Bula do Rabeprazol Sodico para o Profissional

rabeprazol sódico

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

Comprimido revestido 10 e 20mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

“Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999”

APRESENTAÇÕES

rabeprazol sódico comprimidos revestidos de 10 mg (cor-de-rosa), para liberação entérica, em embalagens com 14,

30 ou 60 comprimidos revestidos

rabeprazol sódico comprimidos revestidos de 20 mg (amarelo), para liberação entérica, em embalagens com 14, 28

ou 60 comprimidos revestidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 10 mg contém:

rabeprazol sódico ................................................................................................................. 10 mg

(equivalente a 9,42 mg de rabeprazol)

Excipientes: hidróxido de cálcio, manitol, hiprolose, estearil fumarato de sódio, hipromelose, talco, álcool etílico,

ftalato de hipromelose, dibutil sebacate, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, álcool

etílico anidro, acetona e água purificada.

Cada comprimido revestido de 20 mg contém:

rabeprazol sódico ................................................................................................................. 20 mg

(equivalente a 18,85 mg de rabeprazol)

ftalato de hipromelose, dibutil sebacate, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, álcool etílico anidro, acetona e

água purificada.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O rabeprazol sódico é indicado para:

- tratamento de úlcera duodenal ativa, úlcera gástrica benigna ativa e doença do refluxo gastroesofágico

(DRGE) sintomática, erosiva ou ulcerativa;

- tratamento em longo prazo da Doença do Refluxo Gastroesofágico (Tratamento de manutenção da DRGE);

- tratamento sintomático da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE sintomática);

- associado a antibacterianos apropriados para: erradicação do Helicobacter pylori em pacientes com doença

ulcerosa péptica ou gastrite crônica; tratamento de cicatrização e prevenção da recidiva de úlceras pépticas em

pacientes com úlceras associadas ao Helicobacter pylori.

Úlcera duodenal

A eficácia de rabeprazol no tratamento da úlcera duodenal foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram

incluídos pacientes com 18 anos ou mais e que foram diagnosticados endoscopicamente com até 3 úlceras

duodenais ativas. A eficácia primária avaliada foi a taxa de cicatrização das úlceras duodenais.

Úlcera gástrica

A eficácia de rabeprazol no tratamento da úlcera gástrica foi estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram

incluídos pacientes com 18 anos ou mais e que foram diagnosticados endoscopicamente com até 3 úlceras gástricas

ativas. A eficácia primária avaliada foi a taxa de cicatrização das úlceras gástricas.

Doença do refluxo gastroesofágico

A eficácia de rabeprazol no tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) erosiva ou ulcerativa foi

estabelecida em 3 estudos. Nestes estudos foram incluídos pacientes com 18 anos ou mais e que apresentavam

história de DRGE por pelo menos 3 meses antes do início do estudo e com evidência endoscópica de esofagite

erosiva ou ulcerativa. A eficácia primária avaliada foi a taxa de cicatrização das erosões esofágicas ou ulcerativas a

partir de acompanhamento endoscópico.

Manutenção da cicatrização de DRGE

A eficácia de rabeprazol na manutenção da cicatrização de DRGE erosivo ou ulcerativo foi estabelecida em dois

estudos multicêntricos, duplo-cego, placebo, controlados. Nestes estudos com mesmo desenho, foram incluídos

pacientes previamente diagnosticados com DRGE erosiva e/ou ulcerativa e que tiveram cicatrização demonstrada

por avaliação endoscópica dentro de 90 dias antes da inclusão no estudo recebendo rabeprazol. A eficácia primária

foi a contínua ausência de erosões esofágicas ou ulcerativas após acompanhamento endoscópico em pacientes com

cicatrização prévia para DRGE.

Erradicação da Helicobacter pylori

A eficácia de rabeprazol em combinações com antimicrobianos para a erradicação da Helicobacter pylori (H.

pylori) em adultos com 18 anos ou mais foi estabelecida em dois estudos. Um dos estudos, o Estudo 604,

mostrou que o rabeprazol junto com outros medicamentos foi eficaz em erradicar o H. pylori.

