Bula do Revatio para o Profissional

Revatio* (citrato de sildenafila)

Laboratórios Pfizer Ltda.

Comprimido Revestido

20 mg

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24/mar/2014

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REVATIO*

citrato de sildenafila

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Revatio*

Nome genérico: citrato de sildenafila

APRESENTAÇÕES

Revatio* comprimidos revestidos de 20 mg em embalagens contendo 90 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Revatio* contém citrato de sildenafila equivalente a 20 mg de sildenafila base.

Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico (anidro), croscarmelose sódica, estearato de

magnésio, Opadry® branco (hipromelose, lactose monoidratada, triacetato de glicerol e dióxido de titânio),

Opadry® transparente (hipromelose e triacetato de glicerol).

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Revatio* (citrato de sildenafila) é indicado para tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Revatio*

demonstrou melhorar a capacidade para realização de exercícios, retardar a piora clínica e reduzir a pressão

arterial pulmonar média.

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP)1

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 278 pacientes com hipertensão

arterial pulmonar (HAP) primária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo e HAP após cirurgia de reparo

de lesões cardíacas congênitas. Os pacientes foram randomizados em um dos quatro grupos de tratamento:

placebo, sildenafila 20 mg, sildenafila 40 mg ou sildenafila 80 mg, três vezes ao dia. Dos 278 pacientes

randomizados, 277 pacientes receberam pelo menos 1 dose do medicamento em estudo. A população do estudo

consistiu de 68 homens (25%) e 209 mulheres (75%) com idade média de 49 anos (faixa de 18 - 81 anos) e que

apresentavam teste de Distância de Caminhada de 6 Minutos (6MDC) no período basal entre 100 e 450 metros

(média: 344 metros). Cento e setenta e cinco pacientes (63%) incluídos foram diagnosticados com HAP, 84

(30%) foram diagnosticados com HAP associada com doença do tecido conjuntivo e 18 (7%) dos pacientes

foram diagnosticados com HAP após cirurgia de reparo de lesões cardíacas congênitas. Muitos pacientes foram

classificados na classe II funcional OMS (107, 39%) ou III (160, 58%); poucos pacientes estavam na classe I (1,

0,4%) ou IV (9, 3%) no pré-tratamento. Não foram estudados pacientes com fração de ejeção ventricular

esquerda < 45% ou fração de encurtamento ventricular esquerdo < 0,2.

A sildenafila (ou placebo) foi adicionada à terapia de base do paciente que poderia ter incluído uma combinação

de anticoagulante, digoxina, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos e/ou oxigênio. Não foi permitido o uso

de prostaciclina, de análogos da prostaciclina, de antagonistas de receptor da endotelina, nem de suplementação

de arginina. Pacientes cuja terapia prévia com bosentana falhou foram excluídos do estudo.

O endpoint de eficácia primário foi a alteração da 6MDC na Semana 12 em relação ao basal. Foi observado um

aumento estatisticamente significativo na 6MDC nos 3 grupos de dose da sildenafila comparado ao placebo. Os

aumentos corrigidos pelo placebo na Distância de Caminhada foram de 45 metros (p < 0,0001), 46 metros (p <

0,0001) e 50 metros (p < 0,0001) para a sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Não houve diferença

significativa no efeito entre as doses da sildenafila.

A melhora da Distância de Caminhada ficou evidente após 4 semanas de tratamento e este efeito manteve-se nas

Semanas 8 e 12. O principal efeito do tratamento consistentemente mostrado foi a melhora na 6MDC em todos os

grupos tratados com sildenafila quando comparado ao grupo placebo, em todas as subpopulações baseadas na

demografia, região geográfica, características da doença (em particular efeitos similares entre as classes

funcionais da OMS e etiologias) e parâmetros basais (Distância de Caminhada e hemodinâmica).

Quando analisadas por classe funcional da OMS, um aumento estatisticamente significativo na 6MDC foi

observado no grupo de dose de 20 mg. Para as classes II e III, placebo, aumentos de 49 metros (p = 0,0007) e 45

metros (p = 0,0031), respectivamente, foram observados.1

Os pacientes de todos os grupos de dose de sildenafila apresentaram uma redução estatisticamente significativa

da pressão arterial pulmonar média (PAPm) em comparação aos que receberam o placebo. Os efeitos do

tratamento corrigidos para o placebo foram de 2,7 mmHg (p = 0,04); -3,0 mmHg (p = 0,01) e -5,1 mmHg (p <

0,0001) para sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg, respectivamente. Também foram observadas melhoras na

resistência vascular pulmonar, na pressão atrial direita e no débito cardíaco. As alterações de frequência cardíaca

e de pressão arterial sistêmica não foram significativas. A redução da resistência vascular pulmonar foi

proporcionalmente maior do que a redução na resistência vascular sistêmica. A incidência de eventos com piora

clínica (em particular, hospitalizações decorrentes de hipertensão arterial pulmonar) mostrou uma tendência

favorável para os grupos de tratamento com sildenafila. Uma porcentagem maior de pacientes de cada um dos

grupos de dose de sildenafila (28%, 36% e 42% dos indivíduos dos grupos de sildenafila 20 mg, 40 mg e 80 mg,

respectivamente) apresentou uma melhora de pelo menos uma classe funcional OMS no período de 12 semanas

em comparação ao placebo (7%). Também foram observadas melhoras nos parâmetros de qualidade de vida,

especialmente no desempenho físico e uma tendência favorável foi observada no escore de dispneia de Borg em

pacientes tratados com a sildenafila em comparação ao placebo. A porcentagem de indivíduos que apresentou

adição de uma classe de medicamento de base foi maior no grupo placebo (20%) em comparação aos grupos de

tratamento ativo (13% para sildenafila 20 mg; 16% para sildenafila 40 mg e 10% para sildenafila 80 mg).

