Bula do Prolift para o Profissional

PROLIFT®

Laboratórios Pfizer Ltda

Comprimidos

4 mg

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10/nov/2014

Prolift®

mesilato de reboxetina

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Prolift®

Nome genérico: mesilato de reboxetina

APRESENTAÇÕES

Prolift® 4mg em embalagem contendo 20 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Prolift® contém mesilato de reboxetina equivalente a 4 mg de reboxetina.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico diidratado, crospovidona, dióxido de silício e

estearato de magnésio.

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Prolift® (mesilato de reboxetina) é indicado para o tratamento agudo do transtorno depressivo grave ou muito

grave e para a manutenção da melhora clínica em pacientes responsivos ao tratamento inicial.

A remissão da fase aguda da doença depressiva está associada à melhora da qualidade de vida do paciente, em

termos de adaptação social. O efeito clínico é observado, geralmente, após 14 dias do início do tratamento.

Prolift® é um inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina que apresenta eficácia comparável aos outros

agentes antidepressivos no tratamento do transtorno depressivo (Versiani et al, 1999).

Prolift® assim como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina apresenta menos efeitos colaterais e

maior segurança quando comparado aos antidepressivos tricíclicos (Scates et al, 2000).

Referências Bibliográficas

o Versiani M, Mehilane L, Gaszner P, Arnaud-Castiglioni R. Reboxetine, a unique selective NRI,

prevents relapse and recurrence in long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry.

1999 Jun;60(6):400-6.

o Scates AC, Doraiswamy PM. Reboxetine: a selective norepinephrine reuptake inhibitor for the

treatment of depression. Ann Pharmacother. 2000 Nov;34(11):1302-12

Propriedades Farmacodinâmicas

A reboxetina é um inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina (ISRN), que inibe fracamente a serotonina,

diminui a atividade da dopamina e não tem afinidade significativa por receptores adrenérgicos, histaminérgicos

ou colinérgicos. Através da inibição da recaptação da noradrenalina, a reboxina causa um aumento agudo das

concentrações sinápticas de noradrenalina, seguido de uma regulação baixa e dessensibilização de receptores -

e 2- juntamente com um aumento na sensibilidade dos receptores 1 pós-sinápticos. É através desta

modificação do sistema noradrenérgico que se acredita que reboxetina exerça sua atividade antidepressiva.

Foi conduzida uma meta-análise que avaliou reboxetina versus placebo em estudos controlados ativos incluindo

mais de 5000 pacientes. A taxa de resposta foi definida como uma redução de pelo menos 50% com base na

escala de Hamilton para taxa de depressão total, em relação à ultima visita médica. Comparado ao placebo, uma

resposta com significância estatística maior foi observada com reboxetina (51,2% vs 43,6%).

A taxa de resposta da reboxetina não foi maior que de outros antidepressivos (imipramina, fluoxetina,

paroxetina, citalopram, dotiepina e venlafaxina), embora a diferença não tenha sido estatisticamente significante

(59,7% vs 62,3%).

A eficácia e segurança da reboxetina no tratamento de depressão maior foram demonstradas nesses estudos, nos

quais a maioria dos pacientes envolvidos foi diagnosticada com níveis de depressão grave ou muito grave.

Propriedades Farmacocinéticas

A reboxetina é bem absorvida no trato gastrintestinal com pico dos níveis plasmáticos após 2 horas. A ligação às

proteínas plasmáticas é aproximadamente 97% (92% em pacientes idosos). Dados indicam que a

biodisponibilidade absoluta é de, no mínimo, 90%. Estudos in vitro indicam que a reboxetina é metabolizada por

CYP3A4; a principal via metabólica identificada é a desalquilação, hidroxilação, e oxidação seguida de

conjugação com glicuronídeo ou sulfato. A excreção ocorre principalmente através da urina (78%) sendo que

10% na forma de droga inalterada. A meia-vida de eliminação é de 13 horas. Observaram-se condições de estado

de equilíbrio (steady-state) num prazo de 5 dias. Dados de estudos com animais indicam que a reboxetina

atravessa a placenta e é distribuída no leite materno.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Estudos de segurança pré-clínicos da reboxetina indicam ampla margem de segurança em humanos, bem como

ausência de potencial teratogênico, genotóxico ou carcinogênico.

