Bula do Premarin para o Profissional

Premarin®

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

Creme vaginal

0,625 mg

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24/jul/2014

creme vaginal

estrogênios conjugados

I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Premarin®

Nome genérico: estrogênios conjugados

APRESENTAÇÃO

creme vaginal em embalagem com uma bisnaga contendo 26 g de creme vaginal e aplicador.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: SOMENTE PARA USO VAGINAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada grama de Premarin®

creme vaginal contém 0,625 mg de estrogênios conjugados.

Excipientes: vaselina, monoestearato de glicerila, monoestearato de propilenoglicol, ésteres cetílico, glicerol,

cera branca de abelha, álcool cetílico, estearato de metila, laurilsulfato de sódio, álcool benzílico e água

purificada.

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II. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Premarin®

(estrogênios conjugados) drágeas é indicado para:

 Tratamento de sintomas vasomotores moderados a intensos, associados com a menopausa.

 Tratamento da atrofia vaginal e vulvar. No caso de prescrição apenas para o tratamento dos sintomas de

atrofia vulvar e vaginal, deve-se considerar o uso de produtos vaginais tópicos.

 Prevenção da osteoporose na pós-menopausa em mulheres com risco de fraturas.

 Tratamento de hipoestrogenismo devido a hipogonadismo, remoção cirúrgica dos ovários ou

insuficiência ovariana primária.

O tratamento com estrogênios conjugados isolados está indicado para mulheres histerectomizadas. O tratamento

com a associação estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona é indicado para mulheres com útero

para reduzir o risco de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio associados à terapia de reposição de

estrogênio.

Efeitos sobre os sintomas vasomotores1

No primeiro ano do estudo “Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen” (HOPE), um total de 2.805

mulheres na pós-menopausa (idade média de 53,3 ± 4,9 anos) foram randomizadas em um dos oito grupos do

tratamento, recebendo placebo ou estrogênios conjugados naturais, com ou sem acetato de medroxiprogesterona.

Avaliou-se a eficácia sobre os sintomas vasomotores durante as primeiras 12 semanas de tratamento em um

subconjunto de mulheres sintomáticas (n = 241) que apresentaram pelo menos sete episódios de fogachos

moderados a graves diariamente, ou pelo menos 50 episódios de fogachos moderados a graves durante a semana

anterior à randomização. Demonstrou-se que o alívio da frequência e da gravidade dos sintomas vasomotores

moderados a graves foi estatisticamente superior com estrogênios conjugados naturais (0,3 mg, 0,45 mg e 0,625

mg) em relação ao placebo nas semanas 4 e 12.

Os resultados das taxas de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças com placebo foram

estatisticamente significativas (p<0,001) para todos os grupos de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea2

Estudo “Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen” (HOPE)

HOPE foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo/substância ativa, multicêntrico de

mulheres saudáveis na pós-menopausa, com útero intacto. As mulheres (idade média 53,3 ± 4,9 anos) estavam,

em média, 2,3 ± 0,9 anos em menopausa e tomavam comprimidos de 600 mg de cálcio (Caltrate®

) diariamente e

não recebiam suplementos de vitamina D. Elas foram tratadas com 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg de estrogênios

conjugados naturais ou placebo. A prevenção da perda óssea foi avaliada pela medida da densidade mineral

óssea (BMD), primeiramente na coluna lombar anteroposterior (L2 a L4). Secundariamente, foram analisadas

também as medidas de BMD do corpo inteiro, do colo e do trocânter femoral. Osteocalcina sérica, cálcio

urinário, e N-telopeptídeo foram usados como marcadores do turnover ósseo (BTM) nos ciclos 6, 13, 19, e 26.

Pacientes com intenção de tratar

Todos os grupos de tratamento ativo apresentaram diferenças significativas em relação ao placebo em cada um

dos quatro desfechos de DMO nos ciclos 6, 13, 19, e 26.Os marcadores do turnover ósseo osteocalcina sérica e

N-telopeptídeo urinário diminuíram significativamente (p<0,001) em todos os grupos de tratamento ativo nos

ciclos 6, 13, 19, e 26 em comparação ao grupo placebo. Foram observadas diminuições médias do valor basal

mais acentuadas com os grupos ativos do que com o grupo placebo. No placebo foram observadas diferenças

significativas menos frequentes no cálcio urinário.

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3

Efeitos no hipogonadismo feminino3, 4

Em estudos clínicos de atraso na puberdade devido ao hipogonadismo feminino, o desenvolvimento da mama foi

induzido por doses tão baixas como 0,15 mg. A dosagem pode ser gradualmente ajustada para mais em intervalos

de 6 a 12 meses, conforme necessário, para atingir o avanço adequado da idade óssea e o fechamento epifisário

eventual. Os dados disponíveis sugerem que a dose crônica de 0,625 mg é suficiente na indução de menstruações

cíclicas artificiais com tratamento sequencial do progestogênio e na manutenção da densidade mineral óssea após

a maturidade esquelética ser alcançada.

