Bula do Ramipril produzido pelo laboratorio Ranbaxy Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Modelo de bula – Profissional
Ramipril 2,5 mg e 5 mg
Ramipril
Comprimidos revestidos
2,5 mg e 5 mg
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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ramipril
Medicamento genérico – Lei nº 9.787 de 1999.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
ramipril 2,5 mg e 5 mg: embalagens com 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de ramipril de 2,5 mg contém:
ramipril..........................................................................................................................3,28 mg
(equivalente a 2,5 mg de ramipril)
Excipientes..................................................................................................q.s.p. 1 comprimido
Cada comprimido revestido de ramipril de 5 mg contém:
ramipril...........................................................................................................................6,56 mg
(equivalente a 5 mg de ramipril)
Excipientes...................................................................................................q.s.p. 1 comprimido
Excipientes: manitol, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, estearil-fumarato de sódio, hipromelose,
hiprolose, água e componentes de revestimento – hipromelose e água.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
O ramipril é destinado ao tratamento de:
- Hipertensão arterial;
- Insuficiência cardíaca congestiva;
- Redução da mortalidade em pacientes pós-infarto do miocárdio;
- Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente, em pacientes diabéticos ou não- diabéticos;
- Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e redução da
necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto risco cardiovascular, como
coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio), caso anterior de acidente vascular
cerebral ou de doença vascular periférica;
- Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular, em pacientes
diabéticos;
- Prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta.
A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e colaboradores1
, controlado com placebo (Estudo
HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular
aumentado devido a doenças vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular
cerebral ou história de doença vascular periférica) ou apresentando diabetes mellitus com no mínimo um fator de
risco adicional (microalbuminúria, hipertensão, níveis elevados de colesterol total, baixos níveis de HDL-colesterol,
tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de
prevenção.
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Ramipril 2,5 mg e 5 mg
Este estudo comprovou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência de infarto do miocárdio, acidente
vascular cerebral ou mortes causadas por doenças cardiovasculares, além de reduzir a mortalidade total, bem como a
necessidade de revascularizações, também atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva. Na
população em geral e entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia. Ramipril também
reduz a ocorrência de microalbuminúria.
Ruggenenti2
publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19
meses comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com ramipril.
O estudo AIRE3
demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade em 27% quando comparado ao placebo, em
pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto agudo
do miocárdio. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca
severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de
hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca foi reduzida em 26%.
No estudo MICRO-HOPE4
, 3.577 pacientes com diabetes foram incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril
mostrou reduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular
cerebral em 33%, morte cardiovascular em 37%, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e
nefropatia em 24%. Ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoas com
diabetes. O benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial.
Ostergren5
em seu estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, em 8986 pacientes acompanhados por 4
anos e 6 meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos cardiovasculares em pacientes com doença
arterial periférica subclínica.
Modo de ação
O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos:
enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de
angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina,
substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina
levam à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de
aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e
endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos,
com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao
inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente
população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.
Propriedades farmacodinâmicas
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem
alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão arterial, tanto na posição
supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração
oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito
anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4
semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial.
Propriedades farmacocinéticas
Metabolismo
O pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático pré-sistêmico, que é essencial para a formação
do ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado).
Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril
dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina
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Ramipril 2,5 mg e 5 mg
(ácido).
Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via
oral é de aproximadamente 20%.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45%
comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.
Eliminação
Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é
excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente
50 a 60% da dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi eliminada
aparentemente por vias não-renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da
substância e seus metabólitos foi encontrado na urina - indicando eliminação não-renal de ramiprilato de
aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos
biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas
primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou
metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a
20% da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de
aproximadamente 2%.
Distribuição
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite
materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da
radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos
56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de
eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a
4 horas após a administração oral de ramipril.
A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de
eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15
horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de
aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações
plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva", que é
relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90L e o
volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da
ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.
Populações especiais
Idosos
Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato
são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.
Insuficiência Renal
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A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do
ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações
plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
Insuficiência Hepática
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas
(10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de
ramiprilato.
Hipertensão
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de
ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
Com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso
corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade aguda.
