Bula do Perindopril Erbumina para o Profissional

Modelo de bula -profissional

Perindopril erbumina 4 mg

perindopril erbumina

Comprimidos

4 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico – Lei nº 9.787 de 1999.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 4 mg: embalagem 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 4 mg contém:

perindopril erbumina.....................................................................................................4 mg

Excipientes............................................................................................. q.s.p. 1comprimido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, estearato de magnésio, dióxido de silício.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

O perindopril erbumina 4 mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial, no tratamento da insuficiência cardíaca

congestiva, na prevenção da recorrência do acidente vascular cerebral em associação com a indapamida, em pacientes

com doença cerebrovascular e na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença

arterial coronariana estável.

- Hipertensão:

O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão: leve, moderada ou grave. Uma redução nas pressões

arteriais sistólicas e diastólica é observada tanto no paciente em posição supina quanto ortostática.

O perindopril reduz a resistência vascular periférica, levando a uma redução na pressão arterial. Como consequência,

o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem nenhum efeito na frequência cardíaca.

Geralmente ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal, enquanto a taxa de filtração glomerular (TFG) permanece

inalterada.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4ª e 6ª hora após a administração de uma dose única e é mantida por

no mínimo 24 horas: os efeitos no vale são aproximadamente 87-100% dos efeitos no pico.

A diminuição da pressão arterial ocorre rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da

pressão arterial é alcançada dentro de 1 mês de tratamento e é mantida sem ocorrência de taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não causa efeito rebote.

O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

Em humanos, o perindopril demonstrou propriedades vasodilatadoras, promovendo aumento da elasticidade das

artérias de grande calibre e redução da relação média-luz das artérias de pequeno calibre.

Quando necessário, a combinação com um diurético tiazídico resulta em um efeito sinérgico aditivo. Esta associação

de um inibidor da ECA com um tiazídico também pode diminuir o risco de hipocalemia induzida pelo tratamento

diurético.

- Insuficiência cardíaca:

O perindopril reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós-carga.

Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:

- Diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita;

- Redução da resistência vascular periférica total;

- Aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco.

Em estudos comparativos, a primeira administração de 2mg de perindopril em pacientes com insuficiência cardíaca

leve a moderada não foi associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo.

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Perindopril erbumina 4 mg

Referência Bibliográfica: Lechat P, Garnham SP, Desché P, Bounhoure JP. Efficacy and acceptability of perindopril

in mild to moderate chronic congestive heart failure. Am Heart J 1993;126(3Pt2):798-806; Study of perindopril in

chronic congestive heart rate- a six month multicenter double-blind study of perindopril versus placebo.

- Doença cerebrovascular:

Um estudo multicêntrico, internacional, duplo cego, randomizado e controlado com placebo (PROGRESS) avaliou o

impacto de um esquema terapêutico de 4 anos (perindopril erbumina, sozinho ou em combinação com o diurético

indapamida) sobre o risco de recorrência do AVC (acidente vascular cerebral) em pacientes com história de doença

cerebrovascular.

O desfecho primário foi AVC.

Após um período de “run in” inicial com perindopril erbumina 2 mg durante duas semanas uma vez ao dia, 4 mg

foram administrados por mais duas semanas quando necessário, a dose poderia ser ampliada para até 8 mg. Em

seguida, 6105 pacientes foram randomizados para placebo (n=3054) ou perindopril erbumina sozinho ou associado à

indapamida (n=3051). Indapamida foi associada exceto quando o paciente tinha uma indicação formal ou

contraindicação para o uso de diurético.

Estes tratamentos eram prescritos em adição às terapias convencionais já em uso para tratamento do AVC e/ou

hipertensão ou qualquer outra patologia associada.

Todos os pacientes randomizados tinham uma história pregressa de doença cerebrovascular (AVC ou Ataque

Isquêmico Transitório) nos últimos 5 anos. Não havia critério para inclusão baseado em cifras tensionais: 2916

pacientes eram hipertensos e 3189 eram normotensos.

Após uma média de acompanhamento de 3,9 anos, houve uma redução da pressão arterial (sistólica e diastólica) em

média de 9,0/4,0 mmHg e uma redução significativa de 28% (95% CI [17; 38], p<0.0001) no risco de recorrência do

AVC (tanto isquêmico quanto hemorrágico) foi observada no grupo de pacientes tratados em comparação com o

grupo placebo (10,1% vs 13,8%).