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Dados de sobre-vida a longo prazo

Os pacientes incluídos no estudo principal foram elegíveis para um estudo aberto de extensão de longo prazo.

Um total de 277 pacientes foram tratados com Revatio* no estudo principal, e a sobrevida a longo prazo foi

avaliada por um mínimo de três anos. Nessa população, as estimativas de Kaplan-Meier de 1, 2 e 3 anos de

sobrevida foi de 96%, 91% e 82%, respectivamente. A sobrevida em pacientes de classe funcional II no período

basal em 1, 2 e 3 foi de 99%, 91% e 84% respectivamente, e para pacientes de classe funcional III, no início do

estudo, foi de 94%, 90% e 81%, respectivamente.

Eficácia em pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (quando usado em combinação com

epoprostenol)2

Foi conduzido um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 267 pacientes com hipertensão

arterial pulmonar (HAP) que foi estabilizada com epoprostenol intravenoso. Os pacientes com HAP incluíam

aqueles com HAP primária e HAP associada à doença do tecido. Os pacientes foram randomizados para receber

placebo ou sildenafila (com titulação fixa iniciando com 20 mg, depois 40 mg e depois 80 mg, três vezes ao dia)

quando utilizado em combinação com epoprostenol intravenoso. O endpoint de eficácia primário foi a alteração

da 6MDC na Semana 16 em relação ao basal. Foi observado benefício estatisticamente significante na 6MDC

com a sildenafila quando comparada ao placebo. A alteração média na Semana 16 em relação ao período basal

foi de 30,1 metros para o grupo tratado com sildenafila e de 4,1 metros para o grupo tratado com placebo,

resultando numa diferença ajustada de tratamento de 26,0 metros (95% IC: 10,8; 41,2) (p=0,0009). Os pacientes

tratados com sildenafila apresentaram redução estatisticamente significante da pressão arterial pulmonar média

(PAPm) em comparação aos que receberam o placebo. O efeito médio do tratamento corrigido para o placebo de

-3,9 mmHg foi observado em favor da sildenafila (95% IC: -5,7 – 2,1) (p=0,00003).

Atraso no agravamento clínico

O tratamento com sildenafila atrasou significativamente o tempo de agravamento clínico da HAP em comparação

com placebo (p = 0,0074). A estimativa Kaplan-Meier (KM) demonstra que pacientes que receberam placebo

tiveram 3 vezes mais probabilidade de piorar clinicamente (ver Tabela 2). O tempo até a piora clínica foi

definido como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de um evento de piora clínica (óbito,

transplante de pulmão, início da terapia combinada com bosentana, ou deterioração clínica que exige uma

mudança na terapia com epoprostenol). Vinte e três indivíduos apresentaram piora clínica no grupo placebo

(17,6%) em comparação com 8 participantes no grupo da sildenafila (6,0%).

Tabela 2: Piora clínica

Placebo (N = 131) Revatio* (N = 134)

Números de indivíduos com piora clínica n (%) 23 (17,6) 8 (6,0)

Proporção da piora (estimativa K-M)

95% - Intervalo de confiança

0,187

(0,12 – 0,26)

0,062

(0,02 – 0,10)

1. GALIE, N.; GHOFRANI, A. et al. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl

J Med., v. 353, p. 2148-2157, 2005.

2. SIMONNEAU, G.; RUBIN L.; GALIE N. et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous

epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med., v. 149, p. 521-530,

2008.

Propriedades Farmacodinâmicas

A sildenafila é utilizada como terapia oral para hipertensão arterial pulmonar.

A sildenafila é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do GMPc (guanosina

monofosfato cíclica) na musculatura vascular pulmonar, onde a PDE5 é responsável pela degradação do GMPc.

Além da presença desta enzima no corpo cavernoso do pênis, a PDE5 também está presente na musculatura

vascular pulmonar. A sildenafila, portanto, aumenta o GMPc dentro das células do músculo liso vascular

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pulmonar resultando em relaxamento. Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, isto pode levar à

vasodilatação do leito vascular pulmonar e, em menor grau, à vasodilatação da circulação sistêmica.

Estudos in vitro demonstraram que a sildenafila é seletiva para a PDE5. Seu efeito é mais potente sobre a PDE5

do que sobre outras fosfodiesterases conhecidas. A seletividade da sildenafila é 10 vezes maior para a PDE5 do

que para a PDE6, envolvida na via de fototransdução na retina, 80 vezes maior que para a PDE1 e mais de 700

vezes maior que para as PDEs 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. A sildenafila, em particular, apresenta seletividade pela

PDE5 maior que 4.000 vezes em relação à PDE3, a isoforma da fosfodisterase específica do AMPc envolvida no

controle da contratilidade cardíaca.