Estudos “Women´s Health Initiative” (WHI)

Os Estudos “Women’s Health Initiative” (WHI) recrutaram aproximadamente 27.000 mulheres na pós-

menopausa, predominantemente saudáveis, em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios dos estrogênios

conjugados (0,625 mg diariamente) isolados ou em associação ao acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5

mg diariamente) em comparação ao placebo. O desfecho primário foi incidência de doença cardíaca coronariana

[(DCC), definida como infarto do miocárdio (IM) não-fatal, infarto do miocárdio silencioso e óbito coronariano.

O parâmetro final primário de segurança foi incidência de câncer de mama invasivo. O estudo não avaliou os efeitos

da terapia de reposição hormonal (TRH) sobre os sintomas da menopausa.

Subestudo com estrogênio isolado do WHI

O subestudo com estrogênio isolado do WHI foi interrompido precocemente porque foi observado um risco

aumentado de acidente vascular cerebral (AVC) e foi considerado que nenhuma outra informação seria obtida a

respeito dos riscos e benefícios de estrogênios isolados nos desfechos primários predeterminados.

Nenhum efeito sobre eventos relacionados a doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como IM não-fatal,

IM silencioso ou óbito devido a DCC) foi relatado em mulheres que receberam o estrogênio isoladamente

quando comparado ao placebo. Os resultados do subestudo de estrogênio isoladamente que incluiu 10.739

mulheres (idade média de 63 anos; intervalo de 50 a 79 anos; 75,3% brancas, 15,1% negras, 6,1% hispânicas,

3,6% outras) após um seguimento médio de 6,8 anos são apresentados na tabela a seguir.

No subestudo com estrogênio isolados do WHI, não houve efeito global significativo sobre o risco relativo (RR)

de DCC [RR 0,95 intervalo de confiança nominal (ICn) de 95% 0,78-1,16]; foi relatado um leve aumento no RR

de doença cardíaca coronariana (DCC) no período de acompanhamento inicial que diminuiu com o tempo. Não

foi relatado efeito significativo sobre o RR de câncer de mama invasivo (RR 0,80; ICn de 95% 0,62-1,04) ou

câncer colorretal (RR 1,08; ICn de 95% 0,75-1,55). O uso de estrogênio foi associado a um aumento

estatisticamente significativo do risco de AVC (RR 1,33; ICn de 95% 1,05-1,68) e trombose venosa profunda

(TVP) (RR 1,47; ICn de 95% 1,06-2,06). O RR de embolia pulmonar (EP) (RR 1,37; ICn de 95% 0,90-2,07) não

aumentou significativamente. Uma redução estatisticamente significativa do risco de fraturas do quadril,

vertebrais e totais foi observada com o uso de estrogênio [(RR 0,65; ICn de 95% 0,45-0,94), (RR 0,64; ICn de

95% 0,44-0,93) e (RR 0,71; ICn de 95% 0,64-0,80), respectivamente]. O subestudo com estrogênio isolado não

relatou efeito estatisticamente significativo sobre o óbito devido a outras causas (RR 1,08; ICn de 95% 0,88-

1,32) ou sobre o risco de mortalidade global (RR 1,04; ICn de 95% 0,88-1,22). Esses intervalos de confiança não

são ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.

TABELA 1: RISCO RELATIVO E ABSOLUTO OBSERVADOS NO SUBESTUDO COM

ESTROGÊNIOS ISOLADOS DO WHIa

Evento Risco Relativo

EC vs. Placebo

(ICnb

de 95%)

Placebo

N = 5.429

EC

N = 5.310

Risco Absoluto por

10.000 mulheres-ano

Eventos de DCCc

Infarto do miocárdio não-fatalc

Óbito por DCCc

0,95 (0,78-1,16)

0,91 (0,73-1,14)

1,01 (0,71-1,43)

57

43

16

54

40

Todos os acidentes vasculares cerebraisb

Acidente vascular cerebral

isquêmicoc

1,33 (1,05-1,68)

1,55 (1,19-2,01)

