Bula do Nolvadex para o Profissional

NOVALDEX e NOVALDEX-D

citrato de tamoxifeno

AstraZeneca do Brasil Ltda.

Comprimido Revestido

10 e 20 mg

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NOLVADEX®

/ NOLVADEX®

-D

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

NOLVADEX: Comprimidos revestidos de 10 mg em embalagens com 30 comprimidos.

NOLVADEX-D: Comprimidos revestidos de 20 mg em embalagens com 30 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de NOLVADEX contém 15,2 mg de citrato de tamoxifeno (equivale a 10

mg de tamoxifeno).

Cada comprimido revestido de NOLVADEX-D contém 30,4 mg de citrato de tamoxifeno (equivale a 20

Excipientes: amido de milho, croscarmelose sódica, dióxido de titânio, estearato de magnésio, gelatina,

hipromelose, lactose e macrogol 300.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

NOLVADEX é indicado para o tratamento do câncer de mama.

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O tamoxifeno adjuvante reduziu significativamente a recorrência do câncer de mama (p<0,00001) e

aumentou a sobrevida em 10 anos (p<0,0003) quando comparado ao não tratamento (controle) em mais

de 30.000 mulheres com câncer de mama inicial com receptor de estrógeno positivo ou desconhecido. O

tratamento demonstrou ser significativamente mais eficaz quando administrado por 5 anos do que por 1

ou 2 anos. Esses benefícios parecem ocorrer independentemente da idade, status da menopausa, dose de

tamoxifeno (geralmente 20 mg) e esquema de quimioterapia administrado. Em mulheres com tumor

receptor de estrógeno negativo, os efeitos do tamoxifeno na recorrência da doença e sobrevida parecem

ser pequenos. Entretanto, independente do status do receptor hormonal, o tamoxifeno reduziu

significativamente a incidência do câncer de mama contralateral (p< 0,00001) também com mais eficácia

quando administrado por 5 anos (Patterson J et al. Breast Cancer Res Treat 1982; 2: 363-374).

Benefícios do tratamento com tamoxifeno no câncer de mama avançado foram demonstrados por um

estudo que analisou dados de 36 publicações e mostrou que 47% das pacientes com doença receptor de

estrógeno positivo e 10% das pacientes com doença receptor de estrógeno negativo apresentaram taxas

de resposta objetiva (resposta completa + resposta parcial). Quando o critério de doença estável foi

incluído, os resultados aumentaram para 62% e 27%, respectivamente (Patterson J et al. Breast Cancer

Res Treat 1982; 2: 363-374).

Propriedades Farmacodinâmicas

NOLVADEX é um trifeniletileno não-esteroide que apresenta um espectro complexo de efeitos

farmacológicos, tanto antagonista quanto agonista do estrógeno, nos diferentes tecidos. Em pacientes

com câncer de mama, o tamoxifeno age primariamente como um antiestrogênico, em nível tumoral,

prevenindo a ligação do estrógeno ao seu receptor.

Em tumores mamários com receptor de estrogênio positivo/desconhecido, o uso de tamoxifeno adjuvante

reduziu significativamente a recidiva da doença e aumentou a sobrevida em 10 anos, alcançando um

efeito significativamente maior com 5 anos de tratamento em comparação a 1 ou 2 anos de tratamento.

Esses benefícios parecem ser independentes da idade, da fase da menopausa, da dose de tamoxifeno e da

quimioterapia adicional. Clinicamente, sabe-se que o tamoxifeno leva à redução, na ordem de 10-20%,

dos níveis de colesterol total no sangue e de lipoproteínas de baixa densidade em mulheres na pós-

menopausa. Adicionalmente, tem sido relatado que o tamoxifeno pode manter a densidade mineral óssea

em pacientes na pós-menopausa.

