Bula do Ribavirin para o Profissional

Blau Farmacêutica S/A.

RIBAVIRIN®

Blau Farmacêutica S.A.

Cápsulas

250 mg

MODELO DE BULA PROFISSIONAL DE SÁUDE RDC 47/09

ribavirina

APRESENTAÇÕES

Cápsulas contendo 250 mg de ribavirina. Cartucho contendo um frasco com 60 cápsulas.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém:

ribavirina.....................................................................................................................................................................................250 mg

excipientes q.s.p...........................................................................................................................................................................1 cápsula

Componentes não ativos: povidona, amidoglicolato de sódio, lactose e estearato de magnésio.

I) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

Tratamento da hepatite viral crônica C em associação com alfainterferona.

Em 1998 foram publicados dois ensaios clínicos envolvendo 1744 pacientes que mostraram o maior benefício da terapia combinada

de alfa-interferona e ribavirina sobre a monoterapia com alfainterferona1,2

tendo sido mostrado maior benefício no tratamento de

pacientes com genótipo 1 por 48 semanas e genótipo não-1 por 24 semanas. Essa conduta foi posteriormente ratificada pelo

consenso Internacional de Paris realizado em 19993

.

Um outro estudo foi realizado com a finalidade de se estabelecer a melhor dose de ribavirina para ser associada a alfainterferona

peguilada, assim como o tempo de tratamento mais adequado4

. Quatro grupos foram tratados, um associando-se alfainterferona

peguilada e ribavirina 800 mg por 24 semanas, um grupo associando alfainterferona peguilada e ribavirina 1000-1200 mg por 24

semanas, outro grupo utilizando alfainterferona peguilada e ribavirina 800 mg por 48 semanas e um quarto grupo tratado com

interferona peguilada e ribavirina 1000-1200 mg por 48 semanas. O estudo mostrou que para pacientes com genótipo tipo 1, grupos

que utilizaram o tratamento por 48 semanas foi estatisticamente superior ao tratamento por 24 semanas e a dose padrão de ribavirina

foi estatisticamente superior a doses baixas de ribavirina. Em pacientes com genótipo tipo 2 e 3 o percentual de resposta viral no

grupo de tratamento 4 não obteve diferença estatística significativa. Portanto, o tratamento com alfainterferona peguilada e

ribavirina é individualizada pelo genótipo. Pacientes com HCV do genótipo 1 requer tratamento por 48 semanas e dose padrão de

ribavirina; aqueles com genótipo tipos 2 e 3 podem ser tratados adequadamente com alfainterferona peguilada e baixas doses de

ribavirina por 24 semanas.

Referências bibliográficas:

1. McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for

chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1458-1492.

2. Poynard T, Marcellin P, Lee SS et al. Randomised trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus

interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis

Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet. 1998;352(9138):1426-32.

3. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C - Paris Consensus Statement. J Hepatol 1999;30:956-961.

4. Stephanos J. Hadziyannis, MD; Hoel Sette Jr. et. al. Peginterferon-2a and Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C.

A Randomized Study of Treatment Duration and Ribavirin Dose. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

A ribavirina é rapidamente absorvida, amplamente distribuída nos tecidos, metabolizada em grande parte e excretada principalmente

pela urina.

Ensaios clínicos em humanos com ribavirina têm demonstrado sua eficácia e segurança no controle de infecções virais comuns. A

ribavirina é rapidamente absorvida através da administração oral, com a concentração do pico plasmático da droga ocorrendo dentro

de 1-2 horas após administração e excretada principalmente na urina. Em adultos saudáveis com função renal normal,

aproximadamente 53% da dose oral única é excretada na urina dentro de 72-80 horas, e cerca de 33% é excretada dentro das

primeiras 24 horas. Cerca de 15% da dose oral única é excretada nas fezes dentro de 72 horas.

Em homens, ratos, e macacos rhesus, o acúmulo de ribavirina e/ou seus metabólitos tem sido notada nas hemácias. Foi observado

um platô de hemácias em homens dentro de 4 dias, que decresce gradualmente com uma aparente meia-vida de 40 dias (a meia-vida

dos eritrócitos).

Ribavirin® é contraindicado nos casos de:

- hipersensibilidade à ribavirina ou a qualquer um dos excipientes.

- mulheres grávidas. O tratamento com Ribavirin® só deve ser iniciado após obtenção de um resultado negativo num teste de

gravidez realizado imediatamente antes do início da terapêutica.