Além disso, ainda foram observadas reduções significativas no risco de:

- AVC fatal ou incapacitante (4,0% vs 5,9% correspondendo a 33% de redução de risco);

- Eventos cardiovasculares totais, definidos como morte vascular, infarto do miocárdio não fatal e AVC não

fatal (15,0% vs 19,8% correspondendo a 26% de redução de risco);

- Demência relacionada ao AVC (1,4% vs 2,1% correspondendo a uma redução de risco de 34%) e declínio

cognitivo severo relacionado ao AVC (1,6% vs 2,8% correspondendo a 45% de redução de risco).

Estes benefícios terapêuticos foram observados independente do fato do paciente ser hipertenso ou não, independente

da idade, sexo, subtipo do AVC ou presença de diabetes.

Os resultados do PROGRESS demonstram que esta terapia por cinco anos resultaria em se evitar um AVC para cada

23 pacientes tratados e um evento cardiovascular maior a cada 18 pacientes tratados.

Referências Bibliográficas: PROGRESS Collaborative Group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering

regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. European Heart Journal 2003; 24: 475-

484.

- Doença arterial coronariana estável:

O estudo EUROPA foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado, duplo cego e controlado por placebo

que teve uma duração de 4 anos.

Doze mil duzentos e dezoito (12218) pacientes com idade superior a 18 anos foram randomizados para perindopril

8mg (n=6110) ou placebo (n=6108).

A população em estudo apresentava evidências de doença arterial coronariana sem sinais clínicos de insuficiência

cardíaca. De um modo geral, 90% dos pacientes tiveram um infarto prévio do miocárdio e/ou uma revascularização

coronariana prévia. A maioria dos pacientes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional

incluindo inibidores plaquetários, agentes hipolipemiantes e betabloqueadores.

O principal critério de eficácia foi composto por mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e/ou

parada cardíaca com reanimação bem sucedida. O tratamento com perindopril 8mg uma vez por dia resultou em uma

significativa redução absoluta no desfecho primário de 1,9% (redução do risco relativo (RRR) de 20%, 95%IC [9,4;

28,6]–p<0,001).

Em pacientes com história de infarto do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de

2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95%IC [12,0; 31,6] – p<0,001) no desfecho primário em comparação

com o placebo.

Referências bibliográficas: Fox KM et al. – Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among

patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the

EUROPA study); The Lancet 362 (9386): 782-788, 2003.

Propriedades Farmacodinâmicas:

Grupo farmacêutico: Inibidores da ECA

Mecanismo de ação

O perindopril erbumina é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina I em angiotensina II (Enzima

Conversora de Angiotensina - ECA). A enzima de conversão, ou quininase, é uma exopeptidase que permite por um

lado à conversão da angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, assim como causa a degradação do

vasodilatador bradicinina em um heptapeptídeo inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no

plasma, que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da

renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também

resulta em um aumento da atividade dos sistemas calicreínacinina circulantes e locais (e consequentemente também

ativando o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para ação hipotensora dos inibidores da

ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).

O perindopril erbumina age pelo intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos não

demostram nenhuma inibição da atividade da ECA in vivo.

Propriedades Farmacocinéticas:

Absorção

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A meia-

vida plasmática do perindopril é de 1 hora.

Perindopril é uma pró-droga. Vinte e sete por cento (27%) da dose de perindopril administrado, chega à circulação

sanguínea como perindoprilato, metabólito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz cinco

metabólitos, todos inativos.

O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.

A ingestão de alimentos reduz a conversão em perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse

modo, o perindopril sal de terc-butilamina deve ser administrado por via oral, em dose única diária pela manhã, antes

da refeição.

Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e sua exposição plasmática.

Distribuição

O volume de distribuição é próximo de 0,2 L/Kg para o perindoprilato livre A ligação do perindoprilato as proteínas

plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dependente da concentração.

Eliminação

Perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é cerca de 17 horas, resultando em um

estado de equilíbrio em 4 dias.

População especial

A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também nos pacientes com insuficiência cardíaca e

renal. O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo do grau da insuficiência (clearance de

creatinina) No caso de insuficiência renal deve-se fazer uma adaptação da posologia, em função do grau de

insuficiência (depuração da creatinina).

O clearance de diálise do perindopril erbumina é de 70 mL/min.

Os parâmetros cinéticos do perindopril erbumina são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do

perindopril erbumina é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, por

essa razão, não há necessidade de se fazer um ajuste na dosagem (ver item 5 e 8).

Dados de segurança pré-clínicos:

Em estudos de toxicidade crônica oral (ratos e macacos), o órgão atingido foi o rim, com danos reversíveis.

Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade,

Os estudos toxicológicos sobre a reprodução (camundongos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de

embriotoxiciade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, tem demonstrado provocar

efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e

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Perindopril erbumina 4 mg

coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós-natal. A fertilidade não foi

prejudicada em ratos tanto em machos quanto fêmeas.

Não foi observada carcinogenicidade em estudos a longo prazo em camundongos e ratos.

O perindopril erbumina 4 mg não deve ser administrado nos seguintes casos:

- Hipersensibilidade a substância ativa, qualquer componente da fórmula listado no item composição ou a qualquer

outro inibidor da ECA;

- História de angioedema associada a terapia prévia com inibidor da ECA;

- Angiodema hereditário ou idiopático;

- Durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver item 5);

- Uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG< 60

mL/min/1.73m2). (ver itens 5 e 6).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Devido à presença da lactose, perindopril erbumina 4mg não deve ser utilizado em caso de galactosemia, de

síndrome de má absorção da glicose e galactose ou de deficiência em lactase (doenças metabólicas raras).

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de

Diabetes.

Doença arterial coronariana estável

Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer episódio de angina pectoris instável (grave ou não),

deve ser feita uma avaliação cuidadosa do risco/benefício, antes de continuar com o tratamento.

Hipotensão

Os inibidores da ECA podem causar queda da pressão arterial. Observa-se, raramente, hipotensão sintomática em

pacientes com hipertensão não complicada e sua ocorrência é mais provável em pacientes com depleção de volume,

por exemplo, por terapia diurética, dieta com restrição de sal, diálise, diarreia ou vômitos, ou com hipertensão grave

renina dependente (ver itens 6 e 9). Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência

renal associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em pacientes com

insuficiência cardíaca mais grave, que se reflete na utilização de doses elevadas de diuréticos de alça, hiponatremia

ou insuficiência renal funcional. Nos pacientes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapia e o

ajuste posológico devem ser rigorosamente monitorados (ver itens 8 e 9). As mesmas considerações aplicam-se aos

pacientes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma queda excessiva da pressão arterial pode

resultar em um infarto do miocárdio ou um acidente cerebrovascular.

Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser deitado de costas e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma

infusão de solução de cloreto de sódio 9mg/mL (0,9%). Uma resposta hipotensora transitória não é uma

contraindicação para doses futuras, que podem ser administradas sem dificuldade logo que a pressão arterial tenha

aumentado após expansão do volume.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca congestiva com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma

redução adicional da pressão arterial com perindopril erbumina 4mg. Este efeito é previsível e não é, normalmente,

motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose

ou a interrupção do tratamento com perindopril erbumina 4mg.

Estenose da aorta e da válvula mitral/cardiomiopatia hipertrófica

Como com outros inibidores da ECA, perindopril erbumina 4mg deve ser administrado com precaução paciente em

pacientes com estenose da válvula mitral e obstrução no fluxo do ventrículo esquerdo tal como estenose da aorta ou

cardiomiopatia hipertrófica.

Insuficiência renal

Em casos de insuficiência renal (clearance da creatinina <60 mL/min) a dose inicial de perindopril deve ser ajustada

de acordo com o clearance da creatinina do paciente (ver item 8), e em seguida em função da resposta do paciente ao

tratamento. O monitoramento periódico do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes

pacientes (ver item 9).

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Perindopril erbumina 4 mg

Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão seguida do início da terapêutica com inibidores da

ECA pode levar mais adiante a danos na função renal. Tem sido reportado, nesta situação, insuficiência renal aguda

normalmente reversível.

Em alguns pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único, tratados com

inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, normalmente reversíveis com

a descontinuação do tratamento. Este efeito é mais provável em pacientes com insuficiência renal. Se estiver também

presente uma hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes

pacientes, o tratamento deve ser iniciado sob rigorosa supervisão médica com doses baixas e cuidadosa titulação das

doses. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser

descontinuados e a função renal deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com perindopril

erbumina 4mg. Alguns pacientes hipertensos, sem aparente doença vascular renal preexistente desenvolveram

aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, normalmente menores e transitórios, especialmente quando,

perindopril erbumina 4mg foi administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais

provável em pacientes com insuficiência renal preexistente. Pode ser necessária a redução da dosagem e/ou a

descontinuação do diurético e/ou do perindopril erbumina 4mg.

Pacientes em hemodiálise

Foram reportadas reações do tipo anafilática em pacientes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados

concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes pacientes deve-se considerar o uso de um tipo diferente de

membrana de diálise ou uma diferente classe de agente anti-hipertensivo.