Um estudo clínico não controlado foi realizado com um grupo heterogêneo de 28 meninas com idades

entre 2 a 10 anos e Síndrome de McCune Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de tamoxifeno uma

vez ao dia por até 12 meses. Entre as pacientes que relataram sangramento vaginal durante o período pré-

estudo, 62% (13 das 21 pacientes) não relataram sangramento durante o período de 6 meses e 33% (7 das

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21 pacientes) relataram não ter sangramento vaginal durante todo o estudo. O volume médio uterino

aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou no término do estudo de um ano. Apesar deste achado

estar de acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de tamoxifeno, uma relação causal não foi

estabelecida (ver item Advertências). Não há dados de segurança do uso a longo prazo em crianças. Em

particular, os efeitos a longo prazo de tamoxifeno no crescimento, puberdade e desenvolvimento em

geral, não foram estudados.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral, o tamoxifeno é absorvido rapidamente, atingindo concentrações séricas

máximas em 4 a 7 horas. As concentrações no estado de equilíbrio dinâmico (cerca de 300 ng/mL) são

alcançadas após 4 semanas de tratamento com 40 mg diários. O tamoxifeno apresenta alta ligação

proteica à albumina sérica (>99%). O metabolismo dá-se por hidroxilação, desmetilação e conjugação,

originando vários metabólitos, os quais possuem perfil farmacológico semelhante ao do fármaco

inalterado, contribuindo, assim, para o efeito terapêutico. A excreção ocorre principalmente através das

fezes, e a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 7 dias, calculada para o fármaco em si,

enquanto que para o N-desmetiltamoxifeno, o principal metabólito circulante, é de 14 dias.

Em um estudo clínico no qual meninas com idades entre 2 e 10 anos e Síndrome de McCune Albright

(SMA) receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses, observou-se diminuição da

depuração e aumento na exposição (AUC) idade-dependente (com valores de AUC até 50% maiores nas

pacientes mais jovens), comparado com adultos.

Dados de segurança pré-clínica

O tamoxifeno não demonstrou ser mutagênico em testes in vitro e in vivo. O tamoxifeno foi genotóxico

em alguns testes in vitro e em testes in vivo em roedores. Tumores gonadais e hepáticos em ratos

recebendo tamoxifeno foram relatados em estudos a longo prazo. A relevância clínica desses achados

não foi estabelecida. Há uma grande experiência clínica com o uso de tamoxifeno.

NOLVADEX não deve ser administrado durante a gravidez. Houve relato de um pequeno número de

abortos espontâneos, defeitos congênitos e morte fetal após o uso de NOLVADEX em gestantes, apesar

de nenhuma relação causal ter sido estabelecida (ver item Advertências).

NOLVADEX não deve ser administrado em pacientes com hipersensibilidade prévia ao produto ou a

qualquer um dos seus componentes.

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A menstruação é suprimida em uma proporção de mulheres no período pré-menopausa em tratamento

com NOLVADEX. Foi relatado um aumento na incidência de câncer endometrial e sarcoma uterino (a

maioria maligno, associado a tumores de Mullerian) associado ao tratamento com NOLVADEX. O

mecanismo é desconhecido, mas pode estar relacionado às propriedades estrogênicas de NOLVADEX.

Qualquer mulher recebendo ou que já tenha tomado NOLVADEX, e que relate sintomas ginecológicos

anormais, especialmente sangramento vaginal, deve ser investigada de imediato.

A ocorrência de segundos tumores primários em outros locais além do endométrio e da mama

contralateral, foi relatada em estudos clínicos com pacientes que haviam recebido tamoxifeno como

tratamento para câncer de mama. Nenhuma relação foi estabelecida e a significância clínica dessas

observações não está clara.

NOLVADEX pode aumentar o risco de complicações microvasculares do enxerto em cirurgias tardias de reconstrução

de mama.

Em um estudo clínico não controlado com 28 meninas com idades entre 2 a 10 anos e Síndrome de McCune

Albright (SMA), as quais receberam 20 mg de tamoxifeno uma vez ao dia por até 12 meses, o volume

médio uterino aumentou após 6 meses de tratamento e dobrou no término do estudo de um ano. Apesar

deste achado estar de acordo com as Propriedades Farmacodinâmicas de tamoxifeno, uma relação causal

não foi estabelecida (ver item Propriedades Farmacodinâmicas).

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

NOLVADEX não deve ser administrado durante a gravidez. Houve relato de um pequeno número de

abortos espontâneos, defeitos congênitos e morte fetal após o uso de NOLVADEX em gestantes, apesar

de nenhuma relação causal ter sido estabelecida.

As pacientes devem ser advertidas para não engravidarem durante o tratamento com NOLVADEX e

devem fazer uso de métodos contraceptivos de barreira ou outros não-hormonais, se forem sexualmente

ativas. As mulheres em período pré-menopausa devem ser cuidadosamente examinadas antes do

tratamento para excluir a gravidez. As mulheres devem ser informadas dos riscos potenciais para o feto,

caso elas engravidem durante o tratamento com NOLVADEX ou dentro de 2 meses após o término da

terapia.