A sildenafila causa reduções leves e transitórias na pressão arterial sistêmica que, na maioria dos casos, não

resultam em efeitos clínicos. A redução máxima média da pressão arterial sistólica supina após a administração

oral de 100 mg de sildenafila foi de 8,3 mmHg. A alteração da pressão arterial diastólica supina correspondente

foi de 5,3 mmHg.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a voluntários sadios do sexo masculino, a maior

alteração média em relação à pressão arterial sistólica supina basal foi uma redução de 9,0 mmHg. A alteração da

pressão arterial diastólica supina correspondente foi uma redução de 8,4 mmHg.

Após administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão sistêmica, a alteração média

em relação às pressões arteriais sistólica e diastólica basais foi uma redução de 9,4 mmHg e 9,1 mmHg,

respectivamente.

Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão arterial pulmonar, foram

observados efeitos menores na redução da pressão arterial (uma redução da pressão arterial tanto sistólica quanto

diastólica de 2 mmHg). Isto pode ser decorrente de melhoras no débito cardíaco secundárias aos efeitos

benéficos da sildenafila sobre a resistência vascular pulmonar.

Doses únicas orais de sildenafila de até 100 mg em voluntários sadios não produziram efeitos clinicamente

relevantes sobre o ECG. Após a administração crônica de 80 mg três vezes ao dia a pacientes com hipertensão

arterial pulmonar, não foram relatados efeitos clinicamente relevantes sobre o ECG.

Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila em 14 pacientes com

doença arterial coronária (DAC) grave (estenose > 70% de pelo menos uma artéria coronária), as médias das

pressões arteriais sistólica e diastólica de repouso diminuíram em 7% e 6%, respectivamente, em comparação ao

basal. A média da pressão arterial sistólica pulmonar diminuiu em 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre

o débito cardíaco e não comprometeu o fluxo sanguíneo através das artérias coronárias estenosadas.

Foram detectadas diferenças leves e transitórias na diferenciação de cor (azul/verde) em alguns indivíduos

submetidos ao teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell 1 hora após a administração de 100 mg, sem efeitos

evidentes 2 horas após a administração da dose. O mecanismo proposto para essa alteração na diferenciação de

cor está relacionado à inibição da PDE6, que está envolvida na cascata de fototransdução da retina. A sildenafila

não apresenta efeitos sobre a acuidade visual, sobre a sensibilidade de contraste, eletroretinogramas, pressão

intraocular ou pupilometria. Em um estudo placebo-controlado de pequeno porte em pacientes com degeneração

macular precoce documentada relacionada à idade (n=9), a sildenafila (dose única, 100 mg) não demonstrou

alterações significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual, grade de Amsler, diferenciação de cor em

semáforo simulado, fotoestresse e perímetro Humphrey).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A sildenafila é rapidamente absorvida. As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas entre 30

e 120 minutos (média de 60 minutos) após a administração oral no estado de jejum. A média da

biodisponibilidade absoluta oral é de 41% (variação de 25 - 63%). Após a administração oral de sildenafila três

vezes ao dia, a AUC e a Cmáx aumentam proporcionalmente com a dose dentro de um intervalo de dose de 20-

40 mg. Após doses orais de 80 mg três vezes ao dia, foi observado um aumento dos níveis plasmáticos da

sildenafila ligeiramente maior que o proporcional à dose.

Quando a sildenafila é administrada com alimentos, a taxa de absorção é reduzida. Na presença de uma refeição

rica em lípides há um retardo médio no Tmáx de 60 minutos e uma redução média na Cmáx de 29%, porém, a

extensão da absorção não foi significativamente afetada (diminuição da AUC em 11%).

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) médio da sildenafila no estado de equilíbrio é de 105 L, indicando uma

distribuição para os tecidos. Após doses orais de 20 mg três vezes ao dia, a média da concentração plasmática

total máxima de sildenafila no estado de equilíbrio é de aproximadamente 113 ng/mL. A sildenafila e seu

principal metabólito circulante N-desmetil apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas de

aproximadamente 96%. A ligação às proteínas não depende das concentrações totais do fármaco.

5

Com base nas medidas de sildenafila no sêmen de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002%

(em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen, 90 minutos após a administração do fármaco.

Metabolismo

A sildenafila é depurada predominantemente pelas isoenzimas hepáticas microssomais CYP3A4 (principal via) e

CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito circulante resulta da N-desmetilação da sildenafila. Este

metabólito apresenta um perfil de seletividade pela fosfodiesterase semelhante a da sildenafila e uma potência in

vitro para a PDE5 de aproximadamente 50% em relação ao fármaco inalterado. Em voluntários sadios, as

concentrações plasmáticas deste metabólito são de aproximadamente 40% das observadas para a sildenafila. O

metabólito N-desmetil é metabolizado posteriormente, e apresenta uma meia-vida terminal de aproximadamente

4 h . E m p a c i e n t e s c o m H A P , n o e n t a n t o , a r a z ã o d o m e t a b ó l i t o N -

-desmetil para a sildenafila é maior. As concentrações plasmáticas do metabólito N-desmetil são

aproximadamente 72% das concentrações da sildenafila após a administração de 20 mg três vezes ao dia

(traduzindo-se em 36% de contribuição para os efeitos farmacológicos da sildenafila). O efeito subsequente sobre

a eficácia é desconhecido.