33

25

45

38

Trombose venosa profundac,d

1,47 (1,06-2,06) 15 23

4

Embolia pulmonarc

1,37 (0,90-2,07) 10 14

Câncer de mama invasivoc

0,80 (0,62-1,04) 34 28

Câncer colorretale

1,08 (0,75-1,55) 16 17

Fratura de quadrilc

0,65 (0,45-0,94) 19 12

Fraturas vertebraisc,d

0,64 (0,44-0,93) 18 11

Faturas de antebraço/pulsoc,d

0,58 (0,47-0,72) 59 35

Fraturas totaisc,d

0,71 (0,64-0,80) 197 144

Óbito por outras causase,f

1,08 (0,88-1,32) 50 53

Mortalidade globalc,d

1,04 (0,88-1,22) 75 79

Índice Globalg

1,02 (0,92-1,13) 201 206

a

Adaptado das várias publicações do WHI. As publicações do WHI podem ser consultadas no sítio

www.nhlbi.nih.gov/whi.

b

Intervalos de confiança nominais não-ajustados para múltiplos aspectos e comparações múltiplas.

c

Os resultados baseiam-se em dados avaliados centralmente para um acompanhamento médio de 7,1 anos.

d

Não incluídos no índice global.

e

Os resultados baseiam-se em acompanhamento médio de 6,8 anos.

f

Todos os óbitos, exceto por câncer de mama ou colorretal, DCC definitiva/provável, embolia pulmonar (EP)

ou doença vascular cerebral.

g

Uma subclasse de eventos foi combinada em um “Índice Global” definido como a primeira ocorrência de

eventos de DCC, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, câncer colorretal,

fratura de quadril ou morte devido a outras causas.

A Tabela 2 descreve os principais resultados do subestudo estrogênio isolado estratificado pela idade na linha de

base.

TABELA 2. RESULTADOS ESTRATIFICADOS POR IDADE NO VALOR BASAL DO SUBESTUDO WHI

COM ESTROGÊNIO ISOLADO

IDADE

Desfecho 50 - 59 anos 60 - 69 anos 70 - 79 anos

(N=1.637)

(N=1.673)

(N=2.387)

(N=2.465)

(N=1.286)

(N=1.291)

DCCa,b

Número de casos 21 34 96 106 84 77

Risco absoluto (N)c

17 27 58 62 98 88

Proporção de risco

(IC 95%)

0,63 (0,36-1.09) 0,94 (0,71-1,24) 1,13 (0,82-1,54)

AVCb

Número de casos 18 21 84 54 66 52

15 17 51 31 76 59

0,89 (0,47-1,69) 1,62 (1,15-2,27) 1,21 (0,84-1,75)

TVPb

Número de casos 16 10 39 29 30 20

13 8 23 17 34 22

Proporção de risco d

1,64 (0,74-3,60) 3,02 (1,51-6,06) 4,54 (2,22-9,31)

TEVb

Número de casos 20 15 54 43 37 28

16 12 32 25 42 31

Proporção de riscod

1,37 (0,70-2,68) 2,82 (1,59-5,01) 3,77 (2,07-6,89)

Embolia pulmonar b

Número de casos 12 8 28 17 12 14

10 6 17 10 14 16

1,54 (0,63-3,77) 2,80 (1,28-6,16) 2,36 (0,96-5,80)

Câncer de mama invasivo

Número de casos 25 35 42 60 27 29

21 29 26 36 32 34

0,72 (0,43-1,21) 0,72 (0,49-1,07) 0,94 (0,56-1,60)

5

Câncer colorretal

Número de casos 8 14 26 31 27 13

Risco absoluto (N) c

7 12 16 19 32 15

Proporção de risco (IC 95%) 0,59 (0,25-1,41) 0,88 (0,52-1,48) 2,09 (1,08-4,04)

Fratura de quadrilb

Número de casos 5 1 9 20 32 52

4 1 5 12 37 58

Proporção de risco (IC 95%) 5,02 (0,59-43,02) 0,47 (0,22-1,04) 0,64 (0,41-0,99)

Fraturas totais b

Número de casos 153 173 220 348 167 240

126 139 132 201 191 269

Proporção de risco (IC 95%) 0,90 (0,72-1,12) 0,63 (0,53-0,75) 0,70 (0,57-0,85)

Mortalidade geralb

Número de casos 34 48 129 131 134 113

28 38 77 75 153 127

Proporção de risco(IC 95%) 0,71 (0,46-1,11) 1,02 (0,80-1,30) 1,20 (0,93-1,55)

a.

DCC definido como infarto do miocárdio ou morte coronariana

b.

Baseado em dados adjudicados ao longo de um período médio de tratamento de 7,1 anos

c.

Risco absoluto calculado por 10.000 pessoas-ano.

d.

Proporção de risco de TEV comparado com mulheres com idades de 50-59 anos de idade tratadas com placebo

O tempo de início da terapia com estrogênio desde o começo da menopausa pode afetar o perfil global de risco-

benefício. O subestudo com estrogênio isolado do WHI estratificado pela idade mostrou uma tendência não

significativa de risco reduzido de DCC e mortalidade total comparado com o placebo nas mulheres que iniciaram

a terapia hormonal mais próximo da menopausa do que aquelas que iniciaram a terapia mais distante da

menopausa.