A reboxetina não induz mutações genéticas em células bacterianas ou de mamíferos in vitro mas induz

aberrações cromossômicas em linfócitos humanos in vitro. A reboxetina não causa dano ao DNA em leveduras

ou hepatócitos de ratos in vitro. A reboxetina não causou dano cromossômico em testes in vivo com

micronúcleos de camundongos e não aumentou a incidência de tumores em testes de carcinogenicidade em

camundongos ou ratos.

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A hemossiderose foi relatada apenas em estudos de toxicidade em ratos.

Estudos em animais não demonstraram quaisquer efeitos teratogênicos ou quaisquer efeitos dos compostos no

desempenho reprodutivo global. Em estudos de fertilidade em ratos, a reboxetina não alterou o comportamento

de acasalamento, a fertilidade ou o desempenho reprodutivo geral em doses orais de até 90 mg/kg/dia. Dosagens

que produzem concentrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica para humanos induziram dano ao

crescimento, desenvolvimento e mudanças comportamentais de longa duração na prole de ratos. Em ratos a

reboxetina é excretada no leite.

Prolift® é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à reboxetina ou a qualquer outro

componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Gerais

Devido ao relato de alguns raros casos de convulsões durante os estudos clínicos realizados, o uso de Prolift®

deve ser acompanhado de estrita monitoração no caso de pacientes com antecedentes de distúrbios convulsivos;

a administração do medicamento deve ser descontinuada se o paciente apresentar convulsões.

Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) e reboxetina, até que estejam

disponíveis dados adicionais (vide item 6 - Interações Medicamentosas).

Da mesma forma que todos os antidepressivos, ocorreram alternâncias de mania/hipomania durante os estudos

clínicos. Recomenda-se, portanto, a supervisão rigorosa de pacientes bipolares.

Deve-se supervisionar rigorosamente pacientes com retenção urinária e glaucoma.

Acima da dose máxima recomendada, observou-se hipotensão ortostática com maior frequência. Deve-se ter

cuidado especial ao administrar Prolift® concomitantemente a outros medicamentos de conhecida ação

hipotensora.

Foi reportada midríase em associação com Prolift®, portanto, recomenda-se precaução na prescrição deste

medicamento para pacientes com pressão intraocular aumentada ou aqueles com risco de glaucoma de ângulo

estreito agudo.

Prolift® deve ser prescrito apenas por médicos com experiência no tratamento de depressão.

Uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade

Prolift® não deve ser usado para o tratamento de pacientes menores de 18 anos de idade. Comportamentos

relacionados ao suicídio (tentativa de suicídio e pensamentos suicidas) e hostilidades (predominantemente

agressão, comportamento hostil e raiva) foram mais observados em estudos clínicos entre crianças e adolescentes

tratados com antidepressivos comparados aos que foram tratados com placebo. Se, baseado nas necessidades

clínicas for decidido pelo tratamento, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado com relação ao

aparecimento de sintomas ou comportamento suicida. Além disso, faltam dados de segurança em longo prazo, a

respeito do crescimento, maturidade e desenvolvimento cognitivo e comportamental de crianças e adolescentes

que utilizam antidepressivos.

Uso em adultos jovens (18-25 anos de idade)

Uma análise adicional de um conjunto de dados sobre antidepressivos comumente disponíveis mostrou um

aumento no risco de pensamento e comportamento suicidas quando comparado com o placebo em adultos

jovens, em estudos de curta duração, de depressão maior e outros distúrbios psiquiátricos. Em geral, os dados são

insuficientes para quantificar um aumento no risco de pensamento e comportamento suicida associado ao

tratamento com Prolift®. Todavia, nos casos em que a terapia com Prolift® for adotada em adultos jovens deve-

se levar em conta o risco potencial e a necessidade clínica do paciente.

Uso em pacientes idosos

Dados científicos sobre o uso em maiores de 65 anos de idade são limitados e os riscos associados ao uso nesta

população devem ser ponderados pelo médico em relação ao benefício de sua indicação.

