Bula do Pronasteron produzido pelo laboratorio Sanval Comércio e Indústria Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Indústria Farmacêutica
R. Nicolau Alayon, 441 - Interlagos - CEP 04802-000 - PABX (11) 56604004 / 56604021 / FAX (11) 5666-8664 - São Paulo -
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Pronasteron
Sanval Comércio e Indústria Ltda.
Comprimidos
1 mg
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Bula Versão Profissional da Saúde
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finasterida
APRESENTAÇÕES
Pronasteron comprimidos de 1 mg - Embalagens com 15, 20, 30, 40, 500 e 600 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Pronasteron 1 mg contém:
finasterida...............................................................................................................................................1 mg
excipientes*.............................................................................................................................1 comprimido
*lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio,
estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE
Pronasteron é indicado para o tratamento e o controle da hiperplasia prostática benigna (HPB) e para a
prevenção de eventos urológicos para:
- Reduzir o risco de retenção urinária aguda;
- Reduzir o risco de cirurgias, incluindo ressecção transuretral da próstata e prostatectomia.
Finasterida diminui o tamanho da próstata aumentada, melhora o fluxo urinário e os sintomas associados à
HPB.
Pacientes que apresentam aumento do volume da próstata são os candidatos mais adequados para a terapia
com finasterida.
Os dados dos estudos descritos a seguir, que demonstram redução do risco de retenção urinária aguda e
cirurgia, melhora dos sintomas relacionados à HPB, aumento das velocidades máximas de fluxo urinário e
redução do volume da próstata, sugerem que finasterida reverte a progressão da HPB em homens com
próstata aumentada.
Finasterida, na dose de 5 mg/dia, foi avaliada inicialmente em pacientes com sintomas de HPB e próstatas
aumentadas ao exame de toque retal em dois estudos fase III, de 1 ano, randômicos, duplo-cegos e
controlados com placebo, e em suas extensões em regime aberto de 5 anos de duração. Dos 536 pacientes
distribuídos originalmente de modo randômico para receber 5 mg/dia de finasterida, 234 completaram a
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terapia adicional de 5 anos e foram disponibilizados para análise. Os parâmetros de eficácia foram escore
dos sintomas, velocidade máxima de fluxo urinário e volume da próstata.
Finasterida foi avaliada adicionalmente no estudo PLESS, um estudo de 4 anos, multicêntrico, duplo-cego,
randômico e controlado com placebo, que avaliou o efeito da terapia com 5 mg/dia de finasterida sobre os
sintomas de HPB e sobre os eventos urológicos relacionados à HPB (intervenção cirúrgica [por exemplo,
ressecção transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção urinária aguda com necessidade de
cateterização). Foram distribuídos de modo randômico para o estudo 3.040 pacientes (1.524 para a
finasterida e 1.516 para o placebo), com idades entre 45 e 78 anos, com sintomas moderados a graves de
HPB e próstata aumentada ao exame de toque retal, dos quais 3.016 foram avaliáveis quanto à eficácia.
Um total de 1.883 pacientes (1.000 do grupo finasterida, 883 do grupo placebo) completaram o estudo de 4
anos. Também foram avaliados a velocidade máxima de fluxo urinário e o volume da próstata.
EFEITO SOBRE A RETENÇÃO URINÁRIA AGUDA E A NECESSIDADE DE CIRURGIA
No estudo PLESS, de 4 anos, 13,2% dos pacientes tratados com placebo apresentaram necessidade de
cirurgia ou retenção urinária aguda com necessidade de cateterização, em comparação com 6,6% dos
pacientes tratados com finasterida, representando uma redução de 51% do risco de cirurgia ou de retenção
urinária aguda em 4 anos. Finasterida reduziu o risco de cirurgia em 55% (10,1% para o placebo versus
4,6% para finasterida e reduziu o risco de retenção urinária aguda em 57% (6,6% para o placebo versus
2,8% para finasterida. A redução do risco ficou evidente entre os grupos de tratamento na primeira
avaliação (4 meses) e foi mantida pelos 4 anos do estudo (veja as Figuras 1 e 2). A Tabela 1 a seguir
apresenta as taxas de ocorrência e a redução do risco de eventos urológicos durante o estudo.
Figura 1: Porcentagem de Pacientes Submetidos a Cirurgia para HPB, Incluindo RTUP*
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*RTUP - Ressecção Transuretral da Próstata
Figure 2
Percent of Patients Developing Acute Urinary Retention
(Spontaneous and Precipitated)
Tabela 1: TAXAS DE EVENTOS UROLÓGICOS E REDUÇÃO DE RISCO POR FINASTERIDA
DURANTE 4 ANOS
Porcentagem de
Pacientes
Eventos Urológicos Placebo
(n= 1.503)
Finasterida
5 mg
(n= 1.513)
Redução do
Risco
Cirurgia ou Retenção Urinária Aguda 13,2% 6,6% 51%*
Cirurgia†
RTUP
10,1%
8,3%
4,6%
4,2%
55%*
49%*
Retenção Urinária Aguda 6,6% 2,8% 57%*
† Cirurgia relacionada à HPB
* p<0,001
EFEITO SOBRE O ESCORE DOS SINTOMAS
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Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do escore de sintomas totais diminuiu em relação à
fase inicial logo na 2ª semana. Em comparação com o placebo, observou-se melhora significativa dos
sintomas no 7º e no 10º meses destes estudos. Embora tenha sido observada melhora precoce dos sintomas
urinários em alguns pacientes, um estudo terapêutico, de pelo menos 6 meses, foi em geral necessário para
avaliar se uma resposta benéfica no alívio dos sintomas foi alcançada. A melhora dos sintomas de HPB
manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais outros 5 anos nos estudos de extensão.