- durante a amamentação.

- história prévia de doença cardíaca grave, incluindo doença cardíaca instável ou não-controlada, nos seis meses anteriores.

- disfunção hepática grave ou cirrose descompensada.

- hemoglobinopatias (ex.: talassemia, drepanocitose).

- o início da terapêutica com interferon está contraindicado em doentes co-infectados por HCV e HIV, com cirrose e uma pontuação

de Child-Pugh ≥ 6.

Categoria de risco na gravidez: categoria X.

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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso durante a gravidez, lactação e pacientes em idade fértil

A ribavirina demonstrou potencial teratogênico e/ou de causa de óbito fetal significativo em todas as espécies animais incluídas nos

estudos adequados, com doses claramente inferiores à dose recomendada em humanos. Observaram-se malformações do crânio,

palato, olhos, mandíbulas, membros, esqueleto e trato gastrintestinal. A incidência e a gravidade dos efeitos teratogênicos aumentam

com a dose de ribavirina. A sobrevida dos fetos e das crias diminuiu.

Deve ter-se extrema precaução de forma a evitar que as pacientes engravidem. O tratamento com a ribavirina só deve ser iniciado

após obtenção de um resultado negativo num teste de gravidez realizado imediatamente antes do início do tratamento. Qualquer

método anticoncepcional pode falhar. Portanto, é muito importante que as mulheres em idade fértil e os seus parceiros utilizem

simultaneamente 2 métodos eficazes de contracepção durante o tratamento e nos 4 meses seguintes à sua conclusão. Durante esse

período, deverá ser efetuado mensalmente um teste de gravidez. Se a paciente engravidar durante o tratamento ou nos 4 meses

seguintes à sua conclusão deverá ser advertido do risco teratogênico significativo que a ribavirina representa para o feto.

Deve ter-se extrema precaução a fim de evitar que as parceiras de pacientes do sexo masculino, em tratamento com a ribavirina,

engravidem. A ribavirina acumula-se a nível intracelular e é eliminada do organismo muito lentamente. Nos estudos em animais a

ribavirina, em doses inferiores à dose utilizada na prática clínica, originou alterações no esperma.

Desconhece-se se a ribavirina presente no esperma irá exercer os seus efeitos teratogênicos conhecidos após a fertilização do óvulo.

Assim, os doentes do sexo masculino e as suas parceiras em idade fértil devem ser aconselhados a utilizar simultaneamente 2

métodos eficazes de contracepção no decurso do tratamento com a ribavirina e nos 7 meses seguintes à sua conclusão. Deve ser

realizado um teste de gravidez antes do início do tratamento. Os pacientes do sexo masculino cujas companheiras estejam grávidas

devem ser instruídos no sentido de utilizar preservativo para minimizar a transferência de ribavirina à sua companheira.

Desconhece-se se a ribavirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial para ocorrência de reações adversas no lactente,

deve suspender-se o aleitamento antes do início do tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento é contraindicado para uso em paciente com doença hepática severa ou cirrose hepática.

Alterações psíquicas e do Sistema Nervoso Central (SNC): Em alguns pacientes foram observados efeitos graves no SNC, em

particular depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio, durante o tratamento com a ribavirina em associação com a

alfainterferona e após a suspensão do tratamento, principalmente, durante o período de acompanhamento de 6 meses.

Foram observados outros efeitos no SNC com a alfainterferona, incluindo comportamento agressivo (por vezes em relação a outras

pessoas), confusão e alterações do estado mental. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em relação ao aparecimento

de sinais e sintomas de perturbação psiquiátrica. Se estes sintomas surgirem, o médico deve ter em conta a potencial gravidade

destes efeitos indesejáveis e considerar a necessidade de instituição de tratamento adequado. Se os sintomas de alterações psíquicas

persistirem ou se agravarem, ou se for identificada ideação suicida, recomenda-se a suspensão do tratamento com ribavirina e

alfainterferona e o acompanhamento do paciente, com intervenção psiquiátrica, se necessário.

Em pacientes com distúrbios psiquiátricos graves ou com história clínica de distúrbio psiquiátrico grave: Se o tratamento com

ribavirina, em associação com alfainterferona, for considerado necessário em pacientes com distúrbio psiquiátrico grave, ou com

história clínica de distúrbio psiquiátrico grave, deve ser iniciada após estar assegurado o diagnóstico e o controle terapêutico do

distúrbio psiquiátrico pré-existente.