Transplante renal

Não existe experiência da administração de perindopril erbumina 4mg em pacientes que realizaram recentemente um

transplante renal.

Hipersensibilidade/ Angioedema

Raros casos de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram relatados em pacientes

tratados com inibidor da ECA, incluindo perindopril erbumina. Isto pode acontecer em qualquer ocasião do

tratamento. Nesses casos, o tratamento com perindopril erbumina 4 mg deve ser interrompido imediatamente e o

paciente deve ser monitorado até o desaparecimento do edema. Edemas envolvendo somente a face e lábios

geralmente não necessitam de tratamento, embora os anti-histamínicos sejam utilizados para aliviar os sintomas.

Angioedema associado com edema da laringe pode ser fatal. Nos casos de edema da língua, glote e/ou laringe que

podem ocasionar obstrução das vias aéreas, deve-se administrar rapidamente um tratamento de emergência, que pode

incluir a administração de adrenalina e/ou a manutenção da ventilação das vias aéreas do paciente. O paciente deve

permanecer sob supervisão médica rigorosa até a completa resolução dos sintomas.

Pacientes com histórico de angiodema não associado à terapia com um inibidor da ECA podem ter um risco

aumentado de angiodema quando tratados com um inibidor da ECA (ver item 4).

Raramente, foram reportados casos de angiodema intestinal em pacientes tratados com inibidores da ECA. Estes

pacientes apresentam dor abdominal (com ou sem náuseas ou vômitos); em alguns casos não houve qualquer

angioedema da face prévio e os níveis da esterase C-1eram normais. O angioedema foi diagnosticado por

procedimentos como tomografia computadorizada abdominal, ou ultrassonografia ou durante a cirurgia e os sintomas

desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA. O angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico

diferencial de pacientes que tomem inibidores da ECA e apresentem dor abdominal.

Reações anafiláticas durante aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL)

Raramente, foram reportados casos de pacientes que sofreram reações do tipo anafiláticas, com risco de vida, ao

receberem inibidores da ECA durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano. Estas

reações foram evitadas com a interrupção temporária da terapia com o inibidor da ECA antes de cada aférese.

Reações anafiláticas durante dessensibilização

Pacientes que receberam inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (ex: com veneno de

himenópteros) sofreram reações do tipo anafilático. Nos mesmos pacientes, estas reações foram evitadas quando os

inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após a retomada inadvertida da

medicação.

Insuficiência hepática

Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática e

progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não está esclarecido. Os

pacientes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação acentuada das enzimas hepáticas

devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e fazer acompanhamento médico apropriado (ver item 9).

Neutropenia / Agranulocitose/ Trombocitopenia/Anemia

Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram relatadas em pacientes tratados com inibidores da ECA.

Em pacientes com função renal normal e sem outros fatores de risco, a neutropenia ocorre raramente. O perindopril

deve ser usado com extrema cautela nos pacientes portadores de doenças vasculares do colágeno, terapia

imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes fatores de risco,

especialmente em caso de disfunção renal preexistente. Alguns destes pacientes desenvolveram infecções graves, que

em poucos casos não responderam à terapia antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes pacientes,

recomenda-se o monitoramento periódico do hemograma (contagem das células sanguíneas da série branca) e que os

pacientes sejam instruídos a reportar qualquer sinal de infecção (ex: dores de garganta, febre).

Raça

Os inibidores da ECA apresentam maior incidência de angioedema em pacientes negros do que em pacientes de

outras raças. Assim como os outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos efetivo na redução da pressão

arterial em indivíduos negros do que em pacientes de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de

níveis baixos de renina na população de hipertensos negros.

Tosse

Tosse foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA. A tosse é caracterizada por ser não produtiva

persistente e por desaparecer após a descontinuação da terapia. A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser

considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia

Em pacientes que serão submetidos a cirurgia de grande porte ou durante anestesia com agentes hipotensores, o

perindopril erbumina 4mg pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à liberação compensatória de

renina. O tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e esta for considerada

como causa deste mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume.

Hipercalemia

Foi observado em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril, elevações do potássio

sérico. Os fatores de risco para desenvolver hipercalemia incluem insuficiência renal, piora da função renal, idade

(>70 anos), diabetes mellitus, eventos intercorrentes, em particular desidratação, descompensação cardíaca aguda,

acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (ex: espironolactona, eplerenona,

triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou pacientes tomando

simultaneamente outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (ex: heparina). O uso de

suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente

em pacientes com disfunção renal pode provocar um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia pode

causar graves arritmias, por vezes fatais. Se o uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for

considerado apropriado, estes devem ser usados com precaução e com um monitoramento frequente do potássio

sérico (ver item 6).