Eliminação

O clearance corporal total da sildenafila é de 41 L/h, com uma meia-vida de fase terminal resultante de 3-5 h.

Após a administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada na forma de metabólitos predominantemente

nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor grau na urina (aproximadamente 13%

da dose oral administrada).

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Idosos: os voluntários idosos sadios (65 anos ou mais) apresentaram clearance de sildenafila reduzido,

resultando em concentrações plasmáticas 90% maiores de sildenafila e do metabólito ativo N-desmetil em

comparação com os observados em voluntários sadios mais jovens (18 - 45 anos). Devido às diferenças de idade

na taxa de ligação às proteínas plamáticas, o aumento correspondente da concentração plasmática da sildenafila

livre foi de aproximadamente 40%.

Danos Renais: em voluntários com insuficiência renal leve a moderada (clearance de creatinina = 30-80

mL/min), a farmacocinética da sildenafila não foi alterada após a administração de dose única oral de 50 mg. A

média da AUC e da Cmáx do metabólito N-desmetil aumentou 126% e 73%, respectivamente, em comparação

aos voluntários pareados para a idade sem insuficiência renal. No entanto, estas diferenças não foram

estatisticamente significativas devido à alta variabilidade interindividual. Em voluntários com insuficiência renal

grave (clearance de creatinina < 30 mL/min), o clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumentos

médios de AUC e de Cmáx de 100% e de 88%, respectivamente, em comparação aos voluntários pareados para a

idade sem insuficiência renal. Além disso, os valores de AUC e de Cmáx do metabólito N-

-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente em indivíduos com

comprometimento renal grave comparado a indivíduos com a função renal normal.

Danos hepáticos: em voluntários com cirrose hepática leve a moderada (Classes A e B de Child-Pugh), o

clearance da sildenafila foi reduzido, resultando em aumento de AUC (85%) e de Cmáx (47%) em comparação

aos voluntários pareados para idade sem insuficiência hepática. A farmacocinética da sildenafila em pacientes

com função hepática gravemente comprometida (Classe C de Child-Pugh) não foi estudada.

Farmacocinética Populacional

Idade, sexo, raça, função renal e hepática foram incluídas no modelo de farmacocinética populacional para

avaliar a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. O conjunto de dados

disponível para avaliação farmacocinética populacional continha um amplo espectro de dados demográficos e de

parâmetros laboratoriais associados às funções hepática e renal.

Nenhum dos fatores relacionados aos dados demográficos, função hepática ou renal apresentou impactos

estatisticamente significativos sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial

pulmonar. No entanto, apenas os substratos da CYP3A4 reduziram o clearance aparente da sildenafila em 22,3%

(isolados) e em 37,4% (em combinação com beta-bloqueadores). Nenhum outro fator apresentou influência

estatisticamente significativa sobre a farmacocinética da sildenafila.

Em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, as concentrações médias no estado de equilíbrio foram 20% –

50% maiores no intervalo de dose investigado de 20 – 80 mg três vezes ao dia em comparação aos voluntários

sadios. A Cmín dobrou em comparação aos voluntários sadios. Os dois resultados sugerem clearance menor e/ou

maior disponibilidade oral da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial pulmonar em comparação aos

voluntários sadios.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

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Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de

segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade potencial e toxicidade

reprodutiva.

Em filhotes de ratos que foram tratados no período pré e pós-natal com 60 mg / kg de sildenafila, uma

diminuição do tamanho da ninhada, um menor peso das crias no dia 1 e uma diminuição da sobrevida de 4 dias

foram observadas com exposições que foram cerca de cinquenta vezes a exposição humana esperada a 20 mg,

três vezes ao dia. Efeitos em estudos não-clínicos foram observados em exposições consideradas suficientemente

superiores à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Revatio* é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à sildenafila ou a qualquer componente

da fórmula.

Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via de óxido nítrico/monofosfato de guanosina cíclico (GMPc)

(vide item 3. Característica Farmacológicas), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos

nitratos, e, portanto, a coadministração com doadores de óxido nítrico (como o nitrato de amila) ou nitratos em

qualquer forma é contraindicada.

Ação vasodilatadora

A sildenafila apresenta propriedades vasodilatadoras, resultando em reduções leves e transitórias da pressão

arterial (vide item 3. Característica Farmacológicas). Antes de prescrever o Revatio*, os médicos devem

considerar cuidadosamente se seus pacientes que apresentem alguma condição subjacente poderiam ser afetados

de forma adversa por estes efeitos vasodilatadores, por exemplo, pacientes com hipotensão de repouso (pressão

arterial < 90/50 mmHg), pacientes com depleção hídrica, obstrução grave da via de saída do ventrículo esquerdo

ou disfunção autonômica.