Todos os pacientes envolvidos em estudos da hepatite C crônica realizaram uma biópsia hepática antes da inclusão, mas, em alguns

casos (ou seja, pacientes com genótipo 2 ou 3) é possível proceder ao tratamento sem confirmação histológica. Deverão ser

consultados os protocolos de tratamento atuais relativamente à necessidade de efetuar uma biópsia hepática antes do início do

tratamento.

Nos pacientes com valores de ALT normais, a progressão da fibrose ocorre, em média, mais lentamente do que nos pacientes com

ALT elevadas. Este fato deve ser considerado conjuntamente com os outros fatores que influenciam a decisão de tratar, ou não,

como o genótipo do HCV, a idade, a presença de manifestações extra-hepáticas, o risco de transmissão, etc.

Antes do início do tratamento com ribavirina, o médico deve informar ao paciente do risco teratogênico da ribavirina, da

necessidade de efetuar contracepção eficaz e continuada, da possibilidade de falência dos métodos contraceptivos e das possíveis

consequências de uma gravidez caso esta ocorra durante o tratamento com ribavirina. Para informação sobre o monitoramento

laboratorial da gravidez ver “Interferência a exames laboratoriais” .

A ribavirina revela-se mutagênica em alguns ensaios de genotoxidade in vivo e in vitro. Não se pode excluir a existência de um

potencial efeito carcinogênico da ribavirina.

Hemólise e sistema cardiovascular: Observou-se uma diminuição da hemoglobina para valores < 10 g/dL em até 15% dos

pacientes tratados durante 48 semanas com 1000/1200 mg de ribavirina em associação com alfainterferona e em 19% dos doentes

tratados com ribavirina em associação com alfainterferona. Quando se associou 800 mg de ribavirina e alfainterferona durante 24

semanas, 3% dos pacientes apresentaram uma diminuição dos níveis da hemoglobina para valores < 10 g/dL. O risco de desenvolver

anemia é superior na população feminina de pacientes.

Embora a ribavirina não tenha efeitos cardiovasculares diretos, a anemia associada ao ribavirina pode causar deterioração da função

cardíaca, exacerbação dos sintomas de doença coronariana, ou ambos. Assim, ribavirina deve ser administrada com precaução em

pacientes com doença cardíaca prévia.

Dever-se-á proceder à avaliação da função cardíaca antes do início do tratamento e à seu monitoramento clínico no decurso do

tratamento; se observar qualquer agravamento da função cardíaca, o tratamento tem de ser suspenso. Os pacientes com história

clínica de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio e/ou arritmia prévia ou atual, devem ser cuidadosamente

monitorizados. Recomenda-se que os pacientes com alterações cardíacas pré-existentes efetuem um eletrocardiograma antes e no

decurso do tratamento. Embora as arritmias (principalmente as supraventriculares) habitualmente respondam ao tratamento

convencional, pode ser necessário suspender a ribavirina.

A associação terapêutica de ribavarina com alfainterferona em pacientes com hepatite C crônica que falharam ao tratamento prévio e

não foi adequadamente estudada em pacientes que suspenderam ao tratamento prévio devido a eventos adversos hematológicos. Os

médicos que considerem o tratamento destes pacientes devem ponderar cautelosamente os riscos versus os benefícios de novo curso

terapêutico.

Hipersensibilidade aguda: Se desenvolver uma reação aguda de hipersensibilidade (como urticária, angioedema, broncoconstrição,

anafilaxia), a ribavirina deve ser imediatamente suspensa e deve instituir-se o tratamento médico adequado. O aparecimento

transitório de exantema não justifica a interrupção do tratamento.

Função hepática: Em pacientes que apresentem indícios de insuficiência hepática durante o tratamento, deve-se suspender a

terapêutica com ribavirina em associação com alfainterferona. Quando o aumento dos níveis de ALT é progressivo e clinicamente

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significativo, apesar da redução da dose, ou quando este é acompanhado pelo aumento da bilirrubina direta, deve-se suspender o