Estudo “Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)

No Estudo ”Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS), um estudo complementar do WHI, 2.947

mulheres histerectomizadas, predominantemente saudáveis, pós-menopausadas de 65 a 79 anos de idade foi

randomizada para receber estrogênios conjugados (0,625 mg diariamente) ou placebo. O risco relativo foi de

1,49 (IC de 95% 0,83-2,66) para provável demência em comparação ao placebo. O risco absoluto para demência

provável para estrogênio isolado vs. placebo foi de 37 vs.25 casos por 10.000 mulheres-ano. Provável demência

foi definida neste estudo incluindo doença de Alzheimer (DA), demência vascular (DVD) e tipos mistos (tendo

características de ambas, DA e DVD). A classificação mais comum para provável demência para ambos os

grupos de tratamento e placebo, foi DA. Não se sabe se o resultado se aplica a mulheres mais jovens na pós-

menopausa, já que o subestudo foi conduzido em mulheres de 65 a 79 anos (vide item 5. Advertências e

Precauções e item 3. Características Farmacológicas).

Referências

1 Interim Report: A Prospective, Double-Blind, Randomized Study of the Safety and Efficacy of Lower Doses

of Premarin and Medroxyprogesterone Acetate in Postmenopausal Women. Wyeth GMR-38605, May 2000.

2 Final Report: A Prospective, Double-Blind, Randomized Study of the Safety and Efficacy of Lower Doses of

Premarin and Medroxyprogesterone Acetate in Postmenopausal Women. Wyeth CSR-41303, Jun 2001.

3 Lin T, et al. Adult height in girls with Turner syndrome treated with low-dose estrogens and androgens. Ann

Pharmacother. 1994:28:570-571.

4 Lanes R, et al. Decreased bone mass despite long-term estrogen replacement therapy in young women with

Turner’s syndrome and previously normal bone density. Fertil Steril. 1999(5) 896-899.

Premarin®

drágeas é uma mistura de estrogênios obtidos de fontes exclusivamente naturais (urina de éguas prenhes).

Contém sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina, bem como

quantidades menores de 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-diidroequilenina, 17-beta-estradiol, delta-8,9-

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diidroestrona, 17-beta-diidroequilina e 17-beta-diidroequilenina.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de Ação

Os estrogênios endógenos são em grande parte responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção do sistema

reprodutor feminino e características sexuais secundárias. Apesar de estrogênios circulantes existirem num

equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio humano intracelular e é

substancialmente mais potente do que os seus metabolitos, estrona e estriol, ao nível do receptor.

A principal fonte de estrogênio em mulheres adultas em ciclização normal é o folículo ovariano, que secreta 70-

500 mcg de estradiol por dia, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maioria do estrogênio

endógeno é produzida pela conversão de androstenediona, que é secretado pelo córtex suprarrenal, para estrona

nos tecidos periféricos. Deste modo, a estrona e a forma conjugada sulfato, sulfato de estrona, são os estrogênios

circulantes mais abundantes nas mulheres na pós-menopausa.

Os estrogênios normalmente atuam por meio da ligação aos receptores nucleares nos tecidos estrogênio-

responsivos. Identificaram-se até hoje, dois receptores de estrogênio. Estes variam na proporção de tecido para

tecido. Os estrogênios circulantes modulam a secreção pituitária de gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e

hormônio folículo-estimulante (FSH), através de um mecanismo de retroalimentação negativa. Os estrogênios

atuam na redução dos níveis elevados de gonadotrofinas observados em mulheres na pós-menopausa.

Propriedades Farmacocinética

Absorção

Os estrogênios conjugados são solúveis em água e bem absorvidos do trato gastrintestinal após a liberação pela

formulação do medicamento. A drágea de estrogênios conjugados naturais libera estrogênios conjugados

lentamente por várias horas. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 6-10 horas após a

administração da drágea de estrogênios conjugados. Os estrogênios são normalmente eliminados de forma quase

paralela, com meias-vidas variando de 10-20 horas, quando corrigidos para as concentrações endógenas,

conforme a necessidade.

Distribuição

A distribuição de estrogênios exógenos é similar àquela dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são

amplamente distribuídos no organismo e geralmente encontram-se em concentração mais elevada nos órgãos-

alvo do hormônio sexual. Os estrogênios circulam no sangue em grande parte ligados à globulina de ligação ao

hormônio sexual (SHBG) e à albumina.