Outro estudo onde a erradicação de H. pylori foi o objetivo primário mostrou que as taxas de rabeprazol e

omeprazol foram semelhantes (77% vs 75%). Os dois tratamentos foram terapeuticamente equivalentes.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: O rabeprazol sódico pertence à classe dos compostos antissecretores, os benzimidazóis

substituídos. O rabeprazol sódico suprime a secreção de ácido gástrico através da inibição específica da enzima

H+/K+-ATPase, na superfície secretora da célula parietal gástrica.

Este sistema enzimático é considerado como uma bomba de ácido (prótons) e, assim, o rabeprazol sódico é

classificado como um inibidor da bomba de prótons gástrica, bloqueando a etapa final da produção do ácido. Tal

efeito é dependente da dose administrada do produto, levando à inibição da secreção ácida tanto basal como

estimulada, independentemente do tipo de estímulo. O rabeprazol sódico é destituído de propriedades

anticolinérgicas.

Os estudos pré-clínicos indicam que após sua administração, o rabeprazol sódico desaparece rapidamente do

plasma e da mucosa gástrica.

Ação antissecretora: Após a administração oral de uma dose de 20 mg de rabeprazol sódico, sua ação

antissecretora tem início dentro de 1 hora. Vinte e três horas após a administração da primeira dose verifica-se que

a inibição da secreção ácida basal é de 69% e da secreção ácida estimulada pela ingestão de alimentos é de

82% e a duração da inibição prolonga-se por até 48 horas. A duração da ação farmacodinâmica é muito mais

prolongada do que o suposto pelo valor da meia-vida farmacocinética do fármaco (aproximadamente 1 hora).

Este efeito é devido, provavelmente, ao estabelecimento de ligação prolongada ao sistema enzimático parietal

H+/K+-ATPase. O efeito inibidor do rabeprazol sódico aumenta ligeiramente com doses únicas diárias repetidas,

alcançando o estado de equilíbrio de inibição após três dias. Quando a droga é descontinuada, a ação secretora

normaliza-se dentro de 1 a 2 dias.

O H. pylori está associado à doença ácido-péptica, incluindo úlcera duodenal e úlcera gástrica, e representa o

principal fator de contribuição para o desenvolvimento de gastrite e úlcera em tais pacientes. Evidência recente

também sugere relação causal entre H.pylori e carcinoma gástrico.

O rabeprazol mostrou efeito bactericida sobre o H.pylori in vitro. A sua erradicação com rabeprazol sódico e

antimicrobianos está associada a altas taxas de cicatrização das lesões mucosas. A experiência clínica a partir de

estudos clínicos randomizados controlados indica que 20 mg de rabeprazol duas vezes ao dia, em combinação com

dois antibióticos, isto é, claritromicina e amoxicilina ou claritromicina e metronidazol (administrados nas doses

recomendadas) durante 1 semana, alcança erradicação >80% do H.pylori em pacientes com úlceras gastro-

duodenais. Como esperado, houve tendência de taxas de erradicação significantemente menores em pacientes

com isolados de H.pylori resistentes ao metronidazol ao início do tratamento e tendência para o desenvolvimento de

resistência secundária. Consequentemente, a prevalência da resistência e diretrizes terapêuticas locais devem ser

levadas em conta na escolha de um regime terapêutico combinado para a erradicação da infecção por H. pylori.

Além disso, em pacientes com infecção persistente, o desenvolvimento potencial de resistência secundária (em

pacientes com cepas primárias susceptíveis) a um agente antibacteriano deve ser levado em conta ao considerar um

novo esquema de retratamento.

Efeitos sobre a gastrina sérica: Nos estudos clínicos realizados com o produto, os pacientes foram tratados 1

vez ao dia com 10 ou 20 mg de rabeprazol sódico, durante um período de até 43 meses. Os níveis de gastrina sérica

aumentaram durante as primeiras 2 a 8 semanas de tratamento, refletindo o efeito inibidor do produto sobre a

secreção ácida e permaneceram estáveis enquanto o tratamento foi continuado. Em geral, os valores de gastrina

retornaram aos níveis pré-tratamento em 1 a 2 semanas após a descontinuação da terapia.