Os pacientes do estudo PLESS, de 4 anos, apresentavam sintomas moderados a graves na fase inicial
(média de aproximadamente 15 pontos, em escala de 0 a 34 pontos). Entre aqueles que permaneceram na
terapia durante os 4 anos do estudo, foi observada melhora de 3,3 pontos no escore dos sintomas com
finasterida em comparação com uma melhora de 1,3 ponto observada no grupo placebo (p< 0,001). Ficou
evidente uma melhora do escore dos sintomas no 1º ano nos pacientes tratados com finasterida e esta
melhora continuou até o 4º ano. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo apresentaram
melhora no escore de sintomas no primeiro ano, porém apresentaram piora após este período. Os pacientes
com sintomas moderados a graves na fase inicial tiveram tendência a apresentar melhora superior de
escore dos sintomas.
EFEITO SOBRE A VELOCIDADE MÁXIMA DE FLUXO URINÁRIO
Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a velocidade máxima de fluxo urinário aumentou de forma
significativa na 2ª semana, em comparação com a fase inicial. Comparado com o placebo, observou-se
aumento significativo no 4º e no 7º meses. Este efeito manteve-se durante todo o primeiro ano e por mais 5
anos dos estudos de extensão.
No estudo PLESS, de 4 anos, houve uma nítida separação entre os grupos de tratamento em relação à
velocidade máxima de fluxo urinário a favor de finasterida no 4º mês, que se manteve durante todo o
estudo. A média da velocidade máxima de fluxo urinário na fase inicial foi de aproximadamente 11 mL/s
nos dois grupos de tratamento. Entre os pacientes que permaneceram na terapia durante todo o estudo e
apresentaram dados avaliáveis de fluxo urinário, finasterida aumentou a velocidade máxima de fluxo
urinário em 1,9 mL/s em comparação com um aumento de 0,2 mL/s observado no grupo placebo.
EFEITO SOBRE O VOLUME DA PRÓSTATA
Nos dois estudos fase III, de 1 ano de duração, a média do volume da próstata na fase inicial variou de 40 a
50 cc. Nos dois estudos, o volume da próstata foi reduzido de forma significativa em comparação com a
fase inicial e com o placebo na primeira avaliação (3 meses). Este efeito manteve-se durante todo o
primeiro ano e por mais 5 anos dos estudos de extensão.
No estudo PLESS, de 4 anos, o volume da próstata foi avaliado anualmente por ressonância magnética
(RMI) em um subgrupo de pacientes (n= 284). Nos pacientes tratados com finasterida, o volume da
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próstata foi reduzido, tanto em comparação com a fase inicial como com o tratamento com placebo durante
todo o período de 4 anos do estudo. Dos pacientes do subgrupo de RMI, que permaneceram em terapia
durante todo o estudo, finasterida diminuiu o volume da próstata em 17,9% (de 55,9 cc na fase inicial para
45,8 cc após 4 anos) em comparação com um aumento de 14,1% (de 51,3 cc para 58,5 cc) do grupo
placebo (p< 0,001).
VOLUME DA PRÓSTATA COMO INDICADOR DA RESPOSTA TERAPÊUTICA
Uma metanálise que combinou dados de 1 ano de sete estudos duplo-cegos e controlados com placebo,
com desenhos semelhantes, envolvendo 4.491 pacientes com HPB sintomática, demonstrou que, nos
pacientes tratados com finasterida, a magnitude da resposta dos sintomas e o nível de melhora da
velocidade máxima de fluxo urinário foram maiores em pacientes com próstata aumentada
(aproximadamente >40 cc) na fase inicial.
OUTROS ESTUDOS CLÍNICOS
Os efeitos urodinâmicos da finasterida no tratamento da obstrução da vazão da bexiga decorrente de HPB
foram avaliados por meio de técnicas invasivas, em um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de
24 semanas de duração, que envolveu 36 pacientes com sintomas moderados a graves de obstrução
urinária e velocidade máxima de fluxo urinário <15 mL/s. Os pacientes tratados com 5 mg de finasterida
demonstraram alívio da obstrução, conforme evidenciado através da melhora significativa da pressão
detrusora e do aumento da média de velocidade de fluxo, em comparação com aqueles que receberam
placebo.
