Bula do Noriderm para o Profissional

NORIDERM®

(CETOCONAZOL)

EMS S/A

XAMPU

20 MG/ML

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

cetoconazol

APRESENTAÇÕES

Xampu: Embalagem contendo frasco de 100 ml ou 200 ml.

USO TÓPICO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada ml do xampu contém:

cetoconazol............................................................................................................................................20 mg

veículo* q.s.p........................................................................................................................................... 1 ml

* essência melody, fenoxietanol + parabenos, lauriletersulfato de sódio, edetato dissódico dihidratado,

corante vermelho eritrosina 3, dietanolamida de ácido graxo de coco, ácido clorídrico, água purificada.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O NORIDERM®

xampu é indicado para tratamento de dermatite seborréica do couro cabeludo em

adultos.

Propriedades Farmacodinâmicas

O NORIDERM®

xampu é um medicamento indicado para o tratamento de infecções do couro cabeludo

causadas por fungos e leveduras.

xampu possui como princípio ativo o cetoconazol, um derivado imidazólico, que

presenta potente atividade antimicótica com efeito fungistático sobre fungos e leveduras, como por

exemplo, o Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum spp, Candida, Pityrosporum, quando aplicado

topicamente.

O cetoconazol xampu alivia prurido e descamação, que geralmente ocorrem em casos de dermatite

seborréica.

Propriedades farmacocinéticas

A absorção percutânea do NORIDERM®

xampu é insignificante, pois a concentração no sangue, mesmo

após uso de longo prazo, ficou abaixo do limite de detecção dos métodos de análise (5 nanogramas/mL).

Portanto, não se pode esperar efeito sistêmico.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Não há dados pré-clínicos considerados relevantes para a avaliação de segurança do NORIDERM®

aplicado topicamente.

NORIDERM®

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente

da formulação.

Em pacientes que estiveram em tratamento prolongado com corticosteroides tópicos, recomenda-se que a

terapia com esteroides seja suspensa gradualmente por um período de 2 a 3 semanas, enquanto se usa o

NORIDERM®

xampu para evitar um efeito rebote potencial.

Evite o contato com os olhos. Se isso ocorrer, enxágue os olhos com água.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou lactantes.

As concentrações plasmáticas de NORIDERM®

não foram detectáveis após uma administração tópica de

xampu no couro cabeludo de humanos não grávidos. Foram detectados níveis plasmáticos

após uma administração tópica de NORIDERM®

xampu no corpo inteiro.

Não existem riscos conhecidos associados ao uso de NORIDERM®

xampu durante a gravidez ou

lactação.

Caso ocorra gravidez ou a paciente esteja amamentando, o médico deverá ser informado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

Não há nenhuma interação medicamentosa conhecida com o uso do NORIDERM®

xampu.

O medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15ºC

a 30ºC) e proteger da luz e manter em lugar seco.

O prazo de validade de NORIDERM®

xampu é de 24 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

O NORIDERM®

xampu é um líquido viscoso, límpido/transparente, na cor vermelha/rosada, com odor

característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Lavar as áreas afetadas com o NORIDERM®

xampu, deixar agir e enxaguar após um período de ação de

3-5 minutos.

Para o tratamento de dermatite seborréica o NORIDERM®

xampu deve ser utilizado duas vezes por

semana por 2-4 semanas.

Em casos de profilaxia da dermatite seborréica o NORIDERM®

xampu deve ser utilizado 1 vez por

semana ou 1 vez a cada 2 semanas

Avaliou-se a segurança do cetoconazol xampu 20 mg/mL em 2.980 indivíduos que participaram de 22

estudos clínicos. Administrou-se topicamente cetoconazol xampu no couro cabeludo e/ou pele. Com base

nos dados de segurança reunidos a partir desses estudos clínicos, não houve reações adversas relatadas

com incidência ≥1%.

A seguinte lista mostra as reações adversas que têm sido relatadas com o uso de cetoconazol xampu a

partir tanto do estudo clínico quanto das experiências pós-comercialização. As categorias de frequência

exibidas usam a seguinte convenção:

Muito comuns (≥ 1/10);

Comuns (≥ 1/100 a < 1/10);

Incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100);

Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

Muito raras (< 1/10.000);

Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados de estudos clínicos disponíveis).