Efeitos sobre as células do tipo enterocromafim (ECL):

- Estudo em ratos: Tumores carcinoides gástricos foram observados em um dos dois estudos de

carcinogenicidade realizados durante 24 meses em ratos, mas não em estudo similar em camundongos. Tumores

carcinoides gástricos e hiperplasia de células neuroendócrinas gástricas foram registrados em ratos fêmeas, em

todos os níveis de dose. Em ratos machos houve hiperplasia mínima de células neuroendócrinas gástricas e não

foram registrados casos de tumores carcinoides gástricos. Tem sido proposto que tal efeito sobre as células

neuroendócrinas seja decorrente da hipergastrinemia secundária à hipocloridria prolongada e mantida durante o

tratamento.

- Humanos: Foi realizada biópsia de antro e fundo gástrico de 500 pacientes tratados com rabeprazol ou tratamento

comparativo, por um período de até 8 semanas, e não foram detectadas alterações na histologia das células ECL,

no grau de gastrite, incidência de gastrite atrófica, metaplasia intestinal ou distribuição de infecção por H.

pylori.

Em mais de 400 pacientes, tratados com rabeprazol sódico (10 ou 20 mg/dia) por até 1 ano, a incidência de

hiperplasia nas células ECL foi baixa e comparável com a observada com omeprazol (20 mg/dia); nenhum

paciente apresentou alterações adenomatóides ou tumores carcinoides como observado em ratos.

Outros efeitos: Não foram observados efeitos sistêmicos do rabeprazol sobre os sistemas nervoso central,

cardiovascular ou respiratório. O rabeprazol sódico, administrado em doses orais de 20 mg durante 2 semanas, não

exerceu efeito sobre a função tireoidiana, sobre o metabolismo dos carboidratos ou sobre os níveis circulantes de

paratormônio, cortisol, estrogênio, testosterona, prolactina, glucagon, hormônio folículoestimulante (FSH),

hormônio luteinizante (LH), renina, aldosterona ou hormônio somatotrófico.

Após a administração oral de uma dose de 10 mg ou de 20 mg de rabeprazol sódico, sua ação antissecretora tem

início dentro de 1 hora.

Dados pré-clínicos de segurança

As principais alterações não neoplásicas estavam confinadas ao estômago, incluindo espessamento da mucosa,

células principais eosinofílicas, gastropatia hiperplásica e hiperplasia de células neuroendócrinas na mucosa

fúndica. Em geral, a incidência destas alterações estava relacionada com a dose e consistente com os efeitos

farmacológicos antissecretores e de hipergastrinemia esperados do tratamento crônico.

- Mutagenicidade

O rabeprazol não foi genotóxico no teste in vitro para aberração cromossômica em células CHL/IU, no teste in vivo

de micronúcleo de camundongo e nos ensaios de síntese não programados de DNA in vivo/ex vivo e in vitro em

hepatócitos de rato. O ensaio de mutação genética de CHO/HGPRT forneceu um resultado limítrofe. O teste de

Ames forneceu resultados positivos e negativos em ensaios repetidos e o teste de linfoma de camundongo L5178Y

foi positivo com ≥ 25 mcg/mL e negativo com 20 mcg/mL (27 vezes a Cmáx humana com base em mg/m2

).

- Carcinogenicidade

Camundongo CD-1

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos com rabeprazol sódico em camundongos CD-1 (22-24 meses) que

receberam doses orais diárias de 2, 20 e 200 mg/kg (a dose mais alta foi reduzida para 100 mg/kg na semana 41

devido à alta mortalidade) não mostraram evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento.

Ratos Fischer-344

Os estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos Fischer-344 (24 meses) que receberam doses orais de 2, 6 e 20

mg/kg não mostraram evidência de carcinogenicidade relacionada ao tratamento, mas foi registrada hiperplasia difusa

e/ou nodular de células neuroendócrinas em machos e fêmeas tratados.

Ratos Sprague-Dawley

Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses, ratos Sprague-Dawley machos e fêmeas receberam por via oral

doses diárias de 5, 15, 30 e 60 mg/kg e 5, 15, 30, 60 e 120 mg/kg, respectivamente. Neste estudo foram observados

tumores carcinoides gástricos em todos os níveis de dose em fêmeas, mas não em machos. Adicionalmente,

hiperplasia de célula neuroendócrina foi registrada em todas as doses em fêmeas, mas raramente foi observada nas

duas doses mais altas em ratos machos.