Toxicidade crônica
Estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40
mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e anemia. Com doses diárias ≥ 3,2 mg/Kg
de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal (atrofia do túbulo distal).
Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de
substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos
tóxicos. A atrofia tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.
Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal do aumento da produção de renina como
reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia pronunciada do aparelho justaglomerular
em cães e macacos - especialmente com doses diárias ≥ 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em
cães e macacos, alterações nos eletrólitos plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5
mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Toxicidade reprodutiva
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma
propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses diárias de ramipril ≥ 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o
período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez,
foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios
(provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias
pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim
como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e
persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma consequência da exposição
aos inibidores da ECA.
Toxicidade imunológica
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram que o ramipril não apresenta
nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
Carcinogenicidade
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como
uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
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O ramipril é contraindicado:
- em pacientes com hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos
componentes da formulação;
- em pacientes com histórico de angioedema;
- em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral;
- em pacientes com quadro hipotensivo ou hemodinamicamente instáveis;
- em pacientes com diabetes ou com disfunção renal moderada a severa (clearance de creatinina < 60mL/min) que
utilizam medicamentos com alisquireno;
- em pacientes com nefropatia diabética que utilizam um antagonista do receptor de angiotensina II (ARAII);
- durante a gravidez.
Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos que utilizem circulação extracorpórea nos
quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, pois este uso pode levar a reações
anafilactoides severas. Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração com certas membranas de
alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano.
Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
ADVERTÊNCIAS
Angioedema de cabeça, pescoço ou extremidades
Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema durante o tratamento com inibidores da ECA, o mesmo deve ser
interrompido imediatamente.
Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe têm sido relatados em pacientes tratados com
inibidores da ECA. O tratamento emergencial de angioedema com risco de vida inclui administração imediata de
epinefrina (administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão
arterial. Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar
somente após o desaparecimento completo dos sintomas.
Angioedema intestinal
Angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se
apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos também ocorreu angioedema
facial. Os sintomas de angioedema intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da
ECA.
Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de ramipril em crianças, pacientes com insuficiência severa
dos rins (depuração de creatinina abaixo de 20 mL/min/1,73 m2
de área de superfície corpórea) e pacientes sob
diálise.
O ramipril não representa um tratamento de escolha para hiperaldosteronismo primário.
PRECAUÇÕES
O tratamento com ramipril requer acompanhamento médico regular.
Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinação de ramipril com um antagonista do
receptor de angiotensina II (ARAII) ou com alisquireno não é recomendado tendo em vista que há um risco de
aumento da hipotensão, hipercalemia e alterações da função renal comparado com a monoterapia.
O uso de ramipril em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou
insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) (vide “Contraindicações”).
O uso de ramipril em combinação com um ARAII é contraindicado em pacientes com nefropatia diabética (vide
“Contraindicações” e “Interações Medicamentosas”).
Monitorização da função renal
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Ramipril 2,5 mg e 5 mg
Recomenda-se monitorização da função renal, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor
da ECA. Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:
- insuficiência cardíaca;
- doença vascular renal, incluindo pacientes com estenose unilateral de artéria renal hemodinamicamente relevante.
Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina sérica pode ser indicativo de perda unilateral da
função renal;
- alteração da função renal;
- transplante renal.
Monitorização eletrolítica
Recomenda-se monitorização regular do potássio e sódio séricos. Em pacientes com alteração da função renal, é
necessária monitorização mais frequente do potássio sérico.
Monitorização hematológica
A contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia. Avaliações mais frequentes
são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função renal, naqueles com doença de
colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros
medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (vide “Reações Adversas”).
Gravidez e lactação
O ramipril não deve ser administrado durante a gravidez (vide Contraindicações). Portanto, a possibilidade de
gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento. A gravidez deve ser evitada nos casos em que o tratamento
com inibidores da ECA é indispensável.
O tratamento com ramipril deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em
pacientes que pretendem engravidar.
Se a paciente engravidar durante o tratamento, ramipril deve ser substituído assim que possível por tratamento sem
inibidores da ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal.
Devido à insuficiência de informações em relação ao uso de ramipril durante a lactação, ramipril não é recomendado,
sendo preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente estabelecidos, principalmente em relação a
recém-nascidos ou prematuros.