Pacientes diabéticos

Em pacientes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controle da glicemia deve ser rigorosamente

monitorado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver item 6).

Lítio

A combinação de lítio e perindopril geralmente não são recomendadas (ver item 6).

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio.

A combinação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal

contendo potássio geralmente não é recomendado (ver item 6).

Bloqueio Duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência

renal aguda) foram reportadas em indivíduos susceptíveis, especialmente se combinados com medicamentos que

afetam este sistema. O duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona através da combinação de

inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) com bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) ou

alisquireno, portanto não é recomendado.

Combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou disfunção renal

(TFG<60mL/min/1.73m2) (ver itens 4 e 6).

Excipientes

Devido à presença de lactose, pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, má-absorção de

glicosegalactose, ou deficiência de Lapp lactase não devem tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de

Diabetes.

Fertilidade, Gravidez e Lactação.

Gravidez

Os IECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja

considerado essencial, nas pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-

hipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a

gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada

terapêutica alternativa (ver item 4).

A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez. A administração de IECA

está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver item 4).

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECAS durante o primeiro

trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A exposição ao

IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade

fetal em humanos (diminuição da função renal, oligodramnia, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal

(insuficiência renal, hipotensão, hipercalemia) (ver item 3). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do

segundo trimestre de gravidez, recomenda-se o monitoramento com ultrassonografia da função renal e do crânio.

Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de

diagnosticar hipotensão (ver itens 4 e 5).

Lactação

Não existem informações disponíveis sobre o uso de perindopril erbumina 4 mg durante a amamentação. Dessa

forma, o uso de perindopril erbumina.4 mg não é recomendado em mulheres que estejam amamentando e tratamentos

alternativos com um melhor perfil de segurança estabelecido durante a amamentação são preferíveis, especialmente

em recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade

Não houve efeito sobre o desempenho reprodutivo ou fertilidade.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na capacidade de condução de veículos e uso de máquinas

O perindopril erbumina 4 mg não tem influência direta na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, mas em

alguns pacientes podem aparecer reações individuais relacionadas com a diminuição da pressão arterial,

especialmente no início do tratamento ou em associação com outro anti-hipertensivo. Assim, a capacidade de

Medicamentos que induzem hipercalemia:

Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia: alisquireno sais de

potássio, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas receptores de angiotensina II, AINES,

heparina, agentes imunossupressores como ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprim. A combinação desses

medicamentos aumenta o risco aumenta o risco de hipercalemia.

Associações contraindicadas (ver item 4):

- Alisquireno:

Em diabéticos ou pacientes com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da função renal e aumento da

morbidade e mortalidade cardiovascular.

Associações não recomendadas (ver item 5):

- Alisquireno: em outros pacientes que não os diabéticos ou com disfunção renal, há risco de hipercalemia, piora da

função renal e aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular.

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Perindopril erbumina 4 mg

- Associação de inibidor ECA com bloqueador do receptor de angiotensina:

Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca ou com

diabetes com lesão de órgão final, a combinação de um inibidor da ECA com bloqueador do receptor de angiotensina

está associada com uma maior frequência de hipotensão, síncope, hipercalemia, piora na função renal (incluindo

insuficiência renal aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

O bloqueio duplo (ex: combinação de um inibidor da ECA com um antagonista receptor da angiotensina II) deve ser

limitado a casos identificados individualmente, com um monitoramento rigoroso da função renal, níveis de potássio e

pressão arterial.

Estramustina: Risco de aumento de adversos como edema angioneurótico (angioedema).

- Diuréticos poupadores de potássio (triantereno, amilorida) e sais de potássio:

Hipercalemia (potencialmente fatal), especialmente em conjunto com disfunção renal (efeitos hipercalêmicos

aditivos);

A combinação do perindopril com os medicamentos mencionados acima não é recomendada (ver item 5);

Se o uso concomitante é, no entanto indicado, eles devem ser usados com precaução e com frequente monitoramento

do potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca, veja abaixo.

- Lítio

Aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade foram relatados durante a administração

concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso de perindopril com lítio não é recomendado, contudo se esta

associação for necessária, um monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de lítio deve ser realizado (ver item 5).

Associações que exigem precauções de uso:

- Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais):

Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos

(insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. A

ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em pacientes com

disfunção renal.

- Baclofeno:

Aumenta os efeitos anti-hipertensivos. Monitorar a pressão arterial do paciente e adaptar a dosagem do agente anti-

hipertensivo se necessários.