Camundongos p53 (+/-)

Em um estudo de 28 semanas em camundongo heterozigoto p53 (+/-) foram administradas doses orais de 20, 60 ou

200 mg/kg/dia. Não houve indicação de resposta carcinogênica nos camundongos heterozigotos p53 (+/-).

- Fertilidade

A investigação do desempenho reprodutivo de ratos e do desenvolvimento reprodutivo da progênie em um

estudo perinatal/pós-natal em duas gerações mostrou que doses intravenosas diárias de até 30 mg/kg não produziram

efeitos adversos na fertilidade e na reprodução geral dos pais ou de suas proles.

Estudos em animais jovens

Em estudos com animais jovens (5, 25 e 150 mg/kg para um estudo de toxicidade oral de 5 semanas em rato

jovem, com um período de recuperação de 13 semanas, e 3, 10 ou 30 mg/kg/dia para um estudo de toxicidade oral

de 13 semanas no cão jovem, com um período de recuperação de 13 semanas) as observações foram comparáveis

àquelas relatadas para animais adultos jovens. As alterações mediadas farmacologicamente, incluindo aumento dos

níveis de gastrina sérica e alterações estomacais, foram observadas em todos os níveis de dose, tantos em ratos como

em cães. Estas observações foram completamente reversíveis durante os períodos de recuperação de 13 semanas.

Embora os pesos corporais e/ou os comprimentos da cabeça à nádega apresentassem diminuições mínimas durante o

tratamento, não foram notados efeitos nos parâmetros do desenvolvimento em ratos ou cães jovens.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: rabeprazol sódico é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos para liberação entérica

(gastroresistentes). Esta apresentação é necessária porque o rabeprazol sódico é ácido-lábil. Assim sendo, sua

absorção tem início apenas depois que os comprimidos deixam o estômago. A absorção é rápida, alcançando

níveis de pico plasmático aproximadamente 3,5 horas após a administração da dose de 20 mg de rabeprazol sódico. O

pico de concentração plasmática (Cmáx) de rabeprazol sódico e ASC são lineares dentro de uma variação de dose de 10

a 40 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 20 mg (comparada com a administração intravenosa) é

de aproximadamente 52%. A biodisponibilidade parece não sofrer aumento com a administração repetida da droga.

Em indivíduos sãos, a meia-vida plasmática é de aproximadamente 1 hora (variando de 0,7 a 1,5 horas) e a

depuração corporal total é estimada em 3,8 mL/min/kg. Em pacientes com insuficiência hepática crônica, a ASC

dobrou comparado aos voluntários sadios, refletindo a redução do efeito de primeira passagem, e houve aumento de

2 - 3 vezes na meia-vida. A absorção do rabeprazol sódico não é afetada pela hora do dia em que se administra a

droga, nem por antiácidos. A administração de rabeprazol sódico com uma refeição de alta densidade lipídica pode

retardar a absorção do rabeprazol sódico por até 4 horas ou mais; entretanto, a Cmáx e a extensão da absorção (ASC)

não são alteradas.

Distribuição: Verifica-se que 97% do rabeprazol sódico administrado apresenta-se ligado às proteínas plasmáticas

humanas.

Metabolismo e excreção:

- Humanos sadios: Após administração de rabeprazol sódico marcado (14

C) na dose única de 20 mg, não ocorreu

eliminação da droga sob a forma inalterada através da urina. Aproximadamente 90% da dose foram eliminadas na

urina essencialmente sob a forma de dois metabólitos: o ácido mercaptúrico conjugado (M5) e o ácido carboxílico

(M6); dois metabólitos desconhecidos foram também encontrados nas espécies incluídas nos estudos toxicológicos. O

restante da dose aplicada foi recuperado nas fezes. A recuperação total foi de 99,8%, o que traduz a baixa eliminação

biliar dos metabólitos do rabeprazol sódico. O tioéter (M1) é o principal metabólito plasmático. O metabólito

desmetilado (M3), o único que apresenta ação antissecretora, foi observado apenas em baixos níveis e em um único

indivíduo após 80 mg de rabeprazol sódico.

- Disfunção renal: Em pacientes com insuficiência renal terminal estável necessitando de hemodiálise (depuração de

creatinina < 5 mL/min/1,73 m2), a disposição do rabeprazol sódico foi muito semelhante àquela dos voluntários sãos.