Metabolismo

Os estrogênios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogênios endógenos. Os estrogênios

circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações ocorrem

principalmente no fígado. O estradiol é convertido de forma reversível à estrona, e ambos podem ser convertidos

ao estriol, que é o principal metabólito na urina. Os estrogênios submetem-se também à recirculação entero-

hepática através da conjugação com sulfato e glicuronídeo no fígado, conjugados de secreção biliar no intestino,

e hidrólise no intestino seguidos pela reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa

dos estrogênios circulantes fica na forma conjugada com sulfato, principalmente sulfato de estrona, que serve

como um reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

Excreção

O estradiol, a estrona e o estriol são excretados na urina, juntamente com os conjugados de glicuronídeo e de

sulfato.

Populações especiais

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais, incluindo pacientes com

comprometimento das funções renal e hepática.

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 Histórico, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama.

 Neoplasia estrogênio-dependente diagnosticada ou suspeita (por exemplo, câncer endometrial, hiperplasia

endometrial).

 Gravidez confirmada ou suspeita.

 Sangramento uterino anormal de causa indeterminada.

 Doença ativa ou histórico de doença tromboembólica arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral,

infarto do miocárdio) ou tromboembolismo venoso (tais como trombose venosa, embolia pulmonar).

 Disfunção ou doença hepática ativa ou crônica.

 Distúrbios trombofílicos conhecidos (por exemplo, deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina).

 Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Premarin® é um medicamento classificado na categoria X de risco na gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o

tratamento.

Existe um risco adicional e/ou aumentado que pode ser associado ao uso da terapia com estrogênio e

progestogênio em relação ao uso de estrogênio isolado. Incluem-se o aumento do risco de infarto do miocárdio,

embolia pulmonar, câncer de mama invasivo e câncer de ovário.

Risco Cardiovascular

Tem-se relatado que a terapia de reposição estrogênica (TRE) aumenta o risco de acidente vascular cerebral e

trombose venosa profunda (TVP). As pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem ser

mantidas sob observação cuidadosa.

As pacientes que correm risco de desenvolver enxaqueca com aura podem estar sob risco de acidente vascular

cerebral isquêmico e devem ser mantidas sob observação cuidadosa.

Acidente Vascular Cerebral

No subestudo com estrogênio isolado do WHI, relatou-se aumento estatisticamente significativo do risco de

acidente vascular cerebral em mulheres de 50 a 79 anos de idade tratadas com estrogênio isolado (0,625 mg) em

comparação às que receberam placebo (45 vs. 33 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado

no primeiro ano e se manteve.

Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade, não sugerem risco aumentado de acidente vascular

cerebral para aquelas mulheres que receberam estrogênio conjugado (0,625 mg) versus aquelas que receberam

placebo (18 vs. 21 por 10.000 mulheres-ano).

A terapia com Premarin

®

drágeas deve ser descontinuada imediatamente no caso de ocorrência ou suspeita de

acidente vascular cerebral (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Tromboembolismo Venoso

No subestudo com estrogênio isolado do WHI, relatou-se aumento do risco de trombose venosa profunda (TVP)

estatisticamente significativa (23 vs. 15 por 10.000 mulheres-ano). Relatou-se aumento do risco de embolia

pulmonar (EP), embora não tenha atingido significância estatística. O aumento do risco de tromboembolismo

venoso (TEV), TVP e EP, foi demonstrado durante os primeiros dois anos (30 vs. 22 por 10.000 mulheres-ano).

TEV (vide item 2. Resultados de Eficácia).

Se houver anormalidades visuais, descontinuar Premarin

drágeas até que se realize uma investigação em caso de

perda repentina da visão, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame

revelar papiledema ou lesões vasculares da retina, a medicação deve ser descontinuada. Trombose vascular da

retina foi relatada em pacientes recebendo estrógenos com ou sem progestinas.

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Se possível, Premarin®

drágeas deve ser descontinuado, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia

associada a aumento do risco de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.

Neoplasias Malignas

Câncer Endometrial

O uso de estrogênios isolados em mulheres não-histerectomizadas foi associado ao aumento do risco de câncer

endometrial (vide Exacerbação de Outras Condições e item 2. Resultados de Eficácia).

O risco relatado de câncer endometrial entre as pacientes tratadas com estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes

maior do que nas não-tratadas e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. O

maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com aumento do risco de 15 a 24 vezes para terapias de 5

a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da terapia de reposição

estrogênica. Demonstrou-se que o acréscimo de progestogênio à terapia com estrogênio na pós-menopausa reduz

o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor de câncer endometrial.

É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio ou estrogênio/progestogênio associados sejam

acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas devem ser adotadas para excluir a presença de

doença maligna em todos os casos de sangramento uterino anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.

