRALGEX durante a lactação não está estabelecida. A lactação deve ser evitada até 48 horas após o uso de NEVRALGEX,

devido à excreção dos metabólitos da dipirona no leite materno.

Populações especiais

Pacientes idosos: pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental com a administração do produto. Em pacientes idosos, possível

insuficiência na função renal e hepática deve ser levada em consideração.

Outros grupos de risco: NEVRALGEX deve ser utilizado com cautela em pacientes com taquicardia, arritmias cardíacas, insuficiência coronária ou

descompensação cardíaca.

Em pacientes com deficiência de protrombina, a dipirona pode agravar a tendência à hemorragia.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A orfenadrina pode prejudicar a capacidade do paciente para o desempenho de atividades como operar máquinas ou conduzir veículos.

Sensibilidade cruzada

Pacientes que apresentam reações anafilactoides à dipirona podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a outros analgésicos não-

narcóticos.

Pacientes que apresentam reações anafiláticas ou outras imunologicamente-mediadas, ou seja, reações alérgicas (ex. agranulocitose) à dipirona podem

Medicamento-medicamento

Confusão, ansiedade e tremores foram relatados em alguns pacientes que receberam orfenadrina concomitantemente com propoxifeno.

Os fenotiazínicos, como a clorpromazina, podem interferir no controle de termorregulação corporal, causando tanto hipotermia como hipertermia. A

dipirona pode potencializar eventual hipotermia causada por fenotiazínicos.

Agentes anticolinérgicos, como a orfenadrina, não controlam a discinesia tardia associada ao uso prolongado de antipsicóticos. Seu uso pode mesmo

exacerbar os sintomas de liberação extrapiramidal associados a estas drogas.

A dipirona pode causar redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Deve-se, portanto, realizar monitorização das concentrações de ciclosporina

quando da administração concomitante de dipirona.

A administração concomitante da dipirona com metotrexato pode aumentar a hematotoxicidade do metotrexato particularmente em pacientes idosos.

Portanto, esta combinação deve ser evitada.

A dipirona pode reduzir o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária, quando administrados concomitantemente. Portanto, essa

combinação deve ser usada com precaução em pacientes que tomam baixa dose de ácido acetilsalicílico para cardioproteção.

A dipirona pode causar a redução na concentração sanguínea de bupropiona. Portanto, recomenda-se cautela quando a dipirona e a bupropiona são

administradas concomitantemente.

Medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a administração concomitante de alimentos e NEVRALGEX.

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Medicamento-exames laboratoriais

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de NEVRALGEX em exames de laboratório.

NEVRALGEX comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:

NEVRALGEX apresenta-se como comprimido branco, circular, plano, com vinco unilateral.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Administrar os comprimidos com líquido, por via oral (aproximadamente ½ a 1 copo).

POSOLOGIA

1 a 2 comprimidos, 3 a 4 vezes ao dia. Não ultrapassar estes limites.

Não há estudos dos efeitos de NEVRALGEX administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a

administração deve ser somente pela via oral.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Baseando-se nos sintomas, reintroduzir a medicação respeitando sempre os horários e intervalos recomendados. Nunca devem ser administradas

duas doses ao mesmo tempo.

As reações adversas de orfenadrina são principalmente devido a sua leve ação anticolinérgica, e são normalmente associadas a doses altas. Secura da

boca é o primeiro efeito adverso a aparecer. Quando a dose diária é aumentada, podem ocorrer efeitos adversos como: redução ou aumento do ritmo

cardíaco, arritmias cardíacas, palpitações, sede, diminuição da sudorese, retenção ou hesitação urinária, visão borrada, dilatação da pupila, aumento da

pressão intraocular, fraqueza, náusea, vômitos, dor de cabeça, tonturas, constipação, sonolência, reações alérgicas, coceira, alucinações, agitação,

tremor, irritação gástrica e raramente urticária e outras dermatoses. Não frequentemente, pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental.

Estas reações adversas podem ser normalmente eliminadas pela redução da dose.

Em doses tóxicas podem ocorrer, além dos sintomas mencionados, ataxia, distúrbio da fala, disfagia, pele seca e quente, disúria, diminuição dos

movimentos peristálticos intestinais, delírio e coma. Foram relatados casos muito raros de anemia aplástica associada ao uso de orfenadrina.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Reação muito comum (≥ 1/10)

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10)

Reação incomum (≥1/1.000 e < 1/100)

Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1.000)

Reação muito rara (< 1/10.000)

A dipirona pode causar as seguintes reações adversas:

Distúrbios cardíacos

Síndrome de Kounis (aparecimento simultâneo de eventos coronarianos agudos e reações alérgicas ou anafilactoides. Engloba conceitos como infarto

alérgico e angina alérgica).

Distúrbios do sistema imunológico

A dipirona pode causar choque anafilático, reações anafiláticas/ anafilactoides que podem se tornar graves e com risco de vida, às vezes fatal. Estas

reações podem ocorrer mesmo após NEVRALGEX ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões sem complicações.

Tais reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona sob a forma de comprimidos ou horas mais

tarde; contudo, a tendência normal é que estes eventos ocorram na primeira hora após a administração.

Tipicamente, reações anafiláticas/anafilactoides leves manifestam-se na forma de sintomas cutâneos ou nas mucosas (tais como: prurido, ardor, rubor,

urticária, inchaço), dispneia e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais.

Estas reações leves podem progredir para formas graves com urticária generalizada, angioedema grave (até mesmo envolvendo a laringe),

broncospasmo grave, arritmias cardíacas, queda da pressão sanguínea (algumas vezes precedida por aumento da pressão sanguínea) e choque

circulatório.

Em pacientes com síndrome da asma analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma de ataques asmáticos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Além das manifestações cutâneas e de mucosas de reações anafiláticas/anafilactoides mencionadas acima, podem ocorrer ocasionalmente erupções

fixadas por medicamentos; raramente, exantema; e, em casos isolados, síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome de Lyell (ver item Advertências).

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Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia aplástica, agranulocitose, e pancitopenia, incluindo casos fatais, leucopenia e trombocitopenia. Estas reações são consideradas imunológicas e

podem ocorrer mesmo após NEVRALGEX ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões, sem complicações.

Sinais típicos de agranulocitose incluem lesões inflamatórias na mucosa (ex.: orofaríngea, anorretal, genital), inflamação na garganta, febre (mesmo

inesperadamente persistente ou recorrente). Entretanto, em pacientes recebendo antibioticoterapia, os sinais típicos de agranulocitose podem ser

mínimos. A taxa de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o aumento de nódulos linfáticos é tipicamente leve ou

ausente.

Sinais típicos de trombopenia incluem maior tendência para sangramento e aparecimento de petéquias na pele e membranas mucosas.

Distúrbios vasculares

Reações hipotensivas isoladas

Podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas transitórias isoladas (possivelmente por mediação farmacológica e não

acompanhadas por outros sinais de reações anafiláticas/anafilactoides); em casos raros, estas reações apresentam-se sob a forma de queda crítica da

pressão sanguínea.

Distúrbios renais e urinários

Em casos muito raros, especialmente em pacientes com história de doença renal, pode ocorrer piora aguda da função renal (insuficiência renal aguda),

em alguns casos com oligúria, anúria ou proteinúria. Em casos isolados, pode ocorrer nefrite intersticial aguda.

Coloração avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina. Isso pode ocorrer devido à presença do metabólito ácido rubazônico, em baixas

concentrações.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.