Nestes pacientes a ASC e a Cmáx foram 35% menores que os parâmetros correspondentes em voluntários sãos. A

meia-vida média do rabeprazol foi 0,82 h em voluntários sadios, 0,95 h em pacientes durante a hemodiálise e 3,6 h

pós-diálise. A depuração do fármaco em pacientes com doença renal exigindo hemodiálise de manutenção foi

aproximadamente o dobro daquela em voluntários sadios.

- Cirrose crônica compensada: Pacientes com cirrose crônica compensada foram tolerantes a 20 mg de rabeprazol

sódico por dia, embora a ASC tenha quase dobrado e a Cmáx aumentado 50% comparado a indivíduos

saudáveis de ambos os sexos.

- Disfunção hepática: Em pacientes com insuficiência hepática crônica leve a moderada, após dose única de 20 mg de

rabeprazol, a ASC dobrou e houve aumento de 2-3 vezes na meia-vida comparado aos voluntários sadios. No entanto,

após dose diária de 20 mg durante 7 dias, a ASC aumentou apenas 1,5 vezes e a Cmáx apenas 1,2 vezes. A meia-

vida do rabeprazol em pacientes com insuficiência hepática foi 12,3 h comparado 2,1 h em voluntários sadios. A

resposta farmacodinâmica (controle do pH gástrico) foi clinicamente comparável nos dois grupos.

- Polimorfismo do CYP2C19: Após uma dose diária de 20 mg por 7 dias, os metabolizadores fracos do

CYP2C19 apresentaram ASC e meia-vida de aproximadamente 1,9 e 1,6 vezes respectivamente os parâmetros

correspondentes dos metabolizadores extensos enquanto que a Cmáx aumentou em apenas 40%.

- Idosos: A eliminação do rabeprazol sódico diminuiu levemente nos pacientes idosos. Após 7 dias de administração

de dose diária de 20 mg de rabeprazol sódico, a ASC quase duplicou e a Cmáx apresentou um acréscimo de 60%

quando comparada com voluntários sadios jovens. Entretanto, não houve evidência de acúmulo da droga.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao rabeprazol, aos

benzimidazóis substituídos ou a qualquer um dos componentes da fórmula do produto.

O rabeprazol sódico é contraindicado durante a lactação. Quando a administração de rabeprazol sódico é

indispensável, a amamentação deve ser interrompida.

Malignidade preexistente

A resposta sintomática ao tratamento com rabeprazol sódico não exclui a presença de malignidade gástrica;

portanto, antes de iniciar-se o tratamento, deve-se excluir tal possibilidade.

Engolir o comprimido sem mastigar

Os pacientes devem ser alertados para não mastigar ou triturar o comprimido, que deve ser deglutido inteiro.

Pacientes com disfunção hepática grave

Embora não tenham sido observados problemas significantes de segurança relacionados à droga em estudo de

pacientes com disfunção hepática leve a moderada versus controles normais cruzados por idade e sexo, recomenda-se

cautela ao iniciar o tratamento com rabeprazol sódico em pacientes com disfunção hepática grave.

A exposição ao rabeprazol sódico (ASC) em pacientes com disfunção hepática significante é aproximadamente duas

vezes maior que em paciente saudáveis.

Hipomagnesemia

Hipomagnesemia, sintomática e assintomática, tem sido raramente relatada em pacientes tratados com IBPs por pelo

menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia. Eventos adversos graves incluem tetania, arritmias

e convulsões. Na maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia requer reposição de magnésio e

descontinuação do IBP.

Para os pacientes com expectativa de tratamento prolongado ou que tomam IBPs com medicamentos, tais como

digoxina ou medicamentos que podem causar hipomagnesemia (por exemplo, diuréticos), os profissionais de saúde

devem considerar o monitoramento dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com IBP e periodicamente.

Fraturas

Estudos observacionais sugerem que o tratamento com inibidores da bomba de prótons (IBPs) pode estar associado a

um aumento do risco para fraturas do quadril, punho ou coluna relacionadas à osteoporose. O risco de fratura estava

aumentado em pacientes que receberam tratamento com dose alta e por tempo prolongado (um ano ou mais) com

IBPs.