Disfunção renal: A farmacocinética da ribavirina encontra-se alterada em pacientes com disfunção renal devido à diminuição da

depuração aparente que se verifica nestes pacientes. Por conseguinte, recomenda-se a avaliação da função renal de todos os

pacientes antes de iniciar o tratamento com ribavirina, de preferência através do cálculo da depuração da creatinina. Observou-se um

aumento substancial da concentração plasmática da ribavirina, com o regime posológico recomendado, em pacientes com

concentração sérica da creatinina > 2 mg/dL ou com depuração da creatinina < 50 mL/minuto. Não há dados suficientes sobre a

segurança e eficácia da ribavirina neste grupo de pacientes para estabelecer recomendações quanto ao ajuste da dose. O tratamento

com ribavirina não deve ser iniciado (ou continuado, no caso de a insuficiência renal se desenvolver no decurso do tratamento)

nestes pacientes, independentemente de efetuarem ou não hemodiálise, exceto se tal for considerado indispensável. O tratamento

deve ser efetuado com extrema precaução. Durante o tratamento, deve proceder-se o monitoramento frequente da concentração da

hemoglobina introduzindo medidas corretivas, se tal for.

Alterações oculares: A ribavarina é utilizada em associação com as alfainterferonas. Com o tratamento combinado com a

alfainterferona foram notificados casos raros de retinopatia, incluindo hemorragia da retina, manchas, edema papilar, neuropatia

óptica e obstrução de artérias ou veias da retina que podem resultar em perda da visão. Todos os pacientes devem ser submetidos a

um exame oftalmológico antes do início do tratamento. Os pacientes que se queixam de diminuição ou perda da acuidade visual

deverão ser imediatamente submetidos a um exame oftalmológico completo. Em pacientes com alterações oculares preexistentes

(por ex. diabetes mellitus ou com retinopatia hipertensiva) recomendam-se exames oftalmológicos periódicos durante o tratamento

combinado com as alfainterferonas. O tratamento combinado com alfainterferona deve ser interrompido nos pacientes que

desenvolverem perturbações oftalmológicas ou nos pacientes em que estes efeitos se agravem.

Em pacientes com co-infecção por HIV e HVC recomenda-se a consulta as bulas dos medicamentos antirretrovirais, utilizados

concomitantemente com o tratamento para o HCV, para conhecimento e controle: 1) da toxicidade associada a cada medicamento e

2) da possível sobreposição de toxicidade com alfainterferona associada ou não com a ribavirina. No estudo NR15961, a incidência

de pancreatite e/ou acidose láctica em pacientes concomitantemente tratados com estavudina e alfainterferona, associado ou não a

ribavirina, foi de 3% (12/398).

Pacientes com hepatite C crônica infectados pelo HIV e em tratamento com HAART (Highly Active Antirretroviral Therapy)

podem apresentar risco aumentado de desenvolver efeitos adversos graves (como por exemplo acidose láctica, neuropatia periférica,

pancreatite).

Pacientes co-infectados e com cirrose avançada, em tratamento com HAART podem também apresentar um risco aumentado de

desenvolver descompensação hepática e possível morte, quando tratados com a ribavarina em associação com alfainterferona. As

variáveis basais em pacientes co-infectados e com cirrose avançada que podem estar associadas a descompensação hepática

incluem: a bilirrubina sérica aumentada, hemoglobina baixa, valores elevados de fosfatase alcalina, ou contagem de plaquetas baixa

e tratamento com didanosina (ddI). Por conseguinte, deve ter-se precaução ao associar alfainterferona e ribavarina.

O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não é recomendado devido ao risco acrescido de anemia.

Os pacientes co-infectados devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento, sendo avaliada a pontuação na escala de

Child-Pugh. O tratamento deve ser imediatamente suspenso se atingir uma pontuação Child-Pugh maior ou igual a 7.

A administração concomitante de ribavirina e didanosina não é recomendada devido ao risco de toxicidade mitocondrial.

Adicionalmente a administração concomitante de ribavirina e estavudina deve ser evitada para limitar o risco de exacerbação da

toxicidade mitocondrial.

Afecções dentárias e periodontais: Em pacientes a receber tratamento combinado com ribavirina e alfainterferona foram

notificadas afecções dentárias e periodontais, que podem causar a perda de dentes. Adicionalmente a secura da boca pode danificar

os dentes e as membranas mucosas da boca, durante o tratamento de longa duração com a associação de ribavirina e alfainterferona.

Os pacientes devem escovar completamente os dentes duas vezes por dia e fazerem exames dentários regulares. Em alguns

pacientes podem também ocorrer vômitos. Os pacientes devem ser aconselhados a lavar completamente a boca após o vômito, se

esta reação ocorrer.