- Diuréticos não poupadores de potássio:

Em pacientes que utilizam diuréticos, e especialmente nos que tem depleção de volume e/ou sal, pode ocorrer uma

redução excessiva da pressão arterial após o início da terapia com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos

hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, pelo o aumento do volume ou ingestão de sal antes

do início da terapia que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo do perindopril.

Na hipertensão arterial, quando a terapia prévia com diurético possa ter causado depleção de sal/volume, ou o

diurético deve ser interrompido antes de se iniciar com o inibidor de ECA, neste caso, um diurético não poupador de

potássio, pode ser posteriormente reintroduzido ou o inibidor de ECA deve ser iniciado com uma dose baixa e

aumentado progressivamente. Na insuficiência cardíaca congestiva tratada com diurético, o inibidor ECA deve ser

iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente após a redução da dosagem do diurético não poupador de

potássio associado. Em todos os casos, a função renal (níveis de creatinina) deve ser monitorada durante as primeiras

semanas de tratamento com inibidor da ECA.

- Diuréticos poupadores de potássio: (eplerenona, espironolactona):

Com eplerenona ou espironolactona em doses diárias entre 12,5mg a 50mg e com doses baixas de inibidores da ECA:

No tratamento de insuficiência cardíaca classe II - IV (NYHA) com fração de ejeção menor que 40% e tratamento

prévio com uma associação de inibidor da ECA e diurético de alça, risco de hipercalemia, potencialmente fatal,

especialmente em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.

Antes de iniciar a combinação, deve-se verificar a ausência de hipercalemia e disfunção renal. Um rigoroso

monitoramento do calemia e creatinemia é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana

inicialmente e, mensalmente, por conseguinte.

- Anti-inflamatório não esteroidal (AINEs) incluindo aspirina > 3 g por dia:

Quando inibidores da ECA são administrados simultaneamente com os anti-inflamatórios não esteroidais (ex: ácido

acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINES não seletivos) pode ocorrer

uma atenuação do efeito anti-hipertensivo. O uso concomitante de AINE e os inibidores da ECA podem levar a um

aumento do risco de piora da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, e um aumento nos

níveis de potássio sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal pré-existente. Esta combinação

deve ser administrada com cautela, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e

deve-se monitorar a função renal depois de iniciar a terapia concomitante e então periodicamente.

Associações que devem ser avaliadas cuidadosamente:

- Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores:

O uso concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. A utilização

concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.

- Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina):

Aumento do risco de angioedema devido diminuição da atividade da dipeptil peptidase IV (DPP-IV) pela gliptina, em

pacientes em uso concomitante com inibidor da ECA.

- Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos:

O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores

da ECA pode provocar uma redução adicional da pressão arterial (ver item 5).

- Simpaticomiméticos:

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

- Ouro:

Foram reportadas, raramente, reações nitritóides (sintomas que incluem rubor facial, náuseas, vômitos e hipotensão)

em pacientes com terapia concomitante de ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e inibidor da ECA, incluindo

perindopril.

O perindopril erbumina 4 mg deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e

30ºC), protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 24 (vinte e

quatro) meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS

Os comprimidos de perindopril erbumina 4 mg são brancos a quase brancos, em formato de cápsula, gravados com

“P5” em um lado e uma linha de quebra funda no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O perindopril erbumina 4mg deve ser administrado sempre em uma dose única diária pela manhã, antes da refeição.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente (ver item 5) e a resposta da pressão arterial.

Hipertensão Arterial Essencial:

- Na ausência de depleção pré-existente de água e sódio ou falência renal (isto é, condições abaixo das normais):

A dose efetiva é de 4 mg por dia em uma tomada única pela manhã. Dependendo da resposta ao tratamento, a

dosagem deve ser gradualmente ajustada em intervalos de 3 a 4 semanas, até uma dose única máxima de 8 mg por

dia;

Se necessário, um diurético não poupador de potássio pode ser administrado concomitantemente para conseguir uma

redução adicional da pressão sanguínea.

- Na hipertensão arterial previamente tratada com outros diuréticos:

• Se possível, interromper o diurético 3 dias antes da introdução do perindopril erbumina e reiniciá-lo em

seguida, se necessário;

Modelo de bula -profissional

Perindopril erbumina 4 mg

• Se o diurético não puder ser descontinuado, iniciar com doses de 2mg (equivalente a metade de um

comprimido perindopril erbumina 4 mg) e depois ajustar de acordo com a resposta da pressão arterial

obtida.

Recomenda-se monitorar a função renal e o potássio sérico antes do tratamento e após 15 dias de tratamento.