Fatores de risco cardiovascular

Foram relatados eventos cardiovasculares graves pós-comercialização, incluindo infarto do miocárdio, morte

cardíaca repentina, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular e ataque isquêmico transitório com relação

temporal ao uso de sildenafila para a disfunção erétil. A maioria, mas não todos os pacientes apresentavam

fatores de risco cardiovascular pré-existente. Muitos desses eventos relatados ocorreram durante ou logo após a

atividade sexual e, poucos eventos foram relatados logo após o uso de sildenafila sem atividade sexual. Outros

eventos adversos relatados ocorreram horas ou dias após o uso de sildenafila e atividade sexual. Não é possível

determinar se esses eventos estão relacionados diretamente ao uso de sildenafila, a atividade sexual, a pacientes

com doença cardiovascular de base, a combinação desses fatores ou outros fatores.

Eventos visuais

Neuropatia óptica isquêmica anterior não-arterítica (NAION), condição rara e causadora de visão reduzida ou

perda da visão, foi relatada raramente após a comercialização com o uso de todos os inibidores de fosfodiesterase

tipo 5 (PDE5), incluindo sildenafila. A maioria desses pacientes tinham fatores de risco, como uma relação de

escavação/disco pequena (disco cheio), idade acima de 50, diabetes, hipertensão, doença das artérias coronárias,

hiperlipidemia e tabagismo. Um estudo de observação avaliou se o uso recente e episódico de inibidores de

PDE5 (como uma classe), típico do tratamento de disfunção erétil, foi associado ao início agudo de NAION. Os

resultados sugerem um aumento de aproximadamente duas vezes no risco de NAION em cinco meias-vidas do

uso do inibidor de PDE5. Com base na literatura publicada, a incidência anual de NAION é de 2,5 a 11,8 casos a

cada 100.000 homens com idades≥ 50, por ano, na população em geral. No caso de perda de visão súbita, os

pacientes devem ser aconselhados a parar de tomar sildenafila e consultar um médico imediatamente.

Indivíduos que já tiveram NAION têm risco aumentado de recorrência de NAION. Portanto, os médicos devem

discutir esse risco com os pacientes, assim como a possibilidade de eles serem afetados de forma adversa pelo

uso de inibidores de PDE5. Inibidores de PDE5, incluindo a sildenafila, devem ser usados com cuidado nesses

pacientes e somente quando os benefícios previstos superarem os riscos.

Alfabloqueadores

A administração concomitante de sildenafila e terapia com alfa-bloqueadores pode resultar em hipotensão

sintomática em alguns indivíduos susceptíveis (vide item 6. Interações Medicamentosas). A fim de minimizar o

potencial de desenvolvimento de hipotensão postural, pacientes em terapia com alfa-bloqueadores devem estar

hemodinamicamente estáveis antes do início do tratamento com sildenafila. Os médicos devem alertar os

pacientes sobre o que fazer no caso de sintomas de hipotensão postural.

Doença venoclusiva

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Os vasodilatadores pulmonares podem piorar significativamente a condição cardiovascular de pacientes com

doença pulmonar venoclusiva. Uma vez que não existem dados clínicos sobre a administração de Revatio* a

pacientes com esta doença, não se recomenda a administração de Revatio* a estes pacientes.

Retinite pigmentosa

A segurança da sildenafila não foi estudada em pacientes com conhecido distúrbios retinianos degenerativos

hereditários, como retinite pigmentosa (uma minoria destes pacientes apresenta distúrbios genéticos de

fosfodiesterases da retina); portanto, Revatio* deve ser administrado com cautela nestes pacientes.

Transtornos da coagulação

Estudos in vitro com plaquetas humanas indicam que a sildenafila potencializa o efeito antiagregante do

nitroprussiato de sódio. Não existem informações de segurança sobre a administração da sildenafila a pacientes

com distúrbios hemorrágicos ou úlcera péptica ativa. Portanto, a sildenafila deve ser administrada a estes

pacientes apenas após uma avaliação cuidadosa da relação risco-benefício.

Priapismo

A sildenafila deve ser utilizada com cautela em pacientes com deformação anatômica do pênis (como angulação,

fibrose cavernosa ou doença de Peyronie) ou em pacientes que apresentam condições que podem predispô-los ao

priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiplo ou leucemia).

Ereções prolongadas e priapismo foram reportados com o uso de sildenafila na experiência pós-comercialização.

Em um caso de ereção que persistir por mais de 4 horas, o paciente deve procurar assistência médica

imediatamente. Se o priapismo não for tratado imediatamente, pode resultar em dano ao tecido peniano e perda

permanente da potência.

Antagonistas da vitamina K

A incidência de epistaxe foi maior em pacientes com hipertensão arterial pulmonar secundária à doença do tecido

conjuntivo (sildenafila 12,9%; placebo 0%) do que em pacientes com hipertensão pulmonar primária (sildenafila

3,0%; placebo 2,4%) e foi maior em pacientes tratados com sildenafila que receberam terapia oral concomitante

com antagonista da vitamina K (8,8% versus 1,7% que não receberam concomitantemente antagonista da

vitamina K).

Comprometimento auditivo

Casos de diminuição ou perda repentina de audição foram relatados por pequeno número de pacientes na pós-

comercialização e em estudos clínicos com o uso de todos os inibidores da PDE5, incluindo o sildenafila. A

maioria destes pacientes apresentava fatores de risco para este evento. Não foi identificada relação causal entre o

uso de inibidores de PDE5 e hipoacusia. Os pacientes devem ser advertidos a consultarem o médico

imediatamente em caso de diminuição ou perda repentina da audição.