Realizaram-se estudos de interação com a ribavirina em associação com alfainterferona e antiácidos. As concentrações da ribavirina

são similares quando esta é administrada isoladamente ou concomitantemente com alfainterferona.

O potencial para a ocorrência de interações pode persistir durante um período de até 2 meses (5 vezes à meia-vida da ribavirina)

após a conclusão do tratamento com ribavirina devido à sua longa meia-vida.

Os resultados dos estudos in vitro nos quais foram utilizadas preparações de microssomas hepáticos de rato e humanos indicaram

não existir metabolismo da ribavirina mediado pelas enzimas do citocromo P450. A ribavirina não inibe as enzimas do citocromo

P450. Os estudos de toxicidade não revelaram indícios de indução das enzimas hepáticas pela ribavirina. Por conseguinte, é mínimo

o potencial para a ocorrência de interações com as enzimas do citocromo P450.

Antiácidos: A biodisponibilidade de 600 miligramas de ribavirina diminuiu com a co-administração de um antiácido contendo

magnésio, alumínio e meticona; a AUCtf diminuiu em 14%. É possível que a biodisponibilidade diminuída, neste estudo, se tenha

devido ao atraso no trânsito da ribavirina ou à alteração do pH. Esta interação não é considerada clinicamente relevante.

Análogos dos nucleosídeos: A ribavirina mostrou inibir in vitro a fosforilação da zidovudina e da estavudina. Desconhece-se o

significado clínico destes dados. No entanto, estes dados in vitro levantam a possibilidade de que a utilização concomitante de

ribavirina com zidovudina ou com estavudina possa conduzir ao aumento da viremia do HIV. Por conseguinte, recomenda-se o

monitoramento frequente das concentrações plasmáticas do RNA do HIV em pacientes em tratamento com ribavirina e um dos

fármacos anteriormente referidos. Se o nível de RNA do HIV aumentar, a utilização de ribavirina concomitantemente com

inibidores da transcriptase reversa deve ser revista.

Didanosina (ddI): A co-administração de ribavirina e didanosina não é recomendada. Dados in vitro, a exposição à didanosina ou ao

seu metabolito ativo (5´trifosfato de dideoxiadenosina) está aumentada, quando a didanosina é co-administrada com a ribavirina.

Foram notificados casos de insuficiência hepática fatal, assim como neuropatia periférica, pancreatite, e hiperlactacidemia/acidose

láctica sintomática, com a utilização da ribavirina.

Pacientes co-infectados por HCV e HIV Não foi observada evidência aparente de interação medicamentosa em 47 doentes co-

infectados por HCV e HIV, que completaram um subestudo farmacocinético de 12 semanas, para avaliar o efeito da ribavirina na

fosforilação intracelular de alguns nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (lamivudina, zidovudina ou estavudina). No

entanto, devido à elevada variabilidade, os intervalos de confiança são muito alargados. A exposição plasmática à ribavirina pareceu

não ser afetada pela administração concomitante de nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NITRs).

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Foi notificada a exacerbação da anemia devida à ribavirina quando a zidovudina é parte do regime de tratamento do HIV, embora o

mecanismo exato ainda não seja conhecido. Não é recomendada a utilização concomitante de ribavirina com zidovudina devido ao

aumento do risco de anemia. Deve considerar-se a substituição da zidovudina num regime de tratamento antirretroviral combinado

se este já estiver estabelecido. Tal seria particularmente importante em pacientes com história conhecida de anemia induzida por

zidovudina.

Interferência a exames laboratoriais:

Todos os pacientes devem efetuar as análises hematológicas e bioquímicas habituais antes do início do tratamento (contagem de

células sanguíneas completa e diferencial com fórmula leucocitária, contagem de plaquetas, eletrólitos, creatinina sérica, parâmetros

da função hepática, ácido úrico). São considerados aceitáveis como orientação, antes do início do tratamento com ribavirina em

associação com o alfainterferona, os seguintes valores laboratoriais:

Hemoglobina ≥ 12 g/dL (mulheres); ≥ 13 g/dL (homens)

Plaquetas ≥ 90.000/mm3

Contagem de neutrófilos ≥ 1500/mm3

Os dados sobre a eficácia e segurança em doentes co-infectados por HIV e HCV e com contagem de células CD4 abaixo das 200

cel/μL, são limitados (N = 51). Assim, recomenda-se precaução no tratamento de doentes com contagem de células CD4 baixas.