Câncer de Mama

Estudos envolvendo o uso de estrogênio em mulheres na pós-menopausa relataram resultados inconsistentes

quanto ao risco de câncer de mama. O estudo clínico randomizado mais importante que fornece informação sobre

este assunto é do “Women´s Health Initiative” (WHI) (vide item 2. Resultados de Eficácia). No subestudo com

estrogênio isolado do WHI, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, não se associou o uso de estrogênios

conjugados (0,625 mg/dia) ao aumento do risco de câncer de mama invasivo.

Análises de resultados de saúde após a intervenção de estrogênios conjugados através de uma média de 10,7 anos

de acompanhamento, demonstraram que o risco de câncer de mama invasivo em mulheres histerectomizadas,

randomizado para estrogênios conjugados versus placebo, foi semelhante durante a intervenção e fases pós-

intervenção. Uma incidência de câncer de mama cumulativo menor estatisticamente significativa, de 0,27% (HR

0,77, 95% CI, 0,62-0,95) foi observada no grupo de estrogênios conjugados (n = 151) em comparação com

0,35% no grupo placebo (N = 199).

Alguns estudos observacionais relataram aumento no risco de câncer de mama após vários anos de uso de terapia

com estrogênio isolado. O risco aumentou com a duração do uso e parece retornar à linha basal em

aproximadamente 5 anos após a suspensão do tratamento (somente os estudos observacionais têm dados

substanciais sobre o risco após a interrupção).

Relatou-se que o uso de estrogênio aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliação

adicional.

Câncer de Ovário

Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênios isolados foi associado a um risco aumentado de câncer

de ovário após múltiplos anos de uso. Outros estudos epidemiológicos não verificaram essas associações.

Demência

No braço com estrogênio isolado do “Women´s Health Initiative Memory Study” (WHIMS), um estudo

complementar do WHI que incluiu mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade, relatou-se um risco

relativo (RR) para o desenvolvimento de demência provável para estrogênio conjugado isolado versus placebo.

Doença da Vesícula Biliar

Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes o risco de doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia em mulheres

tratadas com terapia de reposição estrogênica.

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Imune

Angioedema

Os estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema, particularmente em mulheres

com angioedema hereditário.

Retenção de Líquido

Como estrogênios podem causar certo grau de retenção líquida, pacientes com condições que possam ser

influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal, devem ser observadas cuidadosamente quando

receberem estrogênios.

Hipertrigliceridemia

Deve-se ter cuidado com pacientes com hipertrigliceridemia preexistente, uma vez que casos raros de aumentos

excessivos de triglicerídeos plasmáticos evoluindo para pancreatite foram relatados com terapia estrogênica nessa

população.

Comprometimento da Função Hepática e Histórico de Icterícia Colestática

Deve-se ter cuidado com pacientes com histórico de icterícia colestática associada a uso anterior de estrogênios

ou a gravidez e, no caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado. Os estrogênios podem ser

insuficientemente metabolizados em pacientes com comprometimento da função hepática.

Elevação da Pressão Arterial

Em um pequeno número de casos relatados, aumentos consideráveis da pressão arterial durante a terapia de

reposição estrogênica foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Em um estudo clínico amplo,

randomizado, controlado por placebo não se observou efeito generalizado da terapia de reposição estrogênica

sobre a pressão arterial.

Exacerbação de Outras Condições

A terapia de reposição estrogênica pode causar exacerbação da asma, epilepsia, enxaqueca com ou sem aura,

otosclerose, diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico e

hemangiomas hepáticos e, deve ser utilizada com cuidado em mulheres com essas condições.

A endometriose pode ser exacerbada com a utilização da terapia estrogênica. Poucos casos de transformação

maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia

de reposição estrogênica apenas. Para as mulheres com endometriose residual pós-histerectomia conhecida, a

adição de progestogênio deve ser considerada.

Hipocalcemia

Os estrogênios devem ser utilizados com cuidado em indivíduos com doenças que podem predispor a

hipocalcemia grave.

Hipotireoidismo

A administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina ligadora de tiroxina (TBG). Pacientes em

terapia de reposição de hormônio tireoidiano, que recebem estrogênios, podem necessitar de doses maiores de

hormônios tireoidianos. Essas mulheres devem ter a função tireoidiana monitorada para manter os níveis de

hormônios tireoidianos livres em um nível aceitável (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Monitorização Laboratorial

A administração de estrogênios deve ser orientada pela resposta clínica, e não por níveis hormonais (por

exemplo, estradiol, FSH).

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Gravidez

Premarin®

não deve ser utilizado durante a gravidez (vide item 4. Contraindicações).

Se ocorrer uma gravidez durante a medicação com Premarin®

drágeas, o tratamento deve ser interrompido

imediatamente.