Um estudo duplo-cego e controlado com placebo, de um ano de duração, avaliou por ressonância
magnética o efeito da finasterida sobre o volume das zonas periféricas e periuretrais da próstata em 20
homens com HPB. Os pacientes tratados com finasterida, ao contrário dos que receberam placebo,
apresentaram redução significativa (11,5 ± 3,2 cc [SE]) do tamanho total da glândula, em grande parte em
razão de uma redução (6,2 ± 3 cc) do tamanho da zona periuretral. Uma vez que a zona periuretral é
responsável pela obstrução do fluxo, esta redução pode ser responsável pela resposta clínica benéfica
observada nesses pacientes.
Finasterida, um composto sintético 4-azasteróide, é um inibidor específico da 5α-redutase tipo II, uma
enzima intracelular que metaboliza a testosterona no andrógeno mais potente, a diidrotestosterona (DHT).
Na hiperplasia prostática benigna, o aumento da glândula prostática depende da conversão da testosterona
em DHT dentro da próstata. Finasterida é altamente eficaz na redução da DHT circulante e intraprostática.
A finasterida não tem afinidade pelo receptor androgênico.
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No Estudo de Segurança e Eficácia em Longo Prazo de finasterida (Long-Term Efficacy and Safety Study -
PLESS), avaliou-se o efeito da terapia com finasterida sobre os eventos urológicos relacionados à HPB
(intervenção cirúrgica [por exemplo, ressecção transuretral da próstata e prostatectomia] ou retenção
urinária aguda com necessidade de cateterização), durante 4 anos, em 3.016 pacientes com sintomas
moderados a graves de HPB. Nesse estudo duplo-cego, randômico, controlado com placebo e
multicêntrico, o tratamento com finasterida reduziu o risco total de eventos urológicos em 51%, sendo
também associado à regressão acentuada e mantida do volume da próstata, ao aumento mantido do fluxo
urinário máximo e à melhora dos sintomas.
Farmacologia Clínica
A HPB ocorre na maioria dos homens que atingem 50 anos de idade e sua prevalência aumenta com o
aumento da idade. Estudos epidemiológicos sugerem que o aumento da próstata está associado com o
aumento de 3 vezes do risco de retenção urinária aguda e cirurgia da próstata. Homens com próstatas
aumentadas também apresentam 3 vezes mais probabilidade de apresentar sintomas urinários moderados a
graves ou redução do fluxo urinário do que homens com próstatas menores.
O desenvolvimento e aumento da próstata e subsequente HPB é dependente de um potente androgênio, a
diidrotestosterona (DHT). A testosterona, secretada pelos testículos e glândulas adrenais, é convertida
rapidamente a DHT pela 5α-redutase tipo II, predominantemente na próstata, no fígado e na pele, onde se
liga preferencialmente aos núcleos da células desses tecidos.
A finasterida é um inibidor competitivo da 5α-redutase tipo II humana, com a qual forma lentamente um
complexo enzimático estável. O turnover deste complexo é extremamente lento (t1/2 ~30 dias). In vitro e
in vivo, demonstrou-se que a finasterida é um inibidor específico da 5α-redutase tipo II e não apresenta
afinidade pelo receptor androgênico.
Uma dose única de 5 mg de finasterida proporcionou rápida redução da concentração sérica de DHT,
observando-se efeito máximo após 8 horas. Enquanto os níveis plasmáticos da finasterida variaram em 24
horas, os níveis séricos de DHT permaneceram constantes durante este período, indicando que as
concentrações plasmáticas do fármaco não estão diretamente correlacionadas com as concentrações
plasmáticas de DHT.
Nos pacientes com HPB, a finasterida, administrada por 4 anos na dose de 5 mg/dia, reduziu as
concentrações circulantes de DHT em aproximadamente 70% e foi associada a uma redução mediana do
volume da próstata de aproximadamente 20%. Além disso, os níveis de antígeno específico prostático
(PSA) foram reduzidos em 50% em relação aos valores obtidos na fase inicial, sugerindo redução do
crescimento da célula epitelial da próstata. A supressão dos níveis de DHT e a regressão da próstata
hiperplásica, associada à diminuição dos níveis de PSA, foram mantidos nos estudos de até 4 anos. Nestes
7
estudos, os níveis circulantes de testosterona aumentaram aproximadamente 10% a 20%, permanecendo
dentro do intervalo fisiológico.
Ao se administrar finasterida por 7 a 10 dias a pacientes que seriam submetidos à prostectomia, o
medicamento causou redução de DHT intraprostática de aproximadamente 80%. As concentrações
intraprostáticas de testosterona aumentaram até 10 vezes em relação aos níveis pré-tratamento.
Em voluntários saudáveis tratados com finasterida por 14 dias, a descontinuação da terapia resultou no
retorno dos valores de DHT aos níveis pré-tratamento em aproximadamente 2 semanas. Nos pacientes
tratados por três meses, o volume da próstata, que diminuiu aproximadamente 20%, retornou próximo ao
valor da fase inicial após aproximadamente três meses da descontinuação da terapia.