Distúrbios do Sistema Nervoso

Incomuns: Disgeusia

Infecções e Infestações

Incomuns: Foliculite

Distúrbios Oculares

Incomuns: Irritação ocular

Aumento de lacrimejamento

Distúrbios Cutâneos e de Tecido Subcutâneo

Incomuns: Acne

Alopecia

Dermatite por contato

Pele seca

Textura anormal do cabelo

Exantema

Sensação de queimação da pele

Distúrbio cutâneo

Esfoliação cutânea

Desconhecidos: Urticária

Alterações da cor do cabelo

Distúrbios Gerais e Afecções em Local de Administração

Incomuns: Eritema em local de aplicação

Irritação em local de aplicação

Hipersensibilidade em local de aplicação

Prurido em local de aplicação

Pústulas em local de aplicação

Reação em local de aplicação

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Caso NORIDERM®

xampu seja ingerido acidentalmente, devem ser realizadas medidas de suporte e

sintomáticas.

Para evitar aspiração, não se deve promover êmese ou lavagem gástrica.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

Registro MS - 1.0235.0259

Farmacêutico Responsável: Dr. Ronoel Caza de Dio – CRF-SP 19.710

Registrado por:

EMS S/A

Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08

Bairro Chácara Assay

CEP 13.186-901 – Hortolândia/SP

CNPJ 57.507.378/0003-65

INDÚSTRIA BRASILEIRA

Fabricado por:

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

Hortolândia/SP

SAC 0800 191914

www.ems.com.br

SIGA CORRETAMENTE O MODO DE USAR, NÃO DESAPARECENDO OS SINTOMAS

PROCURE ORIENTAÇÃO MÉDICA.

Histórico de alteração para a bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº.

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

29/09/2014

(10459) –

GENÉRICO -

Inclusão

Inicial de

Texto de Bula

– RDC 60/12

N/A N/A N/A N/A

Atualização de

texto de bula

conforme bula

padrão publicado

no bulário.

VP/VPS

20 mg/g xampu

Frasco de 100 ml

ou 200 ml.

12/12/2014

NA – Objeto

de pleito de

notificação

eletrônica

(10450) –

SIMILAR –

Notificação

de Alteração

de Texto de

bula – RDC

60/12

Inserção da bula

referente à forma

farmacêutica

Xampu, no bulário

eletrônico, a qual

havia sido incluída

inicialmente em

29/9/2014, sob o

expediente n°

0885996145

NORIDERM®

(cetoconazol)

Comprimidos

200 mg

BULA PROFISSIONAL DA SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Noriderm

cetoconazol

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 200 mg: Caixas contendo 10, 20 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

cetoconazol......................................................................................................................................................

...............................200 mg

excipiente*

q.s.p..................................................................................................................................................................

........... 1 com.

* lactose monoidratada, amido, dióxido de silício, povidona, estearato de magnésio, álcool etílico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

O uso de Noriderm comprimidos deve ser restrito aos médicos com experiência em micoses

superficiais e mucocutâneas.

Devido ao risco de toxicidade hepática grave Noriderm comprimidos deve ser utilizado apenas se os

benefícios potenciais forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras

terapias antifúngicas eficazes.

As indicações são:

- Tinea capitis

- Foliculite por Malassezia

- Candidíase mucocutânea crônica

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia do cetoconazol foi avaliada em 45 pacientes com dermatofitoses, 12 com candidíase, 2 com

esporotricose cutânea, 1 com criptococose cutânea primária e 1 com aspergilose pulmonar. Os pacientes

receberam 200 mg de cetoconazol diariamente até a cura completa, exceto aqueles com vulvovaginites, os

quais receberam 400 mg/dia durante 5 dias. Todos os pacientes com dermatofitoses obtiveram a cura

entre 20 e 40 dias.