Revatio* potencializa o efeito hipotensor dos nitratos (vide item 2. Contraindicações).

Uso de sildenafila com outros inibidores da PDE5

A segurança e eficácia do sildenafila quando coadministrado com outro inibidor da PDE5, incluindo o Viagra®

,

não foi estudado em pacientes com HAP e o uso concomitante não é recomendado.

Na experiência pós-comercialização com sildenafila para disfunção erétil masculina, eventos cardiovasculares

graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia

cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados na pós-comercialização

em associação temporal com o uso da sildenafila. A maioria, porém não todos desses pacientes, apresentavam

fatores de risco cardiovascular preexistentes. Muitos dos eventos que foram relatados ocorreram durante ou logo

após a relação sexual e alguns ocorreram logo após o uso da sildenafila sem atividade sexual. Não é possível

determinar se estes eventos estão relacionados diretamente a estes fatores de risco ou a outros fatores.

A administração concomitante de sildenafila com ritonavir não é recomendada (vide item 6. Interações

Medicamentosas).

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Uso durante a Gravidez

Não existem estudos adequados sobre o uso de sildenafila em mulheres grávidas. Os estudos em animais não

indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à gravidez, e desenvolvimento embrionário/fetal.

Estudos em animais mostraram toxicidade no desenvolvimento pós-natal (vide item 3. Característica

Farmacológicas).

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Devido a insuficiência de estudos, Revatio* não deve ser utilizado por mulheres grávidas, a não ser em casos

estritamente necessários.

Revatio* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento

não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

Não se sabe se a sildenafila é excretada no leite materno. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite

humano, deve-se ter cautela quando Revatio* é administrado à lactante.

Fertilidade

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos baseados em estudos convencionais de

fertilidade (ver ítem 3. Características Farmacológicas”).

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Como tonturas e visão alterada foram relatados nos ensaios clínicos com sildenafila, os pacientes devem estar

cientes de como eles podem ser afetados por Revatio* antes de dirigir ou operar máquinas. O efeito de Revatio*

Salvo disposição contrária, os estudos de interação medicamentosa foram realizados em homens adultos

saudáveis com sildenafila oral. Estes resultados são relevantes para outras populações e vias de administração.

Efeitos de outros medicamentos sobre a sildenafila

Estudos in vitro

O metabolismo da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP) 3A4 (via

principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, os inibidores destas isoenzimas podem reduzir o clearance da

sildenafila enquanto os indutores destas isoenzimas podem aumentar o clearance do sildenafila.

Estudos in vivo

Em um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a coadministração da sildenafila no estado

de equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina, a bosentana, que é um indutor

moderado das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e possivelmente CYP2C19, no estado de equilíbrio (125 mg duas

vezes ao dia) resultou em uma redução de 62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila (vide item 8.

Posologia e Modo de Usar). A combinação de ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente

significativas na pressão arterial (supina e ortostática) e foi bem tolerada em voluntários sadios.

A administração concomitante do inibidor de protease de HIV, ritonavir, que é um inibidor altamente potente da

CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes ao dia) com a sildenafila (100 mg, dose única) resultou em

um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1.000% (11 vezes) na AUC plasmática da sildenafila. Em 24 horas,

os níveis plasmáticos da sildenafila ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, em comparação a

aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada isoladamente. Isto é compatível com os efeitos

acentuados do ritonavir em um amplo espectro de substratos do citocromo P450. Com base nestes resultados

farmacocinéticos, a coadministração da sildenafila com o ritonavir não é aconselhada (vide item 5. Advertências

e Precauções).

A coadministração do inibidor de protease de HIV, saquinavir, um inibidor da CYP3A4, no estado de equilíbrio

(1200 mg, três vezes ao dia) com o sildenafila (100 mg em dose única) resultou em aumentos de 140% na Cmáx

e de 210% na AUC da sildenafila. A sildenafila não apresentou efeitos sobre a farmacocinética do saquinavir.

Para recomendações de dose vide item 8. Posologia e Modo de usar. Espera-se que inibidores mais potentes da

CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos similares aos do ritonavir. (vide item 8.

Posologia e Modo de usar.). Quando uma dose única de 100 mg de sildenafila foi administrada junto com a

eritromicina, um inibidor moderado da CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, duas vezes ao dia por 5 dias),

houve um aumento de 182% da exposição sistêmica da sildenafila (AUC). Para recomendações de dose vide item

8. Posologia e Modo de usar. Em voluntários sadios do sexo masculino, não houve evidências de um efeito da

azitromicina (500 mg/dia por 3 dias) sobre a AUC, Cmáx, Tmáx, constante de velocidade de eliminação ou sobre

a meia-vida subsequente da sildenafila ou de seu principal metabólito circulante.

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A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e inibidor inespecífico da CYP3A4, causou um aumento

de 56% nas concentrações plasmáticas da sildenafila, quando coadministrada à sildenafila (50 mg) a voluntários

sadios.

Doses únicas de antiácidos (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não afetam a biodisponibilidade da

sildenafila.

A coadministração de contraceptivos orais (etinilestradiol 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg) não afetou a

farmacocinética da sildenafila.

O nicorandil é um híbrido de ativador do canal de potássio e nitrato. Devido ao componente nitrato, ele tem o

potencial de apresentar várias interações com a sildenafila.