- Na hipertensão renovascular:

Recomenda-se iniciar o tratamento com a dosagem de 2 mg por dia, (equivalente a metade de um comprimido

perindopril erbumina 4 mg), que em seguida pode ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial do

paciente. Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados para revelar a possibilidade de início

de falência renal funcional.

- Em idosos (ver item 5):

O tratamento deve ser iniciado com a dose de 2mg ao dia, (equivalente a metade de um comprimido perindopril

erbumina 4 mg), e se necessário, aumentar progressivamente para 4mg após 1 mês de tratamento e então para 8mg

se necessário, dependendo da função renal (ver tabela abaixo).

Populações Especiais:

Pacientes com insuficiência renal

A dosagem nos pacientes com insuficiência renal deve ser baseada no clearance da creatinina, conforme descrito na

tabela abaixo.

Tabela 1: Ajuste de dosagem em pacientes com disfunção renal:

Clearance de creatinina (mL/min) Dose recomendada

Clcr≥60* 4 mg por dia

30 < Clcr < 60* 2 mg em por dia

15 < Clcr<30* 2 mg em dias alternados

Pacientes hemodializados**

Clcr < 15 2 mg no dia da diálise

*Nestes pacientes, a prática médica normal compreende um controle periódico dos níveis sanguíneos de potássio e

creatinina, por exemplo, a cada 2 meses durante períodos estabilizados terapeuticamente.

Nesses casos, o diurético a ser usado em combinação deve ser um diurético de alça.

** O clearance da diálise do perindoprilato é 70 mL/min. Para pacientes em hemodiálise, a dose deve ser

administrada após a diálise.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum ajuste de dosagem é necessário em pacientes com insuficiência hepática (ver itens 3 e 5).

População Pediátrica

A eficácia e segurança do uso em crianças e adolescentes (idade menor que 18 anos) não foram estabelecidas.

Portanto, o uso em crianças e adolescentes não é recomendado.

Insuficiência Cardíaca Congestiva:

A dose inicial deve ser baixa, principalmente em casos de:

- pressão sanguínea inicial normal ou baixa;

- insuficiência renal;

- hiponatremia, fármaco-induzido (diurético) ou não.

Inibidores da ECA podem ser administrados em combinação com um diurético, e se necessário, um glicosídeo

digitálico pode ser adicionado.

Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose de 2 mg pela manhã (equivalente a metade de um comprimido

perindopril erbumina 4 mg) monitorando a pressão sanguínea e, se necessário, aumentar para a dose usual efetiva

entre 2 mg e 4 mg em uma dose única diária.

A dose diária selecionada não deve reduzir a pressão sanguínea sistólica de repouso para abaixo de 90 mmHg.

Pode ocorrer hipotensão sintomática em pacientes com insuficiência cardíaca de risco (insuficiência cardíaca grave,

pacientes recebendo altas doses de diuréticos). Nesse caso, a dose inicial deve ser reduzida à metade (isto é, 1 mg por

dia).

Os níveis sanguíneos de creatinina e potássio devem ser monitorados a cada aumento de dosagem e após 3 a 6 meses

dependendo do estágio da insuficiência cardíaca, para avaliar a segurança do tratamento.

Prevenção da Recorrência do Acidente Vascular Cerebral:

- em pacientes com história de doença cerebrovascular, perindopril erbumina deve ser introduzido em uma dose

inicial de 2 mg ao dia (equivalente a metade de um comprimido perindopril erbumina 4 mg) , durante duas semanas.

Em seguida, a dose deve ser aumentada para 4 mg ao dia, durante outras duas semanas e então associado à

indapamida.

- o tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento inicial (AVC ou Ataque Isquêmico Transitório),

de duas semanas até vários anos.

Redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes portadores de doença arterial coronariana (DAC) estável:

Em pacientes com história prévia de DAC, perindopril erbumina deve ser administrado na dose de 8mg, sempre em

uma única tomada, preferencialmente pela manhã. O tratamento deve ser iniciado a qualquer momento após o evento

coronário inicial, podendo ser mantido até vários anos.

-Sumário do perfil de segurança

O perfil de segurança do perindopril é consistente com o perfil de segurança dos inibidores da ECA.

As reações adversas mais frequentes reportadas em estudos clínicos e observadas com perindopril são: tontura,

cefaleia, parestesia, vertigem, distúrbios visuais, zumbido, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, constipação,

diarreia, disgeusia, dispepsia, náusea, vômito, prurido, erupção, câimbras e astenia.