Não foram observadas recidivas no acompanhamento pós-terapia. Todos os pacientes com candidíase

foram curados, com apenas uma recidiva. Os pacientes com micoses profundas recuperaram-se, exceto

um com esporotricose cutânea, o qual demonstrou ligeira melhora.1

Um estudo multicêntrico duplo-cego foi conduzido utilizando o cetoconazol e um comparador para o

tratamento de dermatomicoses. Dos 130 casos (127 pacientes) avaliados, 66 foram tratados com uma dose

única diária de 200 mg de cetoconazol e 64 com uma dose única diária do comparador durante 2 a 16

semanas. A remissão observada com o uso do cetoconazol (61%) foi significativamente maior (p = 0,02)

do que a observada com o comparador (39%) e a proporção de recidivas dentro de dois meses foi

significativamente menor (p<0,01) no grupo cetoconazol (9%) do que no grupo comparador (43%).2

Em um estudo multicêntrico randomizado, prospectivo, a eficácia e a toxicidade de uma dose baixa (400

mg/dia) e uma dose alta (800 mg/dia) de cetoconazol oral foram comparadas em 80 pacientes com

blastomicoses e 54 pacientes com histoplasmose. Entre os 65 pacientes com blastomicose tratados por 6

meses ou mais, o tratamento com a dose alta foi mais eficaz (100% de sucesso versus 79%; p = 0,001)

que a dose baixa. O sucesso alcançado para todos os pacientes com histoplasmose tratados foi de 85%.3

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 57 pacientes com três ou mais fatores clínicos de risco

para infecções por cândida, foram randomizados para receber 200 mg diários de cetoconazol (27

pacientes) ou placebo (30 pacientes), durante 21 dias ou 1 semana após alta da UTI. A incidência de

colonização por cândida foi significativamente menor no grupo do cetoconazol do que no grupo placebo.4

Em um estudo prospectivo, controlado por placebo, 74 mulheres com candidíase vaginal recorrente foram

tratadas com cetoconazol oral (400 mg/dia/14 dias) e foram randomicamente escolhidas para receber

placebo, cetoconazol profilático (400 mg/dia/5 dias) ou dose baixa de cetoconazol (100 mg/dia/6 meses).

No final de 12 meses de acompanhamento, 42,9% das pacientes tratadas com cetoconazol para profilaxia

(p < 0,05) e 52,4% daquelas tratadas com a dose baixa (p < 0,05) permaneceram assintomáticas, em

comparação com 23,8% daquelas do grupo placebo.5

Referências

1. Difonzo EM., et al. Therapeutic Experience with Ketoconazole. Drugs Exp Clin Res. 12 (5): 397-403,

1986.

2. Jolly HW., et al. A Multicentre Double-blind Evaluation of Ketoconazole in the Treatment of

Dermatomycoses. Cutis. 31(2): 208-10, 212-3 passim.Feb, 1983.

3. Dismukes WE., et al. Treatment of Blastomycosis and Histoplasmosis with Ketoconazole. Results of a

Prospective Randomized Clinical Trial. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses

Study Group. Ann Intern Med. 103(6(Pt 1)): 861-72, Dec. 1985.

4. Slotman GJ, Burchard KW. Ketoconazole Prevents Candida Sepsis in Critically Ill Surgical Patients.

Arch Surg. 1987; 122(2): 147-51.

5. Sobel JD. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. A Prospective Study of the Efficacy of Maintenance

Ketoconazole Therapy. N Engl J Med. 1986; 315(23): 1455-8.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Noriderm (cetoconazol) é um derivado sintético do imidazol dioxolano, com atividade fungicida ou

fungistática contra dermatófitos, leveduras (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), fungos

dimórficos e eumicetos.

Menos sensíveis são Aspergillus spp, Sporothrix schenkii, alguns Dematiaceae, Mucor spp e outros

ficomicetos, exceto Entomophthorales. Noriderm inibe a biossíntese do ergosterol no fungo e altera a

composição de outros componentes lipídicos na membrana.

Dados obtidos de alguns estudos clínicos da farmacocinética e farmacodinâmica e de interação

medicamentosa sugerem que 200 mg de cetoconazol via oral duas vezes ao dia durante 3-7 dias pode

resultar em um pequeno aumento do intervalo QTc: um aumento máximo médio de aproximadamente 6 a

12 mseg foi observado nos níveis do pico plasmático cerca de 1-4 horas após a administração de

cetoconazol. Este pequeno prolongamento do intervalo QTc, entretanto, não é considerado clinicamente

relevante.

Na dose terapêutica diária de 200 mg pode ser observado um decréscimo transitório nas concentrações

plasmáticas de testosterona. As concentrações de testosterona retornam às concentrações antes da dose

inicial dentro de 24 horas após a administração de cetoconazol. Durante a terapia prolongada com esta

dose, as concentrações de testosterona geralmente não são significativamente diferentes dos controles.

Em voluntários que receberam doses diárias de 400 mg ou mais, cetoconazol mostrou reduzir a resposta

do cortisol à estimulação do ACTH.