A avaliação laboratorial deverá ser feita na 2ª e 4ª semanas de terapêutica e depois, periodicamente, de acordo com a necessidade

clínica.

Mulheres em idade fértil: As pacientes do sexo feminino devem efetuar mensalmente um teste de gravidez durante o tratamento e

nos 4 meses seguintes à sua conclusão. As parceiras de pacientes do sexo masculino devem efetuar um teste de gravidez

mensalmente durante o tratamento e nos 7 meses seguintes à sua conclusão.

O ácido úrico pode aumentar com a ribavirina devido à hemólise pelo que o desenvolvimento de gota deve ser cuidadosamente

monitorizado nos pacientes com predisposição.

Conservar em temperatura ambiente 15°C a 30°C. Protegido da umidade.

Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Ribavirin® apresenta-se na forma de cápsula de coloração verde claro/verde escuro com pó cristalino branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Adultos

Para o tratamento da hepatite C, a dose ora recomendada é de 1000 mg por dia, divididos em 2 doses para pacientes com peso < 75

kg e 1200 mg, em 2 tomadas diárias, para pacientes com peso > 75 kg. Tem ocorrido recaída da doença após a suspensão do

tratamento.

Crianças

A dose média diária, também dividida é de 10 mg/kg de peso corporal. Uma vez que não há suficientes estudos do uso da ribavirina

em crianças a relação risco/benefício deve ser considerada para o tratamento de crianças com menos de 3 anos de idade. Para estas

crianças, a dose pediátrica diária não foi estabelecida, mas com base em estudos, pode chegar a 12 mg/kg de peso corporal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os efeitos adversos notificados em pacientes em tratamento com ribavirina em associação com alfainterferona são essencialmente

semelhantes aos notificados com ribavirina em associação com alfainterferona.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Hepatite viral crônica C:

Os efeitos adversos notificados mais frequentemente com ribavirina em associação com 180 microgramas de alfainterferona foram,

na maior parte dos casos, de natureza leve a moderada.

A maioria deles foi controlada sem necessidade de suspender o tratamento.

Hepatite viral crônica C em pacientes que previamente não responderam à terapêutica:

Amplamente, o perfil de segurança de ribavirina em associação com alfainterferona em pacientes que previamente não responderam

ao tratamento foi semelhante ao dos pacientes não previamente tratados.

Num ensaio clínico em pacientes que não responderam a um tratamento prévio com alfainterferona/ribavirina, que expôs pacientes a

48 ou 72 semanas de tratamento, a frequência de abandonos ao tratamento com alfainterferona e ribavirina por acontecimentos

adversos ou alterações laboratoriais, foi de 6% e 7%, respectivamente, no grupo de 48 semanas, e de 12% e 13%, respectivamente,

no grupo de 72 semanas. Também nos pacientes com cirrose ou transição para cirrose, as frequências de abandono de tratamento

com alfainterferona de tratamento com ribavirina foram maiores nos grupos de 72 semanas de tratamento (13% e 15%), do que nos

de 48 semanas (6% e 6%).

Os pacientes que abandonaram ao tratamento prévio com alfainterferona/ribavirina devido a toxicidade hematológica foram

excluídos do recrutamento neste ensaio.

Noutro ensaio clínico, pacientes não-respondedores com fibrose avançada ou cirrose (pontuação Ishak de 3 a 6) e contagem basal de

plaquetas baixa, atingindo as 50.000/mm3

, foram tratados durante 48 semanas. As alterações laboratoriais hematológicas observadas

durante as primeiras 20 semanas do ensaio incluíram anemia (26% dos pacientes apresentaram níveis de hemoglobina <10 g/dL),

neutropenia (30% revelaram CAN <750/mm3

), e trombocitopenia (13% revelaram uma contagem de plaquetas <50.000/ mm3

).

Hepatite viral crônica C e co-infecção pelo vírus da imunodeficiência humana:

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Nos pacientes co-infectados por HCV e HIV, o perfil de eventos clínicos adversos notificados com alfainterferona-2a peguilada em

monoterapia ou em associação com a ribavirina, foi semelhante ao observado nos pacientes mono-infectados por HCV. Nos

pacientes co-infectados por HCV-HIV ao receberem tratamento combinado com ribavirina e alfainterferona, foram notificados

outros efeitos indesejáveis em ≥ 1% a ≤ 2% dos pacientes: hiperlactacidemia/acidose láctica, gripe, pneumonia, labilidade

emocional, apatia, acufeno, dor faringolaríngea, queilite, lipodistrofia adquirida e cromatúria.