Observou-se aumento da concentração plasmática e da meia-vida de Prolift® em pacientes idosos e em pacientes

com insuficiência renal ou com insuficiência hepática moderada a grave. Relatos de frequência de reações

adversas e recomendações específicas quanto à posologia de pacientes idosos estão descritos, respectivamente,

nos itens 9 - Reações Adversas e item 8 - Posologia.

Suicídio/Pensamentos Suicidas ou piora do quadro clínico

A depressão é associada a um aumento no risco de pensamentos ou comportamentos suicidas, auto injúria e

suicídio consumado. Este risco persiste, pelo menos, até que uma remissão significativa da doença seja

observada. Como a melhora pode não ocorrer durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, assim como,

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uma redução importante das manifestações ou comportamento suicida, recomenda-se que os pacientes sejam

monitorados rigorosamente até que a melhora seja notada.

Uma supervisão rigorosa dos pacientes, em particular daqueles com alto risco, deve ser feita especialmente no

início do tratamento, bem como nas mudanças de dose. Os pacientes (e cuidadores) devem ser alertados com

relação à necessidade de monitorar qualquer piora clínica, comportamento ou pensamento suicida e mudanças

incomuns no comportamento. Deve-se procurar aconselhamento médico imediatamente caso estes sintomas

apareçam.

Uso durante a Gravidez

Não foram realizados estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Entretanto, dados de

segurança pós-comercialização de uma quantidade bem limitada de casos de exposição durante a gravidez,

indicam que não ocorreu evento adverso à reboxetina durante gravidez ou à saúde do feto ou recém-nascido.

Estudos em animais em geral, não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos com relação à gravidez,

desenvolvimento embrionário/fetal ou parto. Foram notadas diminuições nas capacidades de crescimento e

desenvolvimento em ratos neonatos (vide item 3 – Características Farmacológicas - Dados de Segurança

Pré-Clínica).

Prolift® apenas deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o

feto.

Prolift® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento

não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Uso durante a Lactação

Prolift® é excretado no leite materno. O nível esperado de substância ativa excretada no leite materno é baixo,

entretanto não há informações suficientes para excluir o risco ao lactente. O uso de Prolift® durante a

amamentação pode ser considerado se o benefício potencial para a mãe superar os possíveis riscos para a

criança.

Fertilidade

Não há dados de ensaios clínicos sobre a fertilidade. No entanto, em estudos com animais não foi observado

nenhum efeito sobre os parâmetros de fertilidade (vide item 3 – Características Farmacológicas - Dados de

Segurança Pré-Clínica).

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e

atenção podem estar prejudicadas.

Estudos in vitro e in vivo mostraram que o Prolift® não é metabolizado pelo citocromo P450 2D6. Portanto, não

são necessárias precauções especiais no caso de pacientes que apresentem deficiência desta enzima. Da mesma

forma, é improvável que inibidores dessa enzima, como a fluoxetina e a paroxetina, afetem a farmacocinética do

Prolift®.

Estudos in vitro mostraram que a reboxetina não inibe a atividade das seguintes isoenzimas do citocromo P450

(CYP): CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1. Em concentrações altas, a reboxetina inibe a CYP2D6, mas

não se conhece o significado clínico dessa observação. Estudos in vitro indicam que a reboxetina é um inibidor

muito fraco de CYP3A4.

Estudos in vitro indicam que a reboxetina é metabolizada, principalmente, por CYP3A4. A reboxetina não é

metabolizada por CYP2D6. Portanto, espera-se que compostos que diminuam a atividade do CYP3A4 aumentem

as concentrações plasmáticas de reboxetina. Em um estudo com voluntários sadios, demonstrou-se que o

cetoconazol, um inibidor potente da CYP3A4, aumentou as concentrações plasmáticas dos enantiômeros de

reboxetina em aproximadamente 50%.

Baixos níveis séricos de reboxetina foram relatados com a administração concomitante de indutores da CYP3A4

tais como fenobarbital e carbamazepina.

Não se observou interação farmacocinética recíproca significativa entre reboxetina e lorazepam.

Em um estudo in vivo de múltiplas doses realizado em voluntários saudáveis, não foi observada interação

clinicamente significativa entre a fluoxetina e reboxetina. Em voluntários saudáveis, a reboxetina não parece

potencializar o efeito do álcool sobre as funções cognitivas.