Uso concomitante de rabeprazol com metotrexato

A literatura sugere que o uso concomitante de IBPs com metotrexato (principalmente em dose alta: veja a bula do

metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos do metotrexato e/ou seu metabólito, causando, possivelmente,

toxicidades relacionadas ao metotrexato. Em alguns pacientes pode-se considerar a suspensão temporária do IBP

durante a administração de metotrexato em dose alta.

Clostridium difficile

O tratamento com inibidores da bomba de prótons pode aumentar, possivelmente, o risco de infecções gastrintestinais

como aquelas causadas pelo Clostridium difficile.

Gravidez (Categoria B)

Os resultados dos estudos de reprodução realizados em ratos e coelhos não evidenciaram diminuição da fertilidade ou

dano fetal devido ao rabeprazol sódico, embora pequena transferência feto-placentária tenha sido detectada em ratos.

Não foram realizados estudos adequados ou controlados em mulheres grávidas e a experiência pós-comercialização é

limitada. Portanto, rabeprazol sódico não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios

justifiquem o potencial risco ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião

dentista.

Lactação

Não são conhecidos dados sobre a eliminação do rabeprazol sódico no leite humano, não tendo sido realizados estudos

em mulheres durante o período de aleitamento. Entretanto, o rabeprazol sódico é eliminado através das secreções

mamárias de ratos. Portanto, rabeprazol sódico não deve ser usado durante a amamentação. Quando a

administração de rabeprazol sódico é indispensável, a amamentação deve ser interrompida.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Com base nas propriedades farmacodinâmicas e no perfil de eventos adversos em estudos clínicos, não é

provável que rabeprazol sódico cause alteração do desempenho ao dirigir ou comprometa a habilidade de operar

máquinas. No entanto, se o estado de alerta estiver alterado devido à sonolência, deve-se evitar dirigir ou operar

Sistema citocromo P450

O rabeprazol sódico, assim como outros compostos da classe dos inibidores da bomba de prótons (IBP), é

metabolizado através do sistema hepático de metabolização de medicamentos do citocromo P450 (CYP450). Mais

especificamente, estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o rabeprazol sódico é

metabolizado através das isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4.

Estudos desenvolvidos em indivíduos sãos demonstraram que o rabeprazol sódico não sofre interações

farmacocinéticas ou clinicamente significativas com outros fármacos metabolizados por este sistema, como varfarina,

fenitoína, teofilina ou diazepam (independente do fato do indivíduo ser metabolizador extensivo ou fraco de

diazepam).

Terapia combinada com antimicrobianos - 16 voluntários sadios receberam 20 mg de rabeprazol sódico, 1000 mg

de amoxicilina, 500 mg de claritromicina ou a combinação dos três, rabeprazol, amoxicilina e claritromicina (RAC)

em um estudo cruzado de quatro vias. A ASC e a Cmáx da claritromicina e amoxicilina foram similares durante o

tratamento combinado quando comparado a monoterapia. A ASC e a Cmáx do rabeprazol aumentaram

11% e 34% e a ASC e a Cmáx da 14-hidróxiclaritromicina (metabólito ativo da claritromicina) aumentaram 42% e

46% durante o tratamento combinado comparado a valores obtidos durante a monoterapia. Este aumento na exposição

ao rabeprazol e a 14-hidróxi-claritromicina não é considerado clinicamente significante.

Interação referente à inibição da secreção do ácido gástrico

O rabeprazol sódico produz uma inibição profunda e de longa duração da secreção gástrica ácida. Podem ocorrer

interações com compostos cuja absorção é dependente do pH. Mais especificamente, em indivíduos normais, a

coadministração de rabeprazol sódico resulta em 33% de diminuição dos níveis de cetoconazol e 22% de aumento dos

níveis de vale da digoxina. Portanto, cada paciente deve ser monitorado para se determinar se há necessidade de ajuste

da dose quando digoxina, cetoconazol ou outros fármacos cuja absorção é dependente do pH forem administrados

concomitantemente com rabeprazol sódico. As concentrações plasmáticas de rabeprazol e do metabólito ativo da

claritromicina são aumentados em 24% e 50% respectivamente, durante a administração concomitante. Esta interação

é útil durante a erradicação do H.pylori.