A finasterida não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de cortisol, estradiol, prolactina, hormônio
estimulante da tiróide ou tiroxina em comparação com o placebo. Não se observou efeito clinicamente
significativo sobre o perfil lipídico (isto é, colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas
de alta densidade e triglicérides) ou sobre a densidade mineral óssea. Observou-se aumento de
aproximadamente 15% do hormônio luteinizante (LH) e de 9% do hormônio folículo-estimulante (FSH)
nos pacientes tratados por 12 meses; no entanto, estes níveis permaneceram dentro do intervalo fisiológico.
O estímulo do hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH), nos níveis de LH ou FSH, não foi
alterado, indicando que o controle regulatório do eixo hipofisário-testicular não foi afetado. O tratamento
com finasterida por 24 semanas, para avaliar os parâmetros de sêmen em voluntários saudáveis do sexo
masculino, não revelou efeitos clinicamente significativos sobre a concentração, motilidade, morfologia ou
pH do esperma. Observou-se redução mediana de 0,6 mL do volume ejaculado, com redução concomitante
de esperma total por ejaculação; estes parâmetros permaneceram dentro do intervalo normal e foram
reversíveis com a descontinuação da terapia.
A finasterida parece ter inibido tanto o metabolismo do esteróide C19 como o do C21 e,
consequentemente, parece ter apresentado efeito inibitório sobre as atividades hepática e periférica da 5α-
redutase tipo II. Os níveis séricos dos metabólitos da DHT - androstenediol glicuronida e androsterona
glicuronida - também apresentaram redução significativa. Este padrão metabólico é semelhante ao
observado em indivíduos com deficiência genética de 5α-redutase tipo II, que apresentam níveis
acentuadamente diminuídos de DHT e próstatas pequenas, não desenvolvendo HPB. Estes indivíduos
apresentam defeitos urogenitais ao nascerem e anormalidades bioquímicas, porém não apresentam outros
distúrbios clinicamente importantes em decorrência da deficiência da 5α-redutase tipo II.
Farmacocinética
Após dose oral de 14
C-finasterida em homens, 39% da dose foi excretada na urina na forma de metabólitos
(praticamente, não foi excretado nenhum fármaco na forma inalterada na urina) e 57% da dose total foram
excretados nas fezes. Neste estudo, foram identificados dois metabólitos da finasterida, que possuem
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apenas uma pequena fração da atividade inibitória da 5α-redutase da finasterida. Em relação a uma dose
intravenosa de referência, a biodisponibilidade oral da finasterida é de aproximadamente 80%. A
biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimentos. São atingidas concentrações plasmáticas
máximas de finasterida aproximadamente duas horas após a administração e a absorção é completa após
seis a oito horas. A finasterida apresenta meia-vida de eliminação plasmática média de seis horas. A taxa
de ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 93%. O clearance plasmático e o volume de
distribuição da finasterida são de aproximadamente 165 mL/min e 76 litros, respectivamente.
Um estudo de doses múltiplas demonstrou lento acúmulo de pequenas quantidades de finasterida ao longo
do tempo. Após a administração diária de 5 mg/dia, as concentrações plasmáticas de vale no estado de
equilíbrio da finasterida são estimadas entre 8 e 10 ng/mL e permaneceram estáveis ao longo do tempo.
A velocidade de eliminação da finasterida é ligeiramente diminuída em idosos. Com o avançar da idade, a
meia-vida média é prolongada, passando de aproximadamente 6 horas, em homens entre 18 e 60 anos, para
8 horas, em homens com mais de 70 anos de idade. Este achado não representa significância clínica e,
consequentemente, não é recomendada redução da dose.
Em pacientes com insuficiência renal crônica, cujos clearance de creatinina variaram de 9 a 55 mL/min, a
disposição de uma dose única de 14
C-finasterida não foi diferente da de voluntários saudáveis. A taxa de
ligação a proteínas também não foi diferente em pacientes com insuficiência renal. Uma parte dos
metabólitos, que normalmente é excretada por via renal, foi excretada nas fezes. Portanto, parece que a
excreção fecal aumenta proporcionalmente conforme reduz a excreção urinária dos metabólitos. Não é
necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência renal não dialisados.
A finasterida foi recuperada no fluido cérebro-espinhal dos pacientes tratados por um período de 7 a 10
dias com a finasterida, porém o fármaco não parece se concentrar preferencialmente no fluido cérebro-
espinhal. A finasterida também foi recuperada no fluido seminal dos indivíduos tratados com 5 mg/dia de
finasterida. A quantidade de finasterida no fluido seminal foi 50 a 100 vezes menor que a dose de
finasterida (5 μg) que não apresentou efeito sobre os níveis circulantes de DHT em adultos (veja também
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES/Desenvolvimento).
Pronasteron não é indicado para mulheres e crianças.
Pronasteron é contraindicado nos seguintes casos:
- hipersensibilidade a qualquer componente do produto;
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres e crianças.
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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento. (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Gravidez: Exposição à
Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino).