O tempo estimado para se obter a resposta inicial do tratamento de Tinea capitis, foliculite por Malassezia

e candidíase mucocutânea crônica é de uma semana.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O cetoconazol é um agente dibásico fraco e, portanto, requer acidez para dissolução e absorção. Após a

ingestão de uma dose de 200 mg, juntamente com uma refeição, os picos das concentrações plasmáticas

médias são obtidos dentro de 1 a 2 horas, correspondendo a aproximadamente 3,5 mcg/mL. A

biodisponibilidade oral é máxima quando os comprimidos são ingeridos com uma refeição.

A absorção de comprimidos de cetoconazol é reduzida em pacientes com acidez gástrica reduzida, tais

como pacientes tomando medicações conhecidas como neutralizadoras de acidez (por exemplo, hidróxido

de alumínio) e supressores da secreção ácida gástrica (por exemplo, antagonistas do receptor-H2,

inibidores da bomba de próton) ou pacientes com acloridria causada por certas doenças. A absorção de

cetoconazol sob condições de jejum nesses pacientes é aumentada quando os comprimidos de cetoconazol

são administrados com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). Após pré-

tratamento com omeprazol, um inibidor da bomba de próton, a biodisponibilidade de uma dose única de

200 mg de cetoconazol sob condições de jejum foi reduzida

para 17% da biodisponibilidade de cetoconazol administrado isolado. Quando cetoconazol foi

administrado com refrigerante de cola não dietético, após o pré-tratamento com omeprazol, a

biodisponibilidade foi 65% daquela após a administração de cetoconazol isolado.

Distribuição

In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas, principalmente à fração albumina, é de aproximadamente

99%. O cetoconazol é amplamente distribuído em todos os tecidos, entretanto, apenas uma proporção

insignificante atinge o fluido cerebroespinhal.

Metabolismo

Após a absorção no trato gastrintestinal, o cetoconazol é convertido em diversos metabólitos inativos.

Estudos in vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo de

cetoconazol. As principais vias metabólicas identificadas são oxidação e degradação dos anéis

imidazólico e piperazínico, por enzimas microssomais hepáticas. Adicionalmente, ocorre O-desalquilação

oxidativa e hidroxilação aromática. O cetoconazol não demonstrou induzir seu próprio metabolismo.

Eliminação

A eliminação do plasma é bifásica com meia vida de 2 horas durante as 10 primeiras horas e 8 horas após.

Aproximadamente 13% da dose é excretada na urina, das quais 2 a 4% é o fármaco inalterado. A

principal via de excreção é através da bile no trato intestinal com cerca de 57% sendo excretados nas

fezes.

Populações especiais

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a farmacocinética como um todo não foi significativamente

diferente quando comparada com indivíduos saudáveis.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, a farmacocinética como um todo não foi significativamente

Pacientes pediátricos

Dados limitados de farmacocinética estão disponíveis sobre o uso de comprimidos de cetoconazol na

população pediátrica.

Concentrações plasmáticas mensuráveis de cetoconazol foram observadas em bebês prematuros (doses

isoladas ou diárias de 3 a 10 mg/kg) e em pacientes pediátricos de 5 meses de idade e mais velhos (doses

diárias de 3 a 13 mg/kg) quando o medicamento foi administrado como suspensão, comprimido ou

comprimido triturado. Dados limitados sugerem que a absorção pode ser maior quando o medicamento é

administrado como uma suspensão, quando comparado ao comprimido triturado. Condições que

aumentam o pH gástrico podem diminuir ou impedir a absorção. Concentrações plasmáticas máximas

ocorreram 1 a 2 horas após a administração e estavam na mesma faixa geral daquela encontrada em

adultos que receberam uma dose de 200-400 mg.

CONTRAINDICAÇÕES

Noriderm é contraindicado nas seguintes situações:

- Em pacientes com hipersensibilidade ao cetoconazol ou aos excipientes da formulação.

- Em pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

- A coadministração de um número de substratos do CYP3A4 é contraindicada com Noriderm. O

aumento na concentração plasmática desses medicamentos, causado pela coadministração com

cetoconazol, pode aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos a tal extensão, que

pode ocorrer uma situação potencialmente grave. Por exemplo, concentrações plasmáticas aumentadas de

algum desses medicamentos pode levar a um prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias

ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsades de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou

crônica.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O uso de Noriderm comprimidos dever ser restrito aos médicos com experiência em micoses superficiais

e

mucocutâneas.