Uso de sildenafila com bosentana (vide item 5. Advertências e Precauções)

Uso de sildenafila com outros inibidores da PDE5 (vide item 5. Advertências e Precauções)

Análises Farmacocinéticas Populacionais

Inibidores do CYP3A4 e betabloqueadores

Uma análise farmacocinética populacional dos dados de pacientes em estudos clínicos indicou uma redução de

aproximadamente 30% no clearance de sildenafila quando coadministrada com inibidores leves/moderados do

CYP3A4 e uma redução de aproximadamente 34% do clearance de sildenafila quando coadministrada com

betabloqueadores. Demonstrou-se que a exposição à sildenafila sem medicamentos concomitantes é cinco vezes

mais alta na dose de 80 mg três vezes ao dia, quando comparada à exposição à droga na dose de 20 mg três vezes

ao dia. Esta variação da concentração cobre a exposição aumentada de sildenafila observada em estudos

especificamente desenhados para avaliar a interação com medicamentos que inibem o CYP3A4 (exceto

inibidores potentes como o cetoconazol, itraconazol e ritonavir).

Indutores do CYP3A4

Uma análise farmacocinética populacional de dados de pacientes em estudos clínicos indicou um aumento de

aproximadamente três vezes no clearance de sildenafila quando coadministrada com indutores leves do

CYP3A4, o que é consistente com o efeito da bosentana no clearance de sildenafila em voluntários saudáveis.

Espera-se que a administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4 leve a uma queda substancial nos

níveis plasmáticos de sildenafila.

Efeitos da sildenafila sobre outros medicamentos

A sildenafila é um inibidor fraco das isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 do citocromo P450 (CI50 > 150

µM). Não se espera que a sildenafila afete a farmacocinética de compostos que sejam substratos destas enzimas

CYP em concentrações clinicamente relevantes.

Estudos in vivo:

Consistente com os efeitos conhecidos sobre a via óxido nítrico/GMPc (vide item 3. Característica

Farmacológicas), a sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos e sua

coadministração com doadores de óxido nítrico ou nitratos em qualquer forma é, portanto, contraindicada (vide

item 4. Contraindicações).

Nos 3 estudos de interação medicamentosa específica, o alfa-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila

(25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia prostática benigna

(HPB) estabilizada com o tratamento com doxazosina. Nestas populações de estudo, foram observadas reduções

adicionais médias das pressões arteriais sistólica e diastólica supinas de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg,

respectivamente, e reduções adicionais médias da pressão arterial ortostática de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5

mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila e a doxazosina foram administradas simultaneamente a pacientes

estabilizados na terapia com a doxazosina, não houve relatos frequentes de pacientes que experimentaram

hipotensão postural sintomática. Esses relatos incluíram tontura e sensação de cabeça vazia, porém não síncope.

A administração concomitante de sildenafila a pacientes recebendo terapia com alfa-bloqueadores pode resultar

em hipotensão sintomática em alguns indivíduos suscetíveis (vide item 5. Advertências e Precauções).

Em um estudo de interação específica, em que o sildenafila (100 mg) foi coadministrada com anlodipino a

pacientes hipertensos, houve uma redução adicional na pressão arterial sistólica supina de 8 mmHg. A redução

adicional correspondente à pressão arterial diastólica supina foi de 7 mmHg. Estas reduções de pressão arterial

foram de magnitude semelhante a observada quando a sildenafila foi administrada isoladamente a voluntários

sadios (vide item 3. Característica Farmacológicas).

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Nenhuma interação significativa foi demonstrada quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada à tolbutamida

(250 mg) ou à varfarina (40 mg), ambas metabolizadas pela CYP2C9.

A sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico

(150 mg).

A sildenafila (50 mg) não potencializou os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis

máximos médios de álcool no sangue de 0,08% (80 mg/dL).

Em um estudo realizado com voluntários sadios, a sildenafila no estado de equilíbrio (80 mg, três vezes ao dia)

resultou em um aumento de 49,8% na AUC e de 42% na Cmáx da bosentana (125 mg, duas vezes ao dia) (vide

item 8. Posologia e Modo de Usar).

A sildenafila (100 mg, dose única) não afetou a farmacocinética no estado de equilíbrio de inibidores de protease

de HIV, saquinavir e ritonavir, ambos substratos da CYP3A4.

A sildenafila não apresentou impacto clinicamente significativo sobre os níveis plasmáticos dos contraceptivos

orais (etinilestradiol 30 μg e levonorgestrel 150 μg).

População pediátrica

Estudos sobre interação foram realizados apenas em adultos.

Revatio* comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da

luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: comprimidos revestidos, biconvexos, redondos, brancos a

esbranquiçados.

Cada comprimido revestido de Revatio* 20 mg contém citrato de sildenafila equivalente a 20 mg de sildenafila

base.

Revatio* deve ser utilizado por via oral, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Uso em Adultos

A dose recomendada é de 20 mg três vezes ao dia. Os comprimidos devem ser tomados a cada 6 a 8 horas

aproximadamente, com ou sem alimentos, por via oral.

Idosos (≥ 65 anos)

Não são necessários ajustes de dose em pacientes idosos.