O tratamento com alfainterferona foi associado à diminuição da contagem absoluta de células CD4+, nas primeiras 4 semanas, sem

redução da percentagem de células CD4+. A diminuição da contagem de células CD4+ foi reversível, após redução da dose ou

interrupção do tratamento. A utilização de alfainterferona não teve impacto negativo, observável, no controle da viremia do HIV,

durante o tratamento e no período seguinte. Em pacientes co-infectados com contagem de células CD4+ ≤ 200/μl, os dados de

segurança disponíveis são limitados (N=51).

A Tabela abaixo apresenta os efeitos indesejáveis notificados nos pacientes que receberam tratamento combinado com ribavirina e

alfainteferona ou alfainterferona alfa-2a.

Efeitos Indesejáveis Notificados com o Tratamento Combinado com ribavirina e alfainterferona nos pacientes infectados por HCV

Muito

Frequentes

≥1/10

≥1/100 a

<1/10

Pouco

frequentes

≥1/1000 a

<1/100

Raros

≥1/10.000 a

<1/1000

Muito raros

<1/10.000

Infecções e

infestações

Infecção do

trato respiratório

superior,

bronquite,

candidíase

oral, herpes

simplex

trato

respiratório

inferior,

infecção do

urinário,

infecção

cutânea

Endocardite,

otite externa

Neoplasias

benignas e

malignas

Neoplasia

hepática

maligna

Doenças do

sangue e do

sistema

linfático

Anemia Trombocitopenia,

linfadenopatia

Pancitopenia Anemia

aplásica

imune

Sarcoidose,

tiroidite

Anafilaxia,

lúpus

eritematoso

sistêmico,

artrite

reumatóide

Púrpura

trombocitopênic

a idiopática ou

trombótica

Doenças

endócrinas

Hipotiroidismo,

hipertiroidismo

Diabetes

metabolismo e

da nutrição

Anorexia Desidratação

Alterações

psiquiátricas

Depressão,

insônia

Alterações do

humor,

distúrbios

emocionais,

ansiedade,

agressividade,

nervosismo,

diminuição da

libido

Ideação

suicida,

alucinações,

fúria

Suicídio,

perturbação

psicótica

nervoso

Cefaleias,

vertigens,

diminuição

da

concentração

Diminuição da

memória,

síncope,

fraqueza,

enxaqueca,

hipoestesia,

hiperestesia,

parestesia,

tremores,

alterações do

paladar,

pesadelos,

sonolência

Perda de

audição

neuropatia

periférica

Coma,

convulsões,

paralisia facial

Afecções

oculares

Visão turva,

dor ocular,

inflamação

ocular,

xeroftalmia

Hemorragia

na retina

Neuropatia

óptica,

papiledema,

alterações

vasculares da

retina,

retinopatia,

ulceração da

córnea

Perda de visão

Afecções do

ouvido e do

labirinto

Vertigens,

otalgia

Cardiopatias Taquicardia,

palpitações,

edema

periférico

Enfarte do

miocárdio,

insuficiência

cardíaca

congestiva,

angina,

taquicardia

supraventricular,

arritmia,

fibrilação

auricular,

pericardite

Vasculopatias Rubor Hipertensão Hemorragia

cerebral

respiratórias,

torácicas e do

mediastino

Dispneia,

tosse

Dispneia de

esforço,

epistaxe,

nasofaringite,

congestão

sinusal,

nasal, rinite,

garganta

inflamada

Sibilos Pneumonite

intersticial

com desenlace

fatal, embolia

pulmonar

gastrointestinai

s

Diarreia,

náuseas,

dor

abdominal

Vômitos,

dispepsia,

disfagia,

ulceração oral,

hemorragia

gengival,

glossite,

estomatite,

flatulência,

obstipação,

xerostomia

gastrointestinal,

queilite,

gengivite

Úlcera

gástrica,

pancreatite

hepatobiliares

Disfunção

hepática,

colangite,

esteatose

Afecções dos

tecidos

cutâneos e

Alopecia,

dermatite,

prurido,

Erupção

cutânea,

aumento da

Necrólise

epidérmica

tóxica,

subcutâneos pele seca sudorese,

psoríase,

urticária,

eczema,

afecções

cutâneas,

reação de

fotossensibilidade e suores

noturnos

síndrome

Stevens-

Johnson,

angioedema,

eritema

multiforme

musculoesquelé

ticas e dos

conjuntivos

Mialgia,

artralgia

Lombalgia,

artrite,

fraqueza

muscular, dor

óssea, dor

cervical, dor