Devido ao risco de hepatotoxicidade grave, Noriderm comprimidos deve ser usado somente quando os

potenciais benefícios forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a

disponibilidade de outras terapias antifúngicas.

Avaliar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e

monitorar com frequência regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais e sintomas de uma

possível hepatotoxicidade.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Hepatotoxicidade

Casos de hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático,

ocorreram

com o uso de cetoconazol oral.

Alguns pacientes não apresentavam fator de risco para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência dentro

de um

mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana.

O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco para hepatotoxicidade grave.

Monitorar a função hepática em todos os pacientes em tratamento com Noriderm comprimidos.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais e sintomas indicativos de hepatite como

anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes o tratamento

deve ser interrompido imediatamente e um teste de função hepática deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática

Monitorar a função hepática (tais como GGT, fosfatase alcalina, TGO, TGP e bilirrubina) em todos os

pacientes em tratamento com Noriderm comprimidos. Monitorar a função hepática antes do tratamento

para excluir casos

de doença hepática aguda ou crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o tratamento, e aos

primeiros sinais e sintomas de possível hepatotoxicidade. Quando o teste de função hepática indicar dano,

o tratamento deve ser interrompido imediatamente.

Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas ou que desenvolveram toxicidade hepática com outros

medicamentos, o tratamento não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco

de lesão hepática. Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas hepáticas.

Monitoramento da função da suprarrenal

Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400 mg, o cetoconazol foi capaz de

reduzir a resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função da suprarrenal deve ser

monitorada em pacientes com insuficiência da suprarrenal ou no limite da normalidade, além dos

pacientes em períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo, etc) e em pacientes

sob terapia prolongada que apresentem sinais e sintomas sugerindo insuficiência da suprarrenal.

Potencial para interações medicamentosas

A coadministração de medicamentos específicos com cetoconazol pode resultar em alterações na eficácia

de cetoconazol e/ou do medicamento coadministrado, efeitos de ameaça à vida e/ou morte súbita.

Medicamentos que são contraindicados, não recomendados ou que deveriam ser usados com cautela em

combinação com cetoconazol estão listados no item “Interações Medicamentosas”.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria C)

Há informações limitadas sobre o uso de Noriderm comprimidos durante a gravidez. Em estudos sobre

reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol produziu

efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em

humanos é desconhecido. Portanto, Noriderm comprimidos não deve ser usado durante a gravidez, a

menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto.

Lactação

Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o

prejudicou a fertilidade das fêmeas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgiãodentista.

Uso em populações especiais

Uso pediátrico

O uso documentado de Noriderm comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg é muito limitado.

Portanto, o uso de Noriderm comprimidos em crianças pequenas não é recomendado.

Acidez gástrica diminuída:

Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol é

reduzida. Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com

acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que

reduzem a acidez gástrica) é aconselhável administrar Noriderm comprimidos com uma bebida ácida

(tal como refrigerante de cola não dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de

cetoconazol aumentada, se necessário.

Informações pré-clinicas

O cetoconazol foi testado em uma bateria padrão de estudos pré-clinicos de segurança.

Efeitos de hepatotoxicidade foram observados em um estudo de dose repetida de 12 meses em cães.

Alterações ligeiramente patológicas no rim, glândulas suprarrenais e ovários foram observadas em um

estudo de dose repetida de 18 meses em ratos. Além disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade

óssea. O Nível de Efeito Não Observado (NOAEL) foi 10 mg/kg/dia em ambos os estudos.

Estudos eletrofisiológicos mostraram que o cetoconazol inibe o componente de ativação rápida da

corrente tardia retificadora de potássio cardíaca, prolonga a duração do potencial de ação e pode

prolongar o intervalo QT.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O cetoconazol não é carcinogênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

Em estudos sobre reprodução, em doses muito altas, tóxicas para a mãe (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol

prejudicou a fertilidade da rata e produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e

sindactilia) nos filhotes. Em ratos e coelhos, o cetoconazol não apresentou embriotoxicidade,

teratogenicidade e efeitos na fertilidade na dose de 40 mg/kg. Não foram observados efeitos teratogênicos

em camundongos em nenhum nível de dose testado até o máximo de 160 mg/kg.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O cetoconazol é metabolizado principalmente através do CYP3A4. Outras substâncias que também

dividem essa via metabólica ou que modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar a

farmacocinética de cetoconazol. De forma semelhante, o cetoconazol pode modificar a farmacocinética

de outras substâncias que dividem a mesma via metabólica. O cetoconazol é um potente inibidor do

CYP3A4 e um inibidor da glicoproteína-P.

Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente deve ser consultada para informação

sobre a rota de metabolismo e sobre a possível necessidade de ajuste de doses.

Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados desses estudos em

pacientes pediátricos é desconhecida.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de cetoconazol

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo, medicamentos que neutralizam a acidez, tais

como hidróxido de alumínio, ou supressores da secreção ácida, tais como antagonistas do receptor-H2 e

inibidores da bomba de próton) prejudicam a absorção de cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol.

Esses medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de

cetoconazol.

• Cetoconazol deve ser administrado com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético)

quando em cotratamento com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

• Medicamentos que neutralizam a acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) devem ser administrados,

pelo menos, 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão de Noriderm comprimidos.

• Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol

aumentada, quando necessário.

A coadministração de cetoconazol com indutores potentes da enzima CYP3A4 pode diminuir a

biodisponibilidade de cetoconazol a tal extensão que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos incluem:

Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina.

• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína.

• Antivirais: efavirenz, nevirapina.

Portanto, a administração de indutores potentes da enzima CYP3A4 com cetoconazol não é recomendada.

O uso desses medicamentos deve ser evitado a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com

cetoconazol, a menos que os benefícios superem o risco da eficácia potencialmente reduzida de

cetoconazol. Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de cetoconazol

Inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, antivirais tais como ritonavir, darunavir com reforço de

ritonavir e fosamprenavir com reforço de ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade de cetoconazol.

Pacientes que devem tomar cetoconazol concomitantemente a inibidores potentes de CYP3A4 devem ser

monitorados com cautela para sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados

de cetoconazol, e a dose de cetoconazol deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as

concentrações plasmáticas de cetoconazol devem ser avaliadas.

Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol

O cetoconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4 e pode inibir o

transporte de medicamentos pela glicoproteína-P, que pode resultar em concentrações plasmáticas

aumentadas desses medicamentos e/ou de seu(s) metabólito(s) ativo(s) quando administrados com

cetoconazol. Essas concentrações plasmáticas elevadas podem aumentar ou prolongar ambos os efeitos

terapêuticos e adversos desses medicamentos. Medicamentos metabolizados por CYP3A4 conhecidos por

prolongar o intervalo QT podem ser contraindicados com cetoconazol, pois essa combinação pode levar a

taquiarritmias ventriculares, incluindo

ocorrências de “Torsade de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Os medicamentos que interagem são caracterizados como segue:

- “Contraindicados”: Sob nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com

cetoconazol, e até uma semana após a descontinuação do tratamento com cetoconazol.

- “Não recomendados”: O uso do medicamento deve ser evitado durante e até uma semana após a

descontinuação do tratamento com cetoconazol, a menos que os benefícios superem os riscos

potencialmente aumentados de efeitos colaterais. Se a coadministração não pode ser evitada,

monitoramento clínico para sinais e sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais

dos medicamentos que interagem é recomendado, e sua dosagem deve ser reduzida ou interrompida, se

necessário. Quando apropriado, concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.

- “Use com cautela”: É recomendado um monitoramento cuidadoso quando o medicamento é

coadministrado com cetoconazol. Quando em coadministração, pacientes devem ser monitorados de perto

para sinais ou sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais de medicamentos que

interagem, e sua dosagem deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações

plasmáticas devem ser avaliadas.