O uso concomitante de reboxetina com outros antidepressivos (tricíclicos, IMAOs, incluindo linezolida – um

antibiótico que é um IMAO não seletivo reversível – e azul de metileno, inibidores seletivos da recaptação da

serotonina [ISRSs] e lítio) não foi avaliado durante os estudos clínicos.

A extensão da absorção da reboxetina não é influenciada significativamente pela ingestão concomitante de

alimentos.

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Prolift® deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25ºC), protegido da luz e umidade e pode ser

utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: comprimido branco, redondo, biconvexo, com cerca de 8 mm de

diâmetro, com um sulco em um dos lados. Do lado esquerdo do sulco tem gravado a letra “P” e do lado direito

do sulco tem gravado a letra “U”. O lado oposto ao sulco é gravado com “7671”.

Prolift® deve ser administrado por via oral.

Os efeitos clínicos do tratamento iniciam-se, geralmente, após 14 dias do início do tratamento.

Uso em Adultos

A dose terapêutica recomendada é de 4 mg, 2 vezes ao dia (8 mg/dia), por via oral. Após 3 semanas, pode-se

aumentar essa dose para 10 mg/dia, caso a resposta clínica seja incompleta.

Uso em Idosos (acima de 65 anos)

A dose terapêutica recomendada é de 2 mg, duas vezes ao dia (4 mg/dia), por via oral. Após 3 semanas, pode-se

aumentar essa dose para 6 mg/dia, caso a resposta clínica seja incompleta.

Uso em Crianças

Não há dados disponíveis sobre o uso de Prolift® em crianças (vide item 5 - Advertências e Precauções).

Prolift® não deve ser usado em pacientes menores de 18 anos de idade.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal ou Hepática

A dose inicial em pacientes com insuficiência renal ou insuficiência hepática moderada a grave deve ser de 2 mg

duas vezes ao dia e pode ser aumentada de acordo com a tolerabilidade do paciente.

Dose Omitida

Caso o paciente se esqueça de utilizar Prolift® no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O

esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

As reações adversas observadas nos pacientes tratados com Prolift® são de intensidade leve a moderada,

aparecem no início do tratamento e tendem a diminuir com o passar do tempo.

Nos estudos controlados com placebo, de duração igual ou menor a 8 semanas, foram relatados eventos adversos

em cerca de 70% dos pacientes tratados com Prolift® e em aproximadamente 60% dos pacientes tratados com

placebo. Os índices de descontinuação do tratamento devido a efeitos adversos foram de aproximadamente 9% e

5% para pacientes tratados com reboxetina e placebo, respectivamente.

Tabela 1. Resumo das Reações Adversas do tratamento-emergente em pacientes tratados com reboxetina

em estudos clínicos placebo controlados ≤ 8 semanas de duração

Classificação por órgãos de

acordo com o sistema MedDRA

Frequência Reações adversas

Distúrbios do metabolismo e

nutrição

Comum Diminuição do apetite

Distúrbios psiquiátricos Muito comum Insônia

Distúrbios do sistema nervoso Comum Acatisia, e disgeusia

Muito comum Tontura

Distúrbios oculares Comum Distúrbio de acomodação visual

Distúrbios de ouvido e labirinto Incomum Vertigem

Distúrbios cardíacos Comum Palpitações, taquicardia

Distúrbios vasculares Comum Hipotensão, vasodilatação

Distúrbios gastrintestinais Muito comum Constipação, boca seca

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Distúrbios do tecido subcutâneo e

da pele

Muito comum Hiperidrose

Distúrbios urinário e renal Comum Disúria, retenção urinária

Distúrbios da mama e sistema

reprodutivo

Comum Ejaculação, disfunção erétil

Distúrbios gerais e condições do

local da administração

Comum Calafrios

Em termos de incidência de evento adverso, a diferença mais importante entre os sexos foi relacionada à

frequência de dificuldades na micção e retenção urinária, que ocorreram com maior frequência em pacientes do

sexo masculino. A frequência global (aproximadamente 1%) de reações adversas graves em pacientes adultos

tratados com reboxetina não foi diferente daquela observada na população tratada com placebo.