Populações especiais
- Pacientes idosos
Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se
avaliação da função renal no início do tratamento. Vide também “Posologia”.
- Pacientes com sistema renina-angiotensina hiperestimulado
São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado
(vide “Posologia”). Estes pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial e
deterioração da função renal devido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético
concomitante é administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Em ambos
os casos deve-se realizar monitorização rigorosa da pressão arterial até que se exclua a possibilidade de queda aguda
da pressão arterial.
A ativação significante do sistema renina-angiotensina pode ser precipitada, por exemplo:
- em pacientes com hipertensão severa e, principalmente, com hipertensão maligna. A fase inicial do tratamento
requer supervisão médica especial;
- em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente com insuficiência severa ou tratados com outras
substâncias que apresentam potencial anti-hipertensivo. Em caso de insuficiência cardíaca severa, a fase inicial do
tratamento requer supervisão médica especial;
- em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por
exemplo: estenose da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica
especial;
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- em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante. A fase inicial do tratamento requer
supervisão médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos pode ser necessária. Vide subitem
"Monitorização da função renal", logo abaixo;
- em pacientes pré-tratados com diuréticos, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de
diurético não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;
- em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão
insuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarreia, vômito ou sudorese excessiva, nos casos em que a
reposição de sal ou líquidos é inadequada).
Geralmente recomenda-se que, quadros de desidratação, hipovolemia ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do
início do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em
relação ao risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente relevante, o tratamento com
ramipril deve ser iniciado ou continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas simultaneamente,
prevenindo a queda excessiva da pressão arterial e deterioração da função renal.
- Pacientes com doenças hepáticas
Em pacientes com alteração da função hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar reduzida ou
aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose hepática severa com presença de edema e/ou
ascite, o sistema renina-angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, deve-se ter cautela especial no
tratamento destes pacientes (vide “Posologia e Modo de usar”).
- Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão arterial
A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda
acentuada indesejável da pressão arterial (ex. pacientes com estenoses de artérias coronarianas ou artérias cerebrais
hemodinamicamente relevantes).
- Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de redução da pressão arterial, como superficialização de
consciência e vertigem) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem
- Associações contraindicadas
Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como
diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese
de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides severas (vide
“Contraindicações”).
A administração concomitante de ramipril com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada em pacientes
com diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a severa (ver item Contraindicações).
Antagonistas do receptor de angiotensina II (ARAII): o uso de ramipril em combinação com um ARAII é
contraindicado em pacientes com nefropatia diabética e não é recomendado em outros pacientes (vide
“Contraindicações” e “Advertências e Precauções”).
- Associações medicamento-medicamento não-recomendadas
Sais de potássio e diuréticos poupadores de potássio: o aumento da concentração de potássio sérico pode ser
precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (por exemplo:
espironolactona) requer monitorização rigorosa do potássio sérico.
Medicamentos contendo alisquireno (vide item “Advertências e Precauções”).
- Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso
Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por
exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos): a potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser
precipitada (em relação aos diuréticos: vide Grupos de risco, Reações Adversas e Posologia). Recomenda-se
monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos.
Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de ramipril. Recomenda-se
monitorização cuidadosa da pressão arterial.
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Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem
alterar o perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas (vide “Reações
Adversas”).
Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos
níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser
monitorizados.
Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e derivados de sulfonilureia): os inibidores da ECA podem reduzir
a resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados
concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia durante a fase
inicial da coadministração.
Vildagliptina: um aumento na incidência de angioedema foi reportado em pacientes utilizando inibidores da ECA e
vildagliptina.
Inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (ex.: tensirolimus): um aumento na incidência de angioedema
foi observado em pacientes utilizando inibidores da ECA e inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos.
- Associações medicamento-medicamento e medicamento-substância química a serem consideradas:
Anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação do efeito
anti-hipertensivo do ramipril pode ser precipitada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da ECA
e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal e
elevação do potássio sérico.
Heparina: possível aumento da concentração de potássio sérico.
Álcool: aumento da vasodilatação. O ramipril pode potencializar o efeito do álcool.
Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de ramipril.
Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por
veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com
outros alérgenos.
- Medicamento-Alimento
A absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.