Pacientes com grandes volumes urinários residuais e/ou fluxo urinário drasticamente reduzido deverão ser
cuidadosamente monitorados quanto à uropatia obstrutiva.
Efeitos no PSA e Detecção de Câncer de Próstata
Ainda não foi demonstrado nenhum benefício clínico em pacientes com câncer de próstata tratados com
finasterida. Em estudos clínicos controlados, os pacientes com HPB e níveis elevados de PSA foram
monitorados com dosagens em série de PSA e biópsias da próstata. Nesses estudos de HPB, finasterida
aparentemente não alterou a taxa de detecção de câncer de próstata. Além disso, a incidência total de
câncer de próstata não foi significativamente diferente em pacientes tratados com finasterida ou placebo.
Antes de iniciar o tratamento com finasterida e periodicamente durante o tratamento, recomenda-se
realizar exame da próstata por meio do toque retal, bem como outras avaliações para detecção de câncer. A
concentração de PSA no soro também é utilizada para a detecção do câncer de próstata. Em geral, um
valor inicial de PSA >10 ng/mL (Hybritech) indica a necessidade de outros exames complementares e
eventual biópsia; quando os níveis de PSA situam-se entre 4 e 10 ng/mL, aconselha-se avaliações
adicionais. Há considerável superposição nos níveis de PSA em homens com e sem câncer de próstata;
portanto, em homens com HPB, valores de PSA na faixa normal de referência não descartam câncer de
próstata, independentemente do tratamento com finasterida. Um valor basal de PSA <4 ng/mL não exclui a
possibilidade de câncer de próstata.
Finasterida reduz as concentrações séricas de PSA em cerca de 50% em pacientes com HPB, mesmo na
presença de câncer de próstata. Esta redução, previsível em toda a faixa de valores de PSA (embora
possam ocorrer variações individuais), deve ser considerada ao se avaliar os resultados do exame de PSA e
não exclui a presença concomitante de câncer de próstata. A análise dos resultados do exame de PSA de
mais de 3.000 pacientes envolvidos no estudo PLESS (duplo-cego, controlado com placebo, com duração
de 4 anos) confirmou que, em pacientes típicos tratados com finasterida durante pelo menos seis meses, os
valores de PSA deveriam ser duplicados para comparação com a variação normal em pacientes não
tratados. Este ajuste preserva a sensibilidade e a especificidade do teste de PSA e mantém sua capacidade
de detectar câncer de próstata.
Qualquer aumento sustentado dos níveis de PSA em pacientes tratados com a finasterida deve ser
cuidadosamente avaliado e deve-se, inclusive, considerar a possibilidade de não adesão ao tratamento com
finasterida.
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A porcentagem de PSA livre (razão PSA livre/total) não é diminuída significativamente por finasterida,
que permanece constante mesmo sob a influência do medicamento. Quando a porcentagem de PSA livre é
utilizada como auxiliar na detecção do câncer de próstata, não é necessário ajuste para seu valor.
Gravidez e lactação - Categoria de risco: X
Finasterida é contraindicada para mulheres grávidas ou em idade fértil (veja CONTRAINDICAÇÕES).
Por causa da sua capacidade de inibir a conversão da testosterona a diidrotestosterona, os inibidores da 5α-
redutase, entre eles a finasterida, podem causar anormalidades da genitália externa de fetos do sexo
masculino quando administrados a mulheres grávidas.
Exposição à Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino
Mulheres não devem manusear comprimidos esfarelados ou quebrados de finasterida quando estiverem
grávidas ou se houver possibilidade de gravidez, porque a finasterida pode ser absorvida e causar danos
para o feto do sexo masculino (veja Gravidez e lactação).
Finasterida não é indicado para mulheres.
Não se sabe se a finasterida é excretada no leite materno.
Idosos
Não é necessário ajuste posológico para esses pacientes, embora estudos de farmacocinética tenham
demonstrado certa diminuição da eliminação da finasterida em pacientes com mais de 70 anos de idade.
Crianças
Pronasteron não é indicado para crianças. A eficácia e a segurança em crianças não foram estabelecidas.
Carcinogênese e Mutagênese
Não houve evidência de efeito carcinogênico em um estudo em ratos, de 24 meses de duração, que
receberam doses de até 320 mg/kg/dia de finasterida (3.200 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para
humanos).
Em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, de 19 meses de duração, observou-se aumento
estatisticamente significativo (p< 0,05) na incidência de adenoma testicular de células de Leydig com uma
dose de 250 mg/kg/dia (2.500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos); não foram
observados adenomas em camundongos que receberam 2,5 ou 25 mg/kg/dia (25 e 250 vezes a dose de 5
mg/dia recomendada para humanos, respectivamente).
A administração de uma dose de 25 mg/kg/dia a camundongos e de doses >40 mg/kg/dia a ratos (250 e
>400 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente) causou aumento da
incidência de hiperplasia das células de Leydig. Demonstrou-se correlação positiva entre as alterações
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proliferativas das células de Leydig e o aumento dos níveis de hormônio luteinizante (LH) (2-3 vezes
acima do controle), observados com as duas espécies de roedores tratadas com altas doses de finasterida,
sugerindo que as alterações das células de Leydig são consequências de níveis séricos elevados de LH e
não de um efeito direto da finasterida.