A única modificação observada nos sinais vitais foi um aumento na frequência cardíaca ortostática. Além da

taquicardia, não foram relatadas alterações consistentes nos traçados de ECG durante o tratamento de pacientes

adultos com Prolift®. Na população idosa, observaram-se distúrbios do ritmo cardíaco (principalmente

taquicardia) e de condução, evidentes ao ECG, em aproximadamente 15% dos casos. Nos estudos com duração

superior a 8 semanas, reações adversas emergentes foram relatadas em aproximadamente 30% dos pacientes

tratados com Prolift® e em aproximadamente 25% dos pacientes tratados com placebo. O perfil de eventos

adversos nos estudos de mais de 8 semanas foi consistente com os dos estudos de 8 semanas ou menos de

duração. Esses eventos adversos foram associados com índices de descontinuação de 4% e 1%, respectivamente.

O único evento observado mais frequentemente em pacientes tratados com Prolift®-foi constipação. Eventos

adversos seguidos da descontinuação ocorreram em aproximadamente 5% dos pacientes tratados com reboxetina

e aproximadamente 4% dos pacientes tratados com placebo.

Experiência Pós–Comercialização:

A tabela 2 apresenta as reações no período de pós-comercialização que foram relatadas com a reboxetina.

Tabela 2. Farmacovigilância pós-comercialização

acordo com o sistema medDRA

Não conhecida Hiponatremia

Distúrbios psiquiátricos Comum

Não conhecida

Agitação, ansiedade

Alucinação

Distúrbios do sistema nervoso Comum Parestesia

Distúrbios oculares Incomum Midríase

Distúrbios vasculares Comum

Hipertensão

Extremidades frias, fenômeno de

Raynaud

Distúrbios gastrintestinais Muito comum

Comum

Náusea

Vômito

Não conhecida Dor testicular

Não conhecida Irritabilidade

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

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Em alguns casos foram administradas doses maiores que as recomendadas (12 a 20 mg/dia) por um período que

variou de alguns dias a algumas semanas durante os estudos clínicos. Os eventos adversos relatados incluíram

hipotensão ortostática, ansiedade e hipertensão.

Foram relatados dois casos de autointoxicação com doses de até 52 mg de Prolift® por paciente. Não se

observaram eventos adversos importantes. No caso de doses tóxicas recomenda-se monitoração da função

cardíaca e dos sinais vitais.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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III – DIZERES LEGAIS

MS - 1.0216.0189

Farmacêutico Responsável: José Cláudio Bumerad – CRF-SP n° 43746

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.

Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555

CEP 07112-070 – Guarulhos – SP

CNPJ nº 46.070.868/0001-69

Fabricado e Embalado por:

Pfizer Italia S.r.L.

Ascoli Piceno - Itália

Importado por:

Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5

CEP 06696-000 – Itapevi – SP

CNPJ nº 46.070.868/0036-99

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

PROCOM_07

HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

N°. do

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

04/12/2014

MEDICAMENTO

NOVO -

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

RDC 60/12

 O QUE DEVO SABER ANTES DE

USAR ESTE MEDICAMENTO?

 COMO DEVO USAR ESTE

MEDICAMENTO?

 QUAIS OS MALES QUE ESTE

MEDICAMENTO PODE ME

CAUSAR?

 CARACTERÍSTICAS

FAMARCOLÓGICAS

 ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

 INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

 POSOLOGIA E MODO DE USAR

 REAÇÕES ADVERSAS

VP e VPS

4 MG COM CT BL AL

PLAS OPC X 20

11/09/2014 0752940146

 I- IDENTIFICAÇÃO DO

 DIZERES LEGAIS

06/11/2013 0936122/13-7

Texto de Bula -

 II - INFORMAÇÕES AO

PACIENTE:

6 - COMO DEVO USAR ESTE

 III - INFORMAÇÕES TÉCNICAS

AOS PROFISSIONAIS DE

SAÚDE:

2 – RESULTADO DE EFICÁCIA

8 – POSOLOGIA

VP e VPS

4 MG COM CT BL AL

PLAS OPC X 20

PROCOM_07

11/04/2013 0277149/13-7

MEDICAMENTO

NOVO - Inclusão

Inicial de Texto de

Bula - RDC 60/12