Lactação

não deve ser usado durante a lactação.

A administração de estrogênios a mulheres lactantes mostrou diminuir a quantidade e qualidade do leite materno.

Identificaram-se quantidades detectáveis de estrogênios no leite de mulheres recebendo o medicamento. Deve-se

ter cautela ao administrar estrogênios a lactantes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de

diabetes.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes Idosas

Não houve número suficiente de pacientes idosas envolvidas nos estudos clínicos que utilizam Premarin®

drágea

para determinar se a resposta ao Premarin®

drágea daquelas acima de 65 anos de idade difere das mais novas.

Estudo “Women’s Health Initiative” (WHI)

No subestudo com estrogênio isolado do WHI (estrogênios conjugados [0,625 mg] diariamente versus placebo),

houve um aumento no risco relativo de acidente vascular cerebral em mulheres acima de 65 anos de idade (vide

item 2. Resultados de Eficácia).

Estudo “Women’s Health Initiative Memory Study” (WHIMS)

No estudo WHIMS com mulheres de 65 a 79 anos de idade na pós-menopausa, houve aumento no risco de

desenvolvimento de demência provável em mulheres recebendo estrogênio isolado em comparação ao placebo.

Não se sabe se esse achado se aplica a mulheres mais jovens na pós-menopausa (vide Demência e item 2.

Resultados de Eficácia).

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. O tratamento de meninas pré-púberes

com estrogênios induz ao desenvolvimento prematuro das mamas e à cornificação vaginal, além de poder induzir

sangramento uterino.

Uma vez que as doses elevadas e repetidas de estrogênio durante um período de tempo prolongado têm

demonstrado acelerar o fechamento da epífise, a terapia hormonal não deve ser iniciada antes que o fechamento

Os dados de um estudo de interações medicamentosas com estrogênios conjugados e acetato de

medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinética de ambos os fármacos não é alterada quando são

administrados concomitantemente. Não foram conduzidos outros estudos clínicos de interações medicamentosas

com estrogênios conjugados.

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Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogênios são metabolizados parcialmente pelo citocromo P450

3A4 (CYP3A4). Portanto, indutores ou inibidores da CYP3A4, podem afetar o metabolismo dos estrogênios. Os

indutores de CYP3A4, tais como preparações de erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital,

fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona, podem diminuir as concentrações plasmáticas de

estrogênios possivelmente resultando na diminuição do efeito e/ou das alterações do perfil de sangramento

uterino. Inibidores da CYP3A4, como cimetidina, eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir

e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em

efeitos colaterais.

Interferência em Exames Laboratoriais e outros Exames Diagnósticos

Interações em exames laboratoriais

Aceleração do tempo de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial e do tempo de agregação plaquetária;

aumento da contagem de plaquetas; aumento do fator II, fator antígeno VII, fator antígeno VIII, fator atividade

coagulante VIII, complexos IX, X, XII, VII-X, complexo II-VII-X e beta-tromboglobulina; diminuição dos

níveis de fator anti-Xa e antitrombina III, diminuição da atividade antitrombina III; aumento dos níveis de

fibrinogênio e atividade do fibrinogênio; aumento do antígeno e atividade de plasminogênio.

Os estrogênios aumentam a globulina ligadora de tiroxina (TBG), levando ao aumento do hormônio tireoidiano

total circulante, conforme medido pelo iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 por coluna ou

radioimunoensaio ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação de T3 por resina diminui, refletindo os

níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T4 e T3 livres.

Outras proteínas de ligação também podem estar aumentadas no sangue, ou seja, a globulina ligadora de

corticosteroides (CBG), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos

corticosteroides e esteroides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios

biologicamente ativos ou livres podem estar diminuídas.

Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina,

ceruloplasmina).

Aumento das concentrações plasmáticas das subfrações de colesterol HDL e HDL2, redução das concentrações

de colesterol LDL, aumento dos níveis de triglicerídeos.

Tolerância à glicose comprometida.

A resposta à metirapona pode ser reduzida.

Premarin®

drágeas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C) e pode ser utilizado por 36

meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas:

0,3 mg: drágea elíptica, biconvexa de cor verde com impressão “0,3” em tinta branca.

0,625 mg: drágea elíptica, biconvexa, marrom, com impressão “0,625” em tinta branca

POSOLOGIA

A administração pode ser contínua (sem interrupção do tratamento) ou cíclica (três semanas com medicação e

uma semana sem).

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Deve-se utilizar a menor dose que controle os sintomas.