Exemplos de medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol,

apresentados por classe de medicamento com recomendação sobre a coadministração com cetoconazol:

Classe de

medicamento

Contraindicado Não recomendado Use com cautela

Alfa bloqueadores tansulosina

Analgésicos

levacetilmetadol

(levometadil),

metadona

fentanila

alfentanila,

buprenorfina IV e

sublingual, oxicodona,

sufentanila

Antiarrítmicos

disopiramida,

dofetilida, dronedarona,

quinidina

digoxina

Antibacterianos rifabutina

Anticoagulantes e

Medicamentos

Antiplaquetários

apixabana,

rivaroxabana

cumarinas, cilostazol,

dabigatrana

Anticonvulsivantes carbamazepina

Antidiabéticos

repaglinida,

saxagliptina

Anti-helmínticos e

Antiprotozoários

halofantrina praziquantel

Anti-histamínicos

astemizol, mizolastina,

terfenadina

bilastina, ebastina

Antienxaqueca

alcaloides de ergot, tais

como di-

hidroergotamina,

ergometrina

(ergonovina),

ergotamina,

metilergometrina

(metilergonovina)

eletriptana

Antineoplásicos irinotecano

dasatinibe, nilotinibe,

sunitinibe, trabectedina

bortezomibe,

bussulfano, docetaxel,

erlotinibe, imatinibe,

ixabepilona, lapatinibe,

trimetrexato, alcaloides

da vinca

Antipsicóticos,

Ansiolíticos e

Hipnóticos

lurasidona, midazolam

oral, pimozida,

sertindol, triazolam

alprazolam,

aripiprazol, brotizolam,

buspirona, haloperidol,

midazolam IV,

perospirona, quetiapina,

ramelteon, risperidona

Antivirais

maraviroque, indinavir,

saquinavir

Beta Bloqueadores nadolol

Bloqueadores do Canal

de cálcio

bepridil, felodipina,

lercanidipina,

nisoldipina

Outras di-

hidropiridinas,

verapamil

Cardiovasculares,

Diversos

ivabradina, ranolazina aliscireno

Diuréticos eplerenona

Gastrintestinais

cisaprida, domperidona aprepitanto

Imunossupressores everolimo

budesonida,

ciclesonida,

ciclosporina,

dexametasona,

fluticasona,

metilprednisolona,

rapamicina (também

conhecida como

sirolimo), tacrolimo,

tensirolimo

Reguladores de

Lipídios

lovastatina,

sinvastatina

atorvastatina

Respiratórios

salmeterol

Inibidores Seletivos da

Recaptação de

Serotonina (ISRS),

Antidepressivos

Tricíclicos e

Relacionados

reboxetina

Urológicos

vardenafila

fesoterodina,

imidafenacina,

sildenafila,

solifenacina, tadalafila,

tolterodina

Outros

colchicina, em

pacientes com

insuficiência renal ou

hepática

colchicina

*álcool, alitretinoína

(formulação oral),

cinacalcete,

mozavaptana,

tolvaptana

*Casos excepcionais têm sido relatados de reações tipo dissulfiram ao álcool, caracterizadas por rubor,

erupção cutânea, edema periférico, náusea e cefaleia. Todos os sintomas se resolveram completamente

dentro de poucas horas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Comprimido na cor branca, circular, plano e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Noriderm deve ser administrado por via oral durante uma das refeições diárias, para absorção máxima.

reduzem a acidez gástrica), é aconselhável administrar Noriderm comprimidos com uma bebida ácida

Adultos

Adultos: um comprimido (200 mg) uma vez ao dia, junto com uma refeição. Quando a resposta clínica

for insuficiente com esta dose, a dose de Noriderm pode ser aumentada para 2 comprimidos (400 mg),

uma vez ao dia.

A duração usual do tratamento é:

-Tinea capitis: 4 semanas

- Foliculite por Malassezia: 2 a 4 semanas

- Candidíase mucocutânea crônica: 2 a 4 semanas

O tratamento deve ser mantido até a resolução da infecção fúngica ativa, mas não deve ultrapassar 4

semanas.

Crianças

Crianças que pesam mais que 30 kg geralmente necessitam de 1 comprimido (200mg) uma vez ao dia.

Algumas vezes, essa dose pode ser aumentada para 2 comprimidos (400mg), de uma só vez, diariamente.

Crianças com peso entre 15 e 30 kg necessitam da metade de um comprimido (100 mg) por dia durante

uma refeição.

Noriderm não é recomendado para crianças com peso inferior a 15 kg.

O tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática avaliada quando sinais e sintomas

indicativos de hepatite, tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina

escura ocorrerem.

Uso em pacientes com insuficiência hepática:

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso

do cetoconazol baseado na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma

relação causal com o cetoconazol não pode ser estabelecida com segurança em casos individuais. Além

disso, como os estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações

adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente

com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na

prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Noriderm comprimidos foi avaliada em 4735 indivíduos em 92 estudos clínicos nos

quais os comprimidos de Noriderm foram administrados para tratar infecção fúngica ou em voluntários

sadios.