- Medicamento-Exames laboratorial
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.
Ramipril comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura abaixo de 25ºC. Proteger da
umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação (STRIP).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Os comprimidos revestidos de ramipril de 2,5 mg são brancos a esbranquiçados, circulares e biconvexos.
Os comprimidos revestidos de ramipril de 5 mg são brancos a esbranquiçados, circulares, biconvexos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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Ramipril 2,5 mg e 5 mg
Modo de usar
O ramipril deve ser deglutido sem ser mastigado ou amassado, e com uma quantidade suficiente de líquido
(aproximadamente, meio copo de água). O ramipril pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, visto que a
absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.
Posologia
A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com
ramipril é geralmente em longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.
- Tratamento da hipertensão arterial
Recomenda-se que ramipril seja administrado uma vez ao dia, iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, se necessário
e dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3 semanas.
A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de ramipril diariamente.
A dose máxima diária permitida é de 10 mg.
Ao invés de se aumentar a dose de ramipril acima de 5 mg por dia, pode-se considerar a administração adicional de
um diurético ou de um antagonista de cálcio.
- Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva
A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose
pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 2 semanas. Se a
dose diária de 2,5 mg ou mais de ramipril é necessária, esta pode ser administrada em tomada única ou dividida em
duas tomadas.
A dose máxima diária permitida é de 10 mg de ramipril.
- Tratamento após infarto agudo do miocárdio
A dose inicial recomendada é de 5 mg de ramipril diariamente, dividida em duas administrações de 2,5 mg: uma pela
manhã e outra à noite. Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se que a dose de 1,25 mg seja
administrada duas vezes ao dia, durante dois dias. Nos dois casos, dependendo da resposta do paciente, a dose
poderá, então, ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 3 dias.
Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida, poderá ser administrada como tomada única diária.
A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca severa (NYHA IV) imediatamente após infarto
do miocárdio ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar estes pacientes, recomenda-se que a
terapia seja iniciada com a menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia, e que a dose seja
aumentada somente sob cuidados especiais.
- Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente
A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose
pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 2 a 3 semanas.
A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia.
Doses acima de 5 mg de ramipril uma vez ao dia não foram avaliadas adequadamente em estudos clínicos
controlados.
- Prevenção do infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e
redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco
cardiovascular; prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia
cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia
manifesta.
Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril uma vez ao dia. A dose deve ser
gradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento, recomenda-se
duplicar a dose para 5 mg de ramipril. Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de ramipril.
Dose usual de manutenção: 10 mg/dia de ramipril.
10
Doses acima de 10 mg de ramipril uma vez ao dia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos
Pacientes com insuficiência renal severa, definidos por um clearance de creatinina < 0,6 mL/segundo, não foram
adequadamente avaliados.
Risco de uso por via de administração não recomendada.
Não há estudos dos efeitos de ramipril administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para
garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.
Populações especiais
Em pacientes com alteração da função renal apresentando clearance de creatinina entre 50 e 20 mL/min/1,73 m² de
área de superfície corpórea, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de ramipril. A dose diária máxima permitida
nesses pacientes é de 5 mg de ramipril.
Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensão severa,
assim como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão constituiria um risco particular (por ex.: estenose
relevante de artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de ramipril deve ser
considerada.
Em pacientes tratados previamente com diuréticos, deve se descontinuar o diurético, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais
(dependendo da duração da ação do diurético) antes de se iniciar o tratamento com ramipril, ou que seja pelo menos
reduzida gradativamente a dose do diurético. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um
diurético é de 1,25 mg de ramipril.
Em pacientes com insuficiência hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar tanto aumentada quanto
diminuída. O tratamento com ramipril em tais pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa
supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de ramipril.
Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de ramipril deve ser considerada.
Este medicamento não deve ser mastigado.
Como ramipril é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da
pressão arterial, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos
(por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides ou reações inflamatórias das
membranas mucosas) são causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de
fármacos.
A frequência de reações adversas é definida pela seguinte convenção:
Reação muito comum (≥ 1/10);
Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10);
Reação incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
Reação rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
Reação muito rara (< 1/10.000);
Não conhecido (não pode ser estimado pelos dados disponíveis).
Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis estão descritos em ordem decrescente de gravidade.
Comum Incomum Raro Muito Raro Não conhecido
Distúrbios
cardíacos
Isquemia
miocárdica
incluindo angina
pectoris ou
infarto do
11
Modelo de bula – Profissional
Ramipril 2,5 mg e 5 mg
miocárdio,
taquicardia,
arritmia,
palpitações,
edema periférico
Distúrbios do
sistema
sanguíneo e
linfático Eosinofilia
Diminuição na
contagem de:
leucócitos
(incluindo
neutropenia ou
agranulocitose),
hemácias,
hemoglobina e
plaquetas
Depressão da
medula óssea,
pancitopenia,
anemia
hemolítica
sistema nervoso
Cefaleia, tontura
(sensação de
cabeça leve)
Vertigem,
parestesia,
ageusia,
disgeusia
Tremor,
distúrbio de
equilíbrio
cerebral
incluindo
derrame
isquêmico e
ataque
isquêmico
transitório,
habilidades
psicomotoras
prejudicadas
(reações
debilitadas),
sensação de
queimação,
parosmia
visuais
visuais incluindo
visão borrada
Conjuntivite
auditivos e do
labirinto
Audição
prejudicada,
zumbido
respiratórios,
torácicos e
mediastinais
Tosse seca não
produtiva,
bronquite,
sinusite, dispneia
Broncoespasmo
incluindo asma
agravada,
congestão nasal
gastrointestinais
Inflamação
gastrointestinal,
distúrbios
digestivos,
desconforto
abdominal,
dispepsia,
diarreia, náusea,
vômito
Pancreatite fatal
(casos de
desfecho fatal
foram muito
excepcionalmen-
te reportados
com inibidores
ECA), aumento
das enzimas
pancreáticas,
angioedema do
Glossite Estomatite
aftosa
12
intestino
delgado, dor
abdominal
superior
gastrite,
constipação,
boca seca
renais e
urinários
Insuficiência
renal incluindo
falência renal
aguda, aumento
da excreção
urinária, piora da
proteinúria pré-
existente,
aumento da ureia
sanguínea,
aumento da
creatinina
sanguínea
dermatológic os
e do tecido
subcutâneo
Rash
particularmente
maculo-papular
Angioedema
com resultado
fatal
(possivelmente/t
orna-se
potencialmente
letal, raramente
um caso severo
pode evoluir
para a
fatalidade),
prurido,
hiperidrose
(sudorese).
Dermatite
esfoliativa,
urticária,
onicólise
Reações de
fotossensi
bilidade
Necrólise
epidérmica
tóxica, síndrome
de Stevens-
Johnson, eritema
multiforme,
penfigo, psoríase
dermatite
psoriasiforme,
exantema
penfigoide ou
liquenoide ou
enantema,
alopécia
músculos-
esqueléticos e
do tecido
conjuntivo
Espasmos
musculares,
mialgia
Artralgia
endócrinos
síndrome de
secreção
inapropriada do
hormônio
antidiurético
(SIADH)
metabólicos e
nutricionais
Aumento do
potássio
sanguíneo
Anorexia,
diminuição do
apetite
Diminuição do
sódio sanguíneo
vasculares
Hipotensão,
diminuição Rubor
Estenose
vascular,
Fenômeno de
Raynaud
13
ortostática da
pressão arterial,
síncope
hipoperfusão,
vasculite
gerais
Dor no peito,
fadiga
Pirexia Astenia
sistema imune
Reações
anafiláticas ou
anafilactoides
anafiláticas e
severas a veneno
de insetos são
aumentadas sob
a inibição da
de anticorpos
antinucleares
hepato-biliares
Aumento das
enzimas
hepáticas e/ou
bilirrubinas
conjugadas
Icterícia
colestática, dano
hepatocelular
hepática aguda,
hepatite
colestática ou
citolítica (com
muito
excepcional)
reprodutivo e
mamário
Impotência erétil
transitória,
diminuição da
libido
Ginecomastia
psiquiátricos
Humor
deprimido,
ansiedade,
nervosismo,
inquietação,
distúrbio do
sono incluindo
sonolência
(torpor)
Confusão Distúrbio de
atenção
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.