Antiácidos

Nos estudos clínicos realizados com o uso concomitante de rabeprazol sódico e antiácidos e particularmente em um

estudo farmacocinético específico, desenhado com o objetivo de caracterizar a interação de rabeprazol sódico e

antiácidos, não foi detectada qualquer interação clinicamente significante com hidróxido de alumínio em gel ou

hidróxido de magnésio.

Atazanavir

A coadministração de atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg com omeprazol (40 mg - uma vez ao dia) ou atazanavir

400 mg com lansoprazol (60 mg – uma vez ao dia) em voluntários saudáveis resultou em uma redução

substancial na exposição de atazanavir. A absorção de atazanavir é dependente do pH. Embora a coadministração com

rabeprazol não tenha sido estudada, resultados similares são esperados com outros inibidores da bomba prótons.

Então, os inibidores da bomba de prótons, incluindo o rabeprazol, não devem ser coadministrados com

atazanavir.

Alimentos

Não foi observada interação clinicamente relevante com alimentos em um estudo clínico japonês usando refeições de

baixa densidade lipídica. A administração de rabeprazol sódico com uma refeição de alta densidade lipídica pode

retardar a absorção em até 4 horas ou mais; entretanto, a Cmáx e a extensão da absorção (ASC) não são alteradas.

Ciclosporina

Incubações in vitro empregando microssomas hepáticos humanos indicaram que o rabeprazol inibe o metabolismo da

ciclosporina com um IC50 de 62 micromolar, concentração mais que 50 vezes maior que a Cmáx de voluntários sadios

após a administração de20 mg de rabeprazol sódico durante 14 dias. Este grau de inibição é similar ao do omeprazol

em concentrações equivalentes.

Metotrexato

Relatos de caso, estudos publicados de farmacocinética na população e análises retrospectivas sugerem que a

administração concomitante de IBPs e metotrexato (principalmente em dose alta; veja a bula do metotrexato) pode

elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e/ou de seu metabólito hidroximetotrexato. No entanto, não foram

conduzidos estudos formais de interação medicamentosa com IBPs.

Conservar em temperatura entre 15ºC e 30ºC. Proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em embalagem original.

Características físicas e organolépticas

rabeprazol sódico 10 mg: comprimido revestido rosa, circular e biconvexo

rabeprazol sódico 20 mg: comprimido revestido amarelo, circular e biconvexo

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O horário do dia não demonstrou apresentar qualquer efeito significante na atividade do rabeprazol sódico.

Úlcera Duodenal Ativa e Úlcera Gástrica Benigna Ativa: A dose oral recomendada é de 1 comprimido de 20 mg,

uma vez ao dia, pela manhã. Alguns pacientes com úlcera duodenal ativa podem responder a 1 comprimido de 10 mg,

uma vez ao dia, pela manhã.

A maioria dos pacientes com úlcera duodenal ativa apresenta cicatrização dentro de 4 semanas. Entretanto, para

alguns pacientes podem ser necessárias 4 semanas adicionais de tratamento para se obter cicatrização completa. A

maioria dos pacientes com úlcera gástrica benigna ativa apresenta cicatrização dentro de 6 semanas. Entretanto, para

alguns pacientes podem ser necessárias 6 semanas adicionais de tratamento para se obter cicatrização completa.

Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE), Erosiva ou Ulcerativa: A dose oral recomendada para este quadro é

de 1 comprimido de 20 mg, uma vez ao dia, durante 4 a 8 semanas.

Tratamento em longo prazo da Doença de Refluxo Gastroesofágico (Tratamento de manutenção da DRGE):

Para o tratamento em longo prazo, pode ser usada a dose de manutenção de 10 mg ou 20 mg de rabeprazol sódico

uma vez ao dia, dependendo da resposta do paciente.

Tratamento sintomático da Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE sintomática): 10 ou 20 mg uma vez

ao dia em pacientes sem esofagite. Se o controle dos sintomas não for obtido após 4 semanas, o paciente deve ser

reavaliado. Após a resolução dos sintomas, o controle subsequente dos sintomas pode ser obtido usando 10 mg de

rabeprazol sódico uma vez ao dia quando necessário.

Erradicação do H.pylori: Pacientes com úlcera gastroduodenal ou gastrite crônica causada por H.pylori devem ser

tratados com combinação apropriada de antibióticos, a critério médico, administrada por 7 dias. Por exemplo:

- rabeprazol sódico 20 mg duas vezes ao dia + 500 mg de claritromicina duas vezes ao dia e 1 g de amoxicilina

duas vezes ao dia ou

- rabeprazol sódico 20 mg duas vezes ao dia + 500 mg de claritromicina e 400 mg de metronidazol duas vezes ao dia.