As reações adversas que foram relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Noriderm comprimidos

estão apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações Adversas relatadas por ≥1 % de 4735 indivíduos

tratados com cetoconazol comprimidos em 92 estudos clínicos

Sistema de Classe/Órgão %

Termo Preferencial

Distúrbios Gastrintestinais

dor abdominal 1,2

diarreia 1,8

náusea 2,5

Distúrbios Hepatobiliares

função hepática anormal 1,2

Distúrbios do Sistema Nervoso

cefaleia 2,4

Outras reações adversas que ocorreram em < 1% dos indivíduos tratados com cetoconazol comprimidos

no conjunto de dados clínicos estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações Adversas relatadas por <<<<1 % de 4735 indivíduos

Classe de Sistema/Órgão

Distúbios Endócrinos

Ginecomastia

Distúrbios Oftalmológicos

Fotofobia

Dor abdominal superior

Constipação

Boca seca

Disgeusia

Dispepsia

Flatulência

Decoloração da língua

Vômito

Distúrbios Gerais e Condições do Local da Administração

Astenia

Calafrios

Fadiga

Fogacho

Mal-estar

Edema periférico

Pirexia

Hepatite

Icterícia

Distúrbios do Sistema Imunológico

Reação anafilactoide

Investigações

Diminuição na contagem de plaquetas

Distúrbios do Metabolismo e Nutricionais

Intolerância ao álcool

Anorexia

Hiperlipidemia

Aumento do apetite

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

Mialgia

Tontura

Parestesia

Sonolência

Distúrbios Psiquiátricos

Insônia

Nervosismo

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas

Distúrbio menstrual

Distúrbio Respiratório, Torácico e do Metabolismo

Epistaxe

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

Alopecia

Deramatite

Eritema

Eritema multiforme

Prurido

Erupção cutânea

Urticária

Xeroderma

Distúrbios Vasculares

Hipotensão ortostática

Dados de experiência pós-comercialização

Além das reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e mencionadas anteriormente, as reações

adversas a seguir foram relatadas durante a experiência pós-comercialização com Noriderm

comprimidos e são apresentadas por categoria de frequência com base nas taxas de relato espontâneo.

Reação muito rara (<1/10000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico: condições alérgicas, incluindo choque anafilático, reação anafilática

e edema

angioneurótico.

Distúrbios Endócrinos: insuficiência adrenocortical.

Distúrbios do Sistema Nervoso: aumento reversível da pressão intracraniana (ex papiledema, fontanela

protuberante em lactentes).

Distúrbios Hepatobiliares: hepatotoxicidade grave incluindo hepatite colestática, necrose hepática

confirmada por biópsia, cirrose, falência hepática incluindo casos resultando em transplante ou morte.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: pustulose exantemática aguda generalizada,

fotosensibilidade;

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: artralgia.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e Mamas: disfunção erétil, azoospermia com doses maiores que a

dose terapêutica diária recomendada de 200 mg ou 400mg.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Não há antídoto conhecido para o cetoconazol.

Sinais e Sintomas

As reações adversas ao medicamento relatadas por pacientes que tomaram altas doses de Noriderm

foram avaliadas em 6 estudos clínicos, em um total de 459 pacientes, nos quais foi administrado

Noriderm em doses de 1.200 mg diariamente na forma de comprimidos ou como suspensão oral. As

reações adversas ao medicamento relatadas com maior frequência foram náusea (27,2%), fadiga

(incluindo sonolência e letargia) (14,2%), vômitos (12,6%), dor gastrintestinal (incluindo desconforto

abdominal, distúrbio gastrintestinal, desconforto estomacal) (12,0%), anorexia (incluindo diminuição do

peso, diminuição do apetite) (7,4%),

rubor (incluindo hiperidrose) (6,3%), edema (5,7%), ginecomastia (4,8%), erupção cutânea (incluindo

eczema, púrpura, dermatite) (3,3%), diarreia (2,2%), cefaleia (2,0%), disgeusia (1,3%) e alopecia (1,1%).

Tratamento

No caso de ingestão acidental excessiva aguda, devem ser adotados os procedimentos de rotina e medidas

sintomáticas. A administração de carvão ativado pode ser feita dentro da primeira hora após a ingestão.