Não foram observadas alterações das células de Leydig relacionadas ao fármaco, tanto em ratos ou cães
tratados com finasterida durante 1 ano com doses de 20 mg/kg/dia e 45 mg/kg/dia (200 e 450 vezes a dose
de 5 mg/dia recomendada para humanos, respectivamente), como em camundongos tratados durante 19
meses com uma dose de 2,5 mg/kg/dia (25 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).
Não se observou evidências de mutagênese em ensaios in vitro de mutagênese bacteriana, de mutagênese
em células de mamíferos ou de eluição alcalina. Em ensaio in vitro de aberração cromossômica, quando
células de ovário de hamster chinesa foram tratadas com altas concentrações de finasterida (450-500
μmol), ocorreu discreto aumento de aberrações cromossômicas. Essas concentrações correspondem a
4.000-5.000 vezes a concentração plasmática máxima obtida com a dose total de 5 mg em humanos. Além
disso, as concentrações (450-550 μmol) utilizadas nos estudos in vitro não podem ser atingidas em um
sistema biológico. Em um ensaio in vivo de aberração cromossômica em camundongos, não se observou
aumentos de aberrações cromossômicas relacionados ao tratamento com a finasterida na dose máxima
tolerada (250 mg/kg/dia; 2.500 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos).
Reprodução
Em coelhos sexualmente maduros, tratados com 80 mg/kg/dia de finasterida (800 vezes a dose de 5 mg/dia
recomendada para humanos) durante até 12 semanas, não se observaram efeitos sobre fertilidade,
contagem de espermatozóides ou volume ejaculado.
Em ratos sexualmente maduros, tratados com a mesma dose de finasterida, não se observaram efeitos
significativos sobre a fertilidade após 6 ou 12 semanas de tratamento; contudo, quando o tratamento foi
prolongado até 24 ou 30 semanas, houve aparente redução da fertilidade e da fecundidade, assim como
decréscimo significativo dos pesos das vesículas seminais e da próstata. Todos os efeitos foram reversíveis
6 semanas após a interrupção do tratamento.
A redução da fertilidade de ratos tratados com a finasterida é decorrente do efeito desse fármaco sobre os
órgãos sexuais acessórios (próstata e vesículas seminais), que resulta na não formação do tampão seminal.
O tampão seminal é essencial para a fertilidade normal em ratos, porém, irrelevante para o homem, que
não forma tampão copulatório. Não se observou efeito relacionado ao fármaco sobre os testículos ou sobre
o desempenho sexual de ratos e coelhos.
Desenvolvimento
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Observou-se desenvolvimento de hipospádia dose-dependente nos fetos machos de ratas prenhes que
receberam 100 μg/kg/dia a 100 mg/kg/dia de finasterida (1 a 1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada
para humanos) a uma incidência de 3,6% a 100%. Além disso, as ratas prenhes geraram fetos machos com
próstatas e vesículas seminais com pesos reduzidos, separação retardada do prepúcio e aumento transitório
do mamilo, quando receberam doses de finasterida ≥30 μg/kg/dia (≥30% a dose de 5 mg/dia recomendada
para humanos), e distância anogenital reduzida, quando a finasterida foi administrada em doses >3
μg/kg/dia (>3% da dose de 5 mg/dia recomendada para humanos). O período crítico para a indução desses
efeitos situa-se entre o 16o
e o 17o
dia de gestação em ratos.
As alterações descritas acima constituem efeitos farmacológicos esperados dos inibidores da 5α-redutase
tipo II. Muitas delas, como a hipospádia, observadas em ratos expostos à finasterida in utero, são
semelhantes àquelas relatadas em recém-nascidos do sexo masculino com deficiência genética da 5α-
redutase tipo II. Não se observou efeitos sobre a prole do sexo feminino exposta a qualquer dose de
finasterida in utero.
A administração de finasterida (3 mg/kg/dia; 30 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) a
ratas prenhes, durante o final da gestação e no período de lactação, resulta em leve redução da fertilidade
na primeira geração de feto macho. Não se observou anormalidades do desenvolvimento na primeira
geração de machos e fêmeas resultantes do cruzamento de ratos machos tratados com a finasterida (80
mg/kg/dia; 800 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) com ratas não tratadas.
Não se observaram evidências de malformação em fetos de coelhos expostos in utero a doses de até 100
mg/kg/dia de finasterida (1.000 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos) entre o 6o
e o 18o
dia de gestação.
Os efeitos in utero da exposição à finasterida, durante o período embrionário e de desenvolvimento fetal,
foram avaliados em macacos rhesus (entre o 20º e o 100º dia de gestação), espécie cujo desenvolvimento
pode predizer o desenvolvimento em humanos com mais acuidade do que o observado em ratos ou
coelhos. A administração intravenosa de finasterida a macacas prenhes em doses altas quanto 800 ng/dia
(pelo menos 60 a 120 vezes a mais alta exposição estimada de mulheres grávidas ao sêmen de homens
tratados com 5 mg/dia de finasterida) não provocou anormalidades nos fetos machos.