Insuficiência Renal

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal grave

(clearance de creatinina < 30 mL/min).

Insuficiência Hepática

Não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Classes A e B de

Child-Pugh). Revatio* não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).

Crianças

A segurança e a eficácia do Revatio* na hipertensão arterial pulmonar pediátrica foram avaliadas em pacientes de

1 a 17 anos de idade.

As reações adversas mais frequentes foram consistentes com as descritas em adultos. A relação risco-benefício

não foi estabelecida em pacientes pediátricos com menos de um ano de idade.

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Uso em Pacientes Utilizando Outros Medicamentos

A administração concomitante de inibidores mais potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol,

ritonavir) com Revatio* não é recomendada (vide item 6. Interações Medicamentosas).

O ajuste de dose para 20 mg duas vezes ao dia deverá ser considerado quando a sildenafila é administrada a

pacientes que já estejam fazendo uso concomitante de inibidores da CYP3A4, tais como eritromicina e

saquinavir. O ajuste de dose para 20 mg uma vez ao dia é recomendado no caso de coadministração com

inibidores mais potentes da CYP3A4, como a claritromicina, telitromicina e nefazodona.

Podem ser necessários ajustes de dose do Revatio* ao se administrar junto com bosentana ou outros indutores da

CYP3A4 (vide item 6. Interações Medicamentosas).

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Revatio* no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado. Neste caso, o paciente não deve

utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

No estudo central placebo-controlado de Revatio* em hipertensão arterial pulmonar, foram tratados um total de

207 pacientes com Revatio* em doses diárias variando de 20 mg a 80 mg, três vezes ao dia e 70 pacientes foram

tratados com placebo. A duração do tratamento foi de 12 semanas.

A frequência geral de descontinuação dos pacientes tratados com Revatio* na dose diária recomendada de 20 mg

três vezes ao dia foi baixa (2,9%), assim como nos pacientes tratados com placebo (2,9%). Os 259 indivíduos

que completaram o estudo principal entraram no estudo de extensão de longo prazo. Doses até 80 mg, três vezes

ao dia, foram estudados e, depois de 3 anos, 87% dos 183 pacientes em tratamento estavam recebendo Revatio*

80 mg três vezes ao dia.

No estudo placebo-controlado de sildenafila como adjuvante ao tratamento com epoprostenol intravenoso, em

hipertensão arterial pulmonar, um total de 134 pacientes foram tratados com sildenafila com doses diárias

variando de 20 mg a 80 mg três vezes ao dia e epoprostenol e, 131 pacientes foram tratados com placebo e

epoprostenol. A duração do tratamento foi de 16 semanas. A frequência geral de descontinuação devido a

eventos adversos em pacientes tratados com sildenafila/epoprostenol foi de 5,2% comparado a 10,7% de

pacientes tratados com placebo/epoprostenol. Duzentos e quarenta e dois indivíduos que completaram o estudo

inicial entraram em um estudo de extensão de longo prazo. Doses até 80 mg, três vezes ao dia, foram estudados e

depois de 3 anos 68% dos 133 pacientes em tratamento estavam recebendo Revatio* 80 mg três vezes ao dia.

As reações adversas a medicamentos mais comumente relatadas (≥ 10%) com Revatio* no conjunto de dados

combinados comparado ao placebo foram: cefaleia, rubor, dispepsia, diarreia e dor nos membros.

As reações adversas relatadas por≥ 3% dos pacientes tratad os com Revatio* foram mais frequentes (> 1% de

diferença) em pacientes recebendo Revatio* nas doses de 20, 40 ou 80 mg, 3 vezes ao dia no estudo central do

que no conjunto de dados combinados de dois estudos placebo-controlados sobre HAP. Vide Tabela 1. Consulte

a tabela com as frequências de reações adversas a medicamentos (RAMs) nos estudos clínicos no Apêndice A.

Tabela 1:

Sistema MedDRA de classe de órgãos Frequência Reação adversa

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Infecções e infestações Comum gripe

Transtornos psiquiátricos Comum insônia

Transtornos do sistema nervoso Muito comum cefaleia

Transtornos oculares Comum distúrbios visuais*,

visão turva

Transtornos vasculares Muito comum rubor

Transtornos respiratórios, torácicos e mediastinais Comum tosse*, epistaxe,

congestão nasal

Transtornos gastrintestinais Muito comum dispepsia, diarreia

Transtornos musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Muito comum dor nos membros

Comum mialgia, dor nas costas

Transtornos gerais e do local de administração Comum pirexia*

Categorias de acordo com o CIOMS III: muito comum ≥1/10, comum ≥1/100 a <1/10, incomum ≥1/1.000 a <1/1.000, rara

≥1/10.000 a <1/1.1000, muito rara <1/10.000, desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

* Distúrbio visual, tosse e pirexia estavam dentro dos critérios estabelecidos no estudo A1481140. Apesar desses eventos não

atenderem aos critérios do conjunto de dados combinados dos estudos A1481140 e A1481141, os mesmos foram incluídos com base

no julgamento clínico.

Experiência pós-comercialização:

Na experiência pós-comercialização as seguintes reações adversas foram reportadas com o uso de Revatio*:

Transtornos do sistema reprodutivo: priapismo, aumento de ereção (frequência não conhecida).

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.