Os melhores resultados para a erradicação, que excedem 90%, são obtidos quando o rabeprazol é usado em

combinação com claritromicina e amoxicilina.

A erradicação do H.pylori com qualquer dos esquemas anteriores resultou em cicatrização das úlceras duodenais ou

gástricas sem necessidade de tratamento contínuo da úlcera.

Para as indicações com tratamento uma vez ao dia, os comprimidos de rabeprazol sódico devem ser ingeridos pela

manhã, antes do desjejum. Embora nem a hora do dia, nem a ingestão de alimentos tenham demonstrado qualquer

efeito sobre a atividade do rabeprazol sódico, este esquema posológico facilita a aderência ao tratamento. Nos estudos

clínicos realizados, antiácidos foram administrados, quando necessário, concomitantemente com rabeprazol sódico

e em um estudo especificamente desenhado não foi observada qualquer interação com antiácidos líquidos.

Para a erradicação do H.pylori, rabeprazol sódico em combinação com dois antibióticos adequados, deve ser

tomado duas vezes ao dia.

Os pacientes devem ser alertados para não mastigar ou triturar o comprimido, mas sim degluti-lo inteiro.

Disfunção renal e hepática: Não são necessários ajustes das doses para pacientes com disfunção renal.

Pacientes com disfunção hepática leve a moderada apresentam maior exposição ao rabeprazol sódico em uma dose

conhecida do que pacientes saudáveis.

Deve-se ter cautela com pacientes com disfunção hepática grave.

Idosos: Não é necessário ajuste da dose em idosos.

A eliminação do rabeprazol sódico diminuiu levemente nos pacientes idosos. Após 7 dias de administração de dose

diária de 20 mg de rabeprazol sódico, a ASC quase duplicou e a Cmáx apresentou um acréscimo de 60% quando

comparada com voluntários sadios jovens. Entretanto, não houve evidência de acúmulo da droga.

Uso em crianças: rabeprazol sódico não é recomendado para crianças uma vez que não há experiência com seu

uso neste grupo de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado

Estudos Clínicos

O rabeprazol sódico foi bem tolerado durante os ensaios clínicos realizados. Os eventos adversos observados

foram geralmente leves/moderados e transitórios. Os eventos adversos mais frequentes (incidência ≥ 5%) foram

cefaleia, diarreia e náusea. Outros eventos adversos (incidência < 5% e ≥ 2%) foram rinite, dor abdominal,

astenia, flatulência, faringite, vômitos, dores inespecíficas ou nas costas, vertigem, síndrome gripal, infecção, tosse,

constipação e insônia. Os eventos adversos menos frequentes (incidência ≤ 1%) foram erupção cutânea, mialgia,

dor no peito, sensação de secura na boca, dispepsia, nervosismo, sonolência, bronquite, sinusite, calafrios, eructação,

cãibras nas pernas, infecção no trato urinário, artralgia e febre.

Em casos isolados foram relatados anorexia, gastrite, ganho de peso, depressão, prurido, distúrbios da visão ou

paladar, estomatite, sudorese e leucocitose. Entretanto, somente cefaleias, diarreia, dor abdominal, astenia,

flatulência, erupção cutânea e sensação de secura na boca foram associadas ao uso de rabeprazol sódico.

Experiência Pós-comercialização

Houve relatos de aumento de enzimas hepáticas e, raramente, de hepatite e icterícia. Em pacientes com cirrose de

base foram relatados casos raros de encefalopatia hepática. Hipomagnesemia, trombocitopenia, neutropenia,

leucopenia, reações bolhosas ou erupções cutâneas urticariformes, reações alérgicas sistêmicas agudas, mialgia e

artralgia também foram raramente relatadas.

Houve relatos muito raros de nefrite intersticial, ginecomastia, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica e

Síndrome de Stevens-Johnson. Não houve qualquer outra anormalidade notável nos valores laboratoriais relacionados

ao tratamento com rabeprazol sódico.

Houve relatos pós-comercialização de fraturas ósseas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.