Confirmando a relevância do modelo rhesus para o desenvolvimento fetal humano, a administração oral de
uma dose muito alta de finasterida (2 mg/kg/dia; 20 vezes a dose de 5 mg/dia recomendada para humanos
ou aproximadamente 1-2 milhões de vezes a mais alta exposição estimada ao sêmen de homens tratados
com 5 mg/dia de finasterida) a macacas grávidas resultou em anormalidades da genitália externa de fetos
machos. Em qualquer dose, nenhuma outra anormalidade foi observada em fetos machos e nenhuma
anormalidade relacionada à finasterida foi observada em fetos fêmeas.
Dirigir ou Operar Máquinas
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Finasterida não parece afetar significativamente o sistema enzimático metabolizador de medicamentos
ligado ao citocromo P-450. Em seres humanos, foram testados os seguintes compostos: propranolol,
digoxina, gliburida, varfarina, teofilina e antipirina, não sendo verificadas interações clinicamente
significativas com nenhum deles.
Outras Terapias Concomitantes
Embora não tenham sido realizados estudos específicos de interação, finasterida foi utilizado em estudos
clínicos concomitantemente com inibidores da ECA, paracetamol, ácido acetilsalicílico, alfabloqueadores,
betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, antagonistas H2, inibidores da
HMG-CoA redutase, antiinflamatórios não esteróides (AINEs), quinolonas e benzodiazepínicos; não foi
observada evidência de interações adversas clinicamente significativas com nenhum desses agentes.
Exames Laboratoriais
Efeitos sobre os Níveis de PSA
As concentrações séricas de PSA estão correlacionadas com a idade do paciente e o volume da próstata e
este está correlacionado com a idade do paciente. Ao se avaliar o teste de PSA, deve-se ter em mente que
os níveis de PSA diminuem em pacientes tratados com finasterida. Na maioria dos pacientes, observa-
se rápida redução nos níveis de PSA nos primeiros meses de terapia, que, a partir daí, estabilizam-se em
um novo valor basal; os valores pós-tratamento aproximam-se da metade dos valores anteriores ao
tratamento. Desse modo, em pacientes típicos tratados com finasterida durante pelo menos seis meses, os
valores do PSA devem ser duplicados para comparação com a variação normal em pacientes não tratados.
Para interpretação clínica, veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Efeitos no PSA e Detecção de
Câncer de Próstata.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear comprimidos esfarelados ou
quebrados de finasterida porque pode ser absorvida e causar danos para o feto do sexo masculino (veja
CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Gravidez e lactação; Exposição à
Finasterida - Risco para os Fetos do Sexo Masculino).
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Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem externa.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência
Pronasteron é um comprimido circular abaulado, sem vinco, branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A posologia recomendada é de 1 comprimido de 5 mg diariamente, com ou sem alimentos.
Posologia na Insuficiência Renal
Não é necessário ajuste posológico para pacientes com graus variados de insuficiência renal (depuração de
creatinina de até 9 mL/min), pois os estudos de farmacocinética não indicaram qualquer alteração da
biodisponibilidade da finasterida.
Posologia em Idosos
Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos, embora estudos de farmacocinética tenham
demonstrado certa diminuição na eliminação da finasterida em pacientes com mais de 70 anos de idade.
Finasterida é bem tolerado.
No estudo PLESS, a segurança e a eficácia de finasterida foram avaliadas em 1.524 pacientes tratados com
5 mg/dia e em 1.516 pacientes que receberam placebo durante 4 anos. O tratamento foi descontinuado por
4,9% dos pacientes (n= 74) em razão de efeitos adversos associados a finasterida em comparação com
3,3% (n= 50) que receberam placebo. Um total de 3,7% dos pacientes (n= 57) tratados com finasterida e
2,1% (n= 32) dos que receberam placebo descontinuou a terapia por causa de efeitos adversos relacionados
à função sexual, que foram os efeitos adversos mais frequentemente relatados.