musculoesquelética, cãibras

musculares

Miosite

Doenças dos

órgãos genitais

e da mama

Impotência

Perturbações

gerais e

alterações no

local de

administração

Pirexia,

arrepios,

dor,

astenia,

fadiga,

reação no

administração,

irritabilidade

Dor torácica,

síndrome do

tipo gripal “flu-like”,

mal-estar,

letargia,

ondas súbitas de calor, sede

Exames

complementare

s de

diagnóstico

Diminuição

do peso

Complicações

de intervenções

relacionadas

com lesões e

intoxicações

Superdosagem

Reações adversas pós-comercialização:

Afecções oculares: Descolamento seroso da retina: frequência desconhecida.

Foi notificado descolamento seroso da retina com ribavirina em associação com alfainterferona, incluindo peguilada.

Valores dos parâmetros laboratoriais: Nos ensaios clínicos com ribavirina em associação com alfainterferona, a maioria dos casos de

alterações dos valores laboratoriais foi controlada com o ajuste posológico. Até 2% dos pacientes tratados com tratamento de

ribavirina em associação com alfainterferona apresentaram um aumento dos níveis de ALT que conduziu à modificação da dose ou

à suspensão do tratamento.

A hemólise é a toxicidade da terapêutica com ribavirina limitante da dose. Observou-se uma diminuição dos níveis de hemoglobina

para < 10 g/dL, em 15% dos pacientes tratados durante 48 semanas com 1000/1200 miligramas de ribavirina em associação com

alfainterferona e em 19% dos doentes tratados em associação com alfainterferona. Quando se utilizaram 800 miligramas de

ribavirina e alfainterferona durante 24 semanas, 3% dos pacientes apresentaram diminuição da hemoglobina para níveis < 10 g/dL.

Na maioria dos casos, a diminuição da hemoglobina ocorreu numa fase precoce do tratamento, tendo estabilizado com o aumento

compensatório dos reticulócitos.

A maioria dos casos de anemia, leucopenia e trombocitopenia foram de natureza ligeira (grau 1 da OMS). Foram notificadas

alterações nos parâmetros laboratoriais de grau 2 da OMS para a hemoglobina (4% dos pacientes), leucócitos (24% dos pacientes) e

trombócitos (2% dos pacientes).

Observou-se neutropenia moderada (contagem absoluta de neutrófilos - CAN: 0,749 - 0,5 x 109

/L) e grave (CAN: < 0,5 x 109

/L) em

24% (216/887) e em 5% (41/887) respectivamente, dos pacientes tratados durante 48 semanas com 1000/1200 miligramas de

ribavirina em associação com alfainterferona.

Em alguns pacientes tratados com ribavirina em associação com alfainterferona, observou-se um aumento do ácido úrico e dos

valores de bilirrubina indiretos associados a hemólise, tendo estes regressado aos valores no início do tratamento nas 4 semanas que

se seguiram ao final do tratamento. Em casos raros (2/755), estas alterações estiveram associadas a manifestação clínica (gota

aguda).

Valores laboratoriais em pacientes co-infectados por HCV e HIV Embora a toxicidade hematológica como neutropenia,

trombocitopenia e anemia tenha ocorrido mais frequentemente nos pacientes HCV-HIV, a maioria dos casos pode ser controlada por

modificação da dose e com a utilização de fatores de crescimento; não tendo sido frequente a necessidade de suspensão prematura

do tratamento. A diminuição de CAN para níveis inferiores a 500 células/mm3

foi notificada em 13% e 11% dos pacientes a

receberem alfainterferona em monoterapia e em associação, respectivamente. A diminuição de plaquetas para valores inferiores a

50000/mm3

foi observada em 10% e 8% dos pacientes tratados com alfainterferona em monoterapia e em tratamento combinado,

respectivamente. Anemia (hemoglobina <10g/dL) foi notificada em 7% e 14% dos pacientes tratados com alfainterferona em

monoterapia ou com o tratamento combinado, respectivamente.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.