Uso concomitante de progestogênio: A adição de um progestogênio durante a administração estrogênica reduz

o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma endometrial, os quais têm sido associados ao uso prolongado de

estrogênios isolados. Estudos morfológicos e bioquímicos do endométrio sugerem que 10 a 14 dias de uso de

progestogênio são necessários para proporcionar a maturação máxima do endométrio, a fim de impedir quaisquer

alterações hiperplásicas.

As pacientes devem ser reavaliadas periodicamente para determinar a necessidade de continuação do tratamento.

Recomendam-se, a critério médico, as seguintes doses:

- Sintomas vasomotores: 0,625 mg a 1,25 mg por dia.

- Atrofia vulvar e vaginal: 0,3 mg a 1,25 mg (ou mesmo doses maiores) por dia, dependendo da resposta

individual nos tecidos.

- Osteoporose: 0,625 mg por dia.

- Remoção cirúrgica dos ovários e insuficiência ovariana primária: 1,25 mg por dia. Ajustar a dose de acordo

com a gravidade dos sintomas e resposta da paciente. Na manutenção, a dose deve ser ajustada para o menor

nível que promova o controle efetivo da sintomatologia.

- Hipogonadismo feminino: 2,5 mg a 7,5 mg por dia, em doses divididas, por 20 dias, seguidos por um

período de 10 dias sem medicação. Se não ocorrer sangramento menstrual até o final deste período, deve-se

repetir o mesmo esquema de tratamento. O número de ciclos de tratamento estrogênico necessário para

produzir sangramento pode variar dependendo da resposta do endométrio. Se ocorrer sangramento antes do

final do período de 10 dias, deve-se iniciar um regime cíclico estrogênio-progestogênio com 2,5 mg a 7,5 mg

por dia de Premarin®

drágeas, em doses divididas por 20 dias. Durante os últimos cinco dias de medicação

estrogênica, administrar um progestogênio oral. Se ocorrer sangramento antes do final do período de 20 dias,

o tratamento deverá ser interrompido e reiniciado no 5º dia de sangramento.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

Muito comuns: ≥ 10%

Comuns: ≥1% e < 10%

Incomuns: ≥0,1% e < 1%

Raras: ≥0,01% e < 0,1%

Muito raras: <0,01 %

Distúrbios do sistema reprodutor e mama

Comum sangramento uterino anormal, dor mamária, aumento da sensibilidade,

aumento do volume mamário e descarga papilar, leucorreia

Incomum alteração do fluxo menstrual, alteração de secreção e ectrópio cervical

Rara dismenorreia/dor pélvica, galactorreia, aumento do tamanho de leiomioma

uterino

Muito rara hiperplasia endometrial

Desconhecida ginecomastia em homens

Distúrbios gastrointestinais

Incomum náuseas, distensão, dor abdominal

Rara vômitos, pancreatite, colite isquêmica

Distúrbios do sistema nervoso

Incomum tontura, cefaleia, enxaqueca, nervosismo

Raro acidente vascular cerebral (AVC), exacerbação da epilepsia

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Muito rara exacerbação de coreia

Distúrbios musculoesqueléticos, tecido conjuntivo e ósseo

Comum artralgias, cãibras nas pernas

Distúrbios psiquiátricos

Incomum alterações na libido, distúrbios de humor, depressão, demência

Rara irritabilidade

Distúrbios vasculares

Incomum trombose venosa, embolia pulmonar

Rara tromboflebite superficial

Condições gerais e no local de administração

Incomum edema

Distúrbios dermatológicos e no tecido subcutâneo

Comum alopecia

Incomum cloasma/melasma, hirsutismo, prurido, erupção cutânea

Muito rara eritema multiforme, eritema nodoso

Distúrbios hepato-biliares

Incomum doença da vesícula biliar

Muito rara icterícia colestática

Infecções e infestações

Incomum vaginite, incluindo candidíase vaginal

Neoplasia benigna e maligna (incluindo cistos e pólipos)

Rara câncer de mama, câncer de ovário, alteração fibrocística da mama,

crescimento potencial de meningioma benigno

Muito rara câncer endometrial, aumento de hemangiomas hepáticos

Distúrbios do sistema imune

Incomum hipersensibilidade

Rara urticária, angioedema, reações anafiláticas/anafilactoides

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Rara intolerância à glicose

Muito raro exacerbação da porfiria, hipocalcemia (em pacientes com doença que pode

predispor a hipocalcemia grave)

Distúrbios visuais

Incomum intolerância a lentes de contato

Muito rara trombose vascular retiniana

Distúrbios cardíacos

Rara infarto do miocárdio

Distúrbios do sistema respiratório, torácico e mediastino

Rara exacerbação da asma

Investigações

Comum alterações no peso (aumento ou diminuição), aumento dos triglicerídeos

Muito rara aumento da pressão arterial

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Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.