Lactação

Não se sabe se NOLVADEX é excretado no leite materno e, por esta razão, não é recomendado durante

a lactação. A decisão entre suspender a amamentação ou descontinuar NOLVADEX deve levar em

consideração a importância do medicamento para a mãe.

Carcinogenicidade e Teratogenicidade

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Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos, coelhos e macacos não demonstraram potencial

teratogênico.

Em modelos de desenvolvimento do trato reprodutor fetal em roedores, o tamoxifeno foi associado com

alterações similares àquelas causadas por estradiol, etinilestradiol, clomifeno e dietilestilbestrol (DES).

Apesar da relevância clínica dessas alterações ser desconhecida, algumas delas, especialmente a adenose

vaginal, são similares àquelas observadas em mulheres jovens que foram expostas ao DES in utero e que

apresentam risco de 1 em 1.000 de desenvolver carcinoma de células claras de vagina ou colo uterino.

Somente um pequeno número de mulheres grávidas foi exposto ao tamoxifeno. Tal exposição não foi

relatada como causa subsequente de adenose vaginal ou carcinoma de células claras de vagina ou colo

uterino em mulheres jovens que foram expostas in utero ao tamoxifeno.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: é improvável que NOLVADEX

prejudique a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, foi relatada fadiga com o uso

de NOLVADEX. Deve-se recomendar cautela a paciente ao dirigir veículos e operar máquinas,

enquanto este sintoma persistir.

Este medicamento contém lactose (117 mg/comprimido de NOLVADEX e 234 mg/comprimido de

NOLVADEX D).

Quando NOLVADEX é usado em combinação com anticoagulantes do tipo cumarínico, pode ocorrer

um aumento significativo do efeito anticoagulante. Nos casos em que a administração concomitante for

iniciada, recomenda-se monitorização cuidadosa da paciente.

Quando NOLVADEX é usado em combinação com agentes citotóxicos, há risco aumentado de

ocorrência de eventos tromboembólicos (ver item Reações Adversas a Medicamentos).

O uso de tamoxifeno em combinação com um inibidor da aromatase como terapia adjuvante não mostrou

melhora da eficácia comparado ao tamoxifeno administrado isoladamente.

A principal via de metabolismo conhecida para o tamoxifeno em humanos é a desmetilação, catalisada

pela enzima CYP3A4. A interação farmacocinética com a CYP3A4 induzida por rifampicina, mostrando

uma redução nos níveis plasmáticos de tamoxifeno tem sido relatada na literatura. A relevância deste

fato para a prática clínica não é conhecida.

Tem sido relatada na literatura a interação farmacocinética com inibidores da CYP2D6 mostrando uma

redução nos níveis plasmáticos do metabólito ativo do tamoxifeno, 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno

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(endoxifeno). A relevância deste fato para a prática clínica não é conhecida. Tem sido relatada a redução da

eficácia de tamoxifeno quando usado concomitantemente com alguns antidepressivos SSRI (por exemplo, paroxetina).

NOLVADEX deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

Este medicamento tem validade de 60 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

NOLVADEX 10 mg é apresentado na forma de comprimidos revestidos redondos e de cor branca ou

quase branca.

NOLVADEX-D 20 mg é apresentado na forma de comprimidos revestidos octagonais e de cor branca

ou quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

NOLVADEX deve ser administrado por via oral, com água, de preferência no mesmo horário todos os

dias.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Posologia:

Adultos (inclusive idosos):

No início da doença, recomenda-se que o tratamento com NOLVADEX se estenda por não menos do

que 5 anos. A duração ótima do tratamento com NOLVADEX ainda não foi estabelecida.

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A dose diária recomendada de NOLVADEX é de 20 mg, em dose única diária ou fracionada em duas

doses (2 comprimidos de 10 mg). Não ocorrendo resposta satisfatória após 1 ou 2 meses, deve-se

aumentar a dose para 20 mg 2 vezes ao dia.

Se a paciente esquecer-se de tomar o comprimido de NOLVADEX, a medicação só deve ser tomada se

faltar mais de 12 horas para a próxima dose.