- Tabulação das reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas durante ensaios clínicos e/ou utilização pós-comercialização com o

perindopril e classificados de acordo com a seguinte frequência:

Muito comum (>1/10); comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1000, <1/100); rara (>1/10000, <1/1000); muito rara

(<1/10000); desconhecidos (não podem ser avaliados com os dados disponíveis).

Classe de Sistemas de

Órgãos

Reações Adversas Frequência

Alterações no sistema

sanguíneo-linfático

Eosinofilia Incomum*

Agranulocitose ou pancitopenia Muito rara

Diminuição da hemoglobina e hematócrito Muito rara

Leopenia/neutropenia Muito rara

Anemia hemolítica em pacientes com deficiência congênita

da G-6PDH (ver item 5)

Muito raro

Trombocitopenia Muito raro

Alterações metabólicas e

Nutricionais

Hipoglicemia (ver item 5 e 6) Incomum*

Hipercalemia reversível com descontinuação (ver item 5) Incomum*

Hiponatremia Incomum*

Alterações psíquicas

Alterações de Humor Incomum

Alterações de sono Incomum

Alterações do sistema

nervoso

Tontura Comum

Cefaleia Comum

Parestesia Comum

Vertigem Comum

Sonolência Incomum*

Síncope Incomum*

Confusão Muito rara

Alterações visuais Distúrbios visuais Comum

Alterações no ouvido e

labirinto

Zumbido Comum

Modelo de bula -profissional

Perindopril erbumina 4 mg

Alterações cardíacas

Palpitações Incomum*

Taquicardia Incomum*

Angina pectoris (ver item 5) Muito rara

Arritmia Muito rara

Infarto do miocárdio, possivelmente secundário a hipotensão

excessiva em pacientes de alto risco (ver item 5)

Muito rara

Alterações vasculares

Hipotensão (e efeitos relacionados à hipotensão) Comum

Vasculite Incomum*

Acidente vascular cerebral, possivelmente secundário a

hipotensão excessiva em pacientes de alto risco (ver item 5)

Alterações respiratórias,

torácica e no mediastino

Tosse Comum

Dispneia Comum

Broncoespasmo Incomum

Pneumonia eosinofílica Muito rara

Rinite Muito rara

Alterações gastrointestinais

Dor abdominal Comum

Constipação Comum

Diarreia Comum

Disgeusia Comum

Dispepsia Comum

Náusea Comum

Vômito Comum

Boca seca Incomum

Pacreatite Muito rara

Alterações hepato-biliares Hepatite citolítica ou colestática (ver item 5) Muito rara

Alterações da pele e tecido

subcutâneo

Prurido Comum

Erupção Comum

Urticária (ver item 5) Incomum

Angiodema de face, extremidades, lábios, membranas

mucosas, língua, glote e/ou laringe (ver item 5)

Incomum

Reações de fotossensibilidade Incomum*

Penfigóide Incomum*

Hiperidrose Incomum

Eritema multiforme Muito rara

Alterações do tecido

conjuntivo e músculo

esquelético

Câimbras musculares Comum

Artralgia Incomum*

Mialgia Incomum*

Alterações renais e

urinárias

Insuficiência renal Incomum

Insuficiência renal aguda Muito rara

reprodutivo e mama

Disfunção erétil Incomum

Alterações Gerais e no local

de administração

Astenia Comum

Dor no peito Incomum*

Mal-estar Incomum*

Edema periférico Incomum*

Pirexia Incomum*

Investigações

Aumento da ureia no sangue Incomum*

Aumento da creatinina no sangue Incomum*

Aumento da bilirrubina no sangue Raro

Aumento das enzimas hepáticas Raro

Lesões, envenenamento e

complicações em

procedimentos

Queda Incomum*

*Frequência calculada a partir de estudos clínicos para eventos adversos detectados de relatos espontâneos.

Ensaios clínicos

Durante o período randomizado do estudo EUROPA, apenas os eventos adversos graves foram coletados. Poucos

pacientes apresentaram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6122 pacientes tratados com perindopril e 12 (0,2%)

dos 6107 pacientes tratados com placebo. Nos pacientes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6

pacientes, angiodema em 3 pacientes e parada cardíaca súbita em 1 paciente. Foram excluídos mais pacientes devido

a tosse, hipotensão ou outra intolerância no grupo tratado com perindopril 6,0% (n=336) versus grupo tratado com

placebo 2,1% (n=129).

Notificação de suspeita de reações adversas

Notificar suspeitas de reações adversas após autorização do medicamento é importante. Isso permite a continuação do

monitoramento do balanço risco/benefício do produto.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.