As únicas reações adversas clínicas consideradas pelo investigador como possível, provável ou
definitivamente relacionadas ao medicamento, cuja incidência com finasterida foi ≥1% maior do que com
o placebo durante os 4 anos do estudo, foram as relacionadas à função sexual, queixas relacionadas
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relativas às mamas e erupções cutâneas. No primeiro ano do estudo, as seguintes reações adversas comuns
(> 1/100 e ≤ 1/10) foram relatadas: impotência (finasterida 8,1% vs. placebo 3,7%); e diminuição da libido
(finasterida 6,4% vs. placebo 3,4%). Adicionalmente, a seguinte experiência adversa incomum (> 1/1.000
e ≤ 1/100) foi relatada: distúrbios da ejaculação (finasterida 0,8% vs. placebo 0,1%). No 2º e no 4º ano do
estudo, a incidência desses três efeitos não diferiu significativamente entre os grupos de tratamento. As
incidências cumulativas no 2º e no 4º ano foram: impotência (5,1% com finasterida A; 5,1% com placebo);
diminuição da libido (2,6%; 2,6%) e distúrbios da ejaculação (0,2%; 0,1%). No primeiro ano do estudo,
diminuição do volume ejaculado (> 1/100 e ≤ 1/10) relatado em 3,7% e 0,8% dos pacientes tratados com
finasterida e placebo, respectivamente; no 2o
e no 4o
ano, a incidência cumulativa foi de 1,5% com
finasterida e de 0,5% com placebo. No primeiro ano do estudo as seguintes reações adversas incomuns (>
1/1.000 e ≤ 1/100) também foram relatadas: ginecomastia (finasterida 0,5% vs. placebo 0,1%), aumento da
sensibilidade das mamas (finasterida 0,4% vs. placebo 0,1%) e erupção cutânea (finasterida 0,5% vs.
placebo 0,2%). No 2o
ano, as incidências cumulativas foram: ginecomastia (1,8%; 1,1%), aumento
da sensibilidade da mama (0,7%; 0,3%) e erupção cutânea (0,5%; 0,1%).
O perfil de experiências adversas nos estudos fase III controlados com placebo, com 1 ano de duração e
nas extensões de 5 anos, incluindo 853 pacientes tratados durante 5 a 6 anos, foi semelhante ao relatado no
2o
ano do estudo PLESS. Não há evidência de aumento de experiências adversas com o aumento da
duração do tratamento com finasterida. A incidência de novas experiências adversas sexuais relacionadas
ao medicamento diminuiu com a continuidade do tratamento.
Outros dados de longa duração
Em um estudo de 7 anos, controlado com placebo, que envolveu 18.882 homens saudáveis, dos quais
9.060 tinham dados disponíveis de biópsia de próstata para análise, foi detectado câncer de próstata em
803 homens tratados com finasterida (18,4%) e 1.147 homens que recebiam placebo (24,4%). No grupo de
finasterida, 280 homens (6,4%) tiveram câncer de próstata detectado por biópsia de agulha com escore de
Gleason 7-10 vs. 237 homens (5,1%) no grupo placebo. Análises adicionais sugerem que o aumento na
prevalência elevada de câncer de próstata observado no grupo de finasterida pode ser explicado por viés de
detecção devido ao efeito de finasterida no volume da próstata. Do total de casos de câncer de próstata
diagnosticado neste estudo, aproximadamente 98% foram classificados como intracapsular (estágio clínico
T1 ou T2) no diagnóstico. O significado clínico de dados Gleason 7-10 é desconhecido.
Câncer de mama
Durante os 4 a 6 anos do estudo MTPOS, comparativo e controlado com placebo, que envolveu 3.047
homens, foram detectados 4 casos de câncer de mama em homens tratados com finasterida, mas nenhum
caso em homens não tratados com finasterida. Durante os 4 anos do estudo PLESS, controlado com
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placebo, foram detectados 2 casos de câncer de mama em homens tratados com placebo, mas nenhum caso
nos homens tratados com finasterida. Durante o estudo de 7 anos, controlado com placebo, Prostate Cancer
Prevention Trial (PCPT), que envolveu 18.882, foi detectado um caso de câncer de mama em homens
tratados com finasterida e um caso de câncer de mama em homens tratados com placebo. Houve relatos
pós-comercialização de câncer de mama com o uso de finasterida. A relação entre o uso prolongado de
finasterida e neoplasia de mama masculino é atualmente desconhecida.
Experiência Pós-comercialização
As seguintes reações adversas adicionais foram reportadas em uso pós-comercialização com finasterida em
baixas doses. Como estas reações são relatadas voluntariamente, nem sempre é possível estimar a
frequência ou estabelecer um relacionamento causal à exposição da droga.
Após a comercialização, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
- reações de hipersensibilidade tais como prurido, urticária e angiodema (incluindo edema dos lábios,
língua, garganta e face);
- depressão;
- diminuição da libido que continua após a descontinuação do tratamento;
- disfunção sexual (disfunção erétil e distúrbio da ejaculação) que continua após descontinuação do
tratamento, dor testicular, infertilidade masculina e/ou baixa qualidade do sêmen. A normalização ou
melhoria da qualidade do sêmen tem sido relatada após a descontinuação da finasterida.
Achados dos Testes Laboratoriais
Ao se avaliar o exame de PSA, deve-se considerar que os níveis de PSA diminuem em pacientes tratados
com finasterida (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Não foram observadas outras diferenças nos parâmetros laboratoriais entre os pacientes tratados com
placebo ou finasterida.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Alguns pacientes receberam doses únicas de finasterida de até 400 mg e doses múltiplas de até 80 mg/dia
durante três meses, sem que fossem observados efeitos adversos.
Não há recomendação de qualquer terapia específica para a superdose com finasterida.
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Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.