Crianças

O uso de NOLVADEX/ NOLVADEX-D em crianças não é recomendado, pois a segurança e a eficácia

não foram estabelecidas (ver itens Propriedades Farmacodinâmicas e Propriedades Farmacocinéticas).

A menos que especificado, as categorias de frequencia foram calculadas a partir do número de eventos

adversos relatados em estudo de fase III realizado em 9366 mulheres no período pós menopausa com

câncer de mama operável tratadas por 5 anos e, a menos que especificado, não foi contada a frequencia

dentro do grupo de tratamento comparativo ou se o investigador considerou estar relacionado com a

medicação em estudo.

A tabela abaixo descreve as reações adversas apresentadas com o uso de NOLVADEX:

FREQUÊNCIA SISTEMAS REAÇÕES ADVERSAS

Muito comum (≥ 10%) Alterações gastrointestinais Náusea

Alterações no

metabolistmo e nutrição

Retenção de líquidos

Alterações do sistema

reprodutivo e mamas

Sangramento vaginal e corrimento

vaginal

Alterações na pele e

tecidos subcutâneos

Erupção cutânea

Alterações vasculares Fogachos

Alterações gerais e estado

do local de administração

Fadiga

Comum (≥ 1 - < 10%) Alterações no sistema

sanguíneo e linfático

Anemia

Alterações de visão Catarata e retinopatia

Alterações no sistema

imunológico

Reações de hipersensibilidade

Investigações Elevação dos níveis de triglicérides

Alterações músculo-

esqueléticas e no tecido

conjuntivo

Cãibras e mialgia

Neoplasias benignas,

malignas e não

especificadas

Miomas uterinos

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nervoso

Eventos cerebrovasculares

isquêmicos, cefaleia, delírios e

distúrbios sensoriais (incluindo

parestesia e disgeusia)

Prurido vulvar, alterações

endometriais (incluindo hiperplasia

e pólipos)

Alopécia

Alterações gastrointestinais Vômito, diarreia e constipação

Alterações hepatobiliares Alterações nas enzimas hepáticas e

esteatose

Múltiplo termos COS

(classe de órgãos e

sistemas)

Eventos tromboembólicos

(incluindo trombose venosa

profunda, trombose microvascular e

embolia pulmonar)

Incomum (≥ 0,1 - < 1%) Alterações no sistema

Trombocitopenia e leucopenia

Alterações de visão Alterações visuais

Alterações gastrointestinais Pancreatite

Alterações no metabolismo

e nutrição

Hipercalemia (em pacientes com

metástase óssea)

Câncer endometrial

Alterações respiratórias,

torácicas e no mediastino

Pneumonite intersticial

Alterações hepatobiliares Cirrose do fígado

Rara (≥ 0,01 - < 0,1%) Alterações no sistema

Neutropeniaa

e agranolucitosea

Alterações de visão Alterações na córnea e neuropatia

ópticaa

Neoplasias benigninas,

especificadas (incluindo

cistos e pólipos)

Sarcoma uterino (principalmente

tumores malignos mistos de Müller)a

Endometriosea

, edema ovariano

císticoa

, pólipos vaginaisa

e tumor

Flarea

Neurite óptica

Alterações hepatobiliares Hepatite, colestasea

, insuficiência

hepáticaa

, lesão hepatocelulara

e

necrose hepáticaa

Angioedema, síndrome de Steven

Johnsona

, vasculite cutâneaa

, pênfigo

bolhosoa

e eritema multiformea

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Muito rara (< 0.01%) Alterações na pele e

Lúpus eritematoso cutâneob

Alterações congênitas,

familiares e genéticas

Porfiria cutânea tardiab

Complicações de

procedimento, lesão e

intoxicação

Re-exacerbação do quadro

dermatológico decorrente da

radiotoxicidadeb

a

Esta reação adversa não foi relatada no braço do estudo com tamoxifeno (n = 3094) acima

referido; no entanto, foi relatada em outros estudos ou em outras fontes. A frequência foi calculada

usando o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa do ponto (baseada em

3/X, onde X representa o tamanho total da amostra (por exemplo, 3094). Isto é calculado como

3/3094 o que equivale a uma categoria de frequência "rara".

b

O evento não foi observado em outros estudos clínicos principais. A frequência foi calculada

3/X, onde X representa o tamanho da amostra total de 13357 pacientes nos estudos clínicos

principais). Isto é calculado como 3/13357 o que equivale a uma categoria de frequência "muito

rara".

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.