Bula do Rilutek para o Profissional

Bula do Rilutek produzido pelo laboratorio Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Rilutek
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO RILUTEK PARA O PROFISSIONAL

RILUTEK

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

50 mg

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Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

RILUTEK®

riluzol

APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos de 50 mg: embalagem com 56.

USO ORAL. USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 50 mg de riluzol.

Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio,

croscarmelose sódica, hipromelose, macrogol 6000, dióxido de titânio.

1. INDICAÇÕES

Este medicamento é indicado para o tratamento de pacientes portadores de esclerose lateral amiotrófica (ELA)

ou doença do neurônio motor. Riluzol aumenta o período de sobrevida e/ou o tempo até a traqueostomia.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudo duplo-cego, placebo-controlado envolvendo 155 pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA, 32 de

início bulbar, 123 de início nos membros) relatou modificação favorável do curso da doença durante

administração de longo prazo de riluzol oral 100 mg diariamente (Bensimon et al, 1994). Foi observada uma

vantagem significativa de sobrevida em favor de riluzol após um ano de tratamento; 74% e 58% dos pacientes

recebendo riluzol e placebo, respectivamente, permaneceram vivos. Ao final do período controlado por placebo,

as taxas de sobrevida também foram significativas, mas menos impressionantes (49% riluzol, 37% placebo),

sugerindo diminuição da eficácia ao longo do tempo. A análise de subgrupo revelou aumento da sobrevida em

pacientes com doença de início bulbar; taxas de sobrevida em pacientes com doença de início nos membros não

diferiu significativamente do placebo. O efeito de sobrevida no grupo de início nos membros foi forte o

suficiente para influenciar os resultados gerais. A taxa de deterioração da força muscular também diminuiu

significativamente em comparação ao placebo. Não houve diferença entre os grupos, no que diz respeito ao

escore de função dos membros ou função bulbar.

Um estudo fase III, de larga escala, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, de variação de dose (n = 959)

que incluiu pacientes de estudos prévios (Bensimon et al, 1994), sugere aumento da sobrevida em pacientes ELA

recebendo riluzol: uma diminuição de 35% do risco de morte ou traqueotomia em 18 meses (Lacomblez et al,

1996). Após 18 meses, 57% dos pacientes, recebendo riluzol 100 mg diariamente, sobreviveram sem

traqueotomia quando comparados a 50% dos pacientes que receberam placebo; as taxas de sobrevida com 50

mg/dia e 200 mg/dia foram de 55% e 57%, respectivamente. Usando valores de risco ajustados, a diferença nas

taxas de sobrevida após 18 meses alcançou significância com 100 mg/dia, mas combinando todas as doses e

usando um teste log-rank sem ajuste para prognóstico, a diferença entre riluzol e placebo quase não alcançou

significância. Foram observados melhores resultados em 12 meses do que em 18 meses para 100 mg/dia relativo

ao placebo (taxa de sobrevida de 74% versus 63%), e as diferenças nesse período foram significativas nas

análises não ajustada e de risco ajustado (Lacomblez et al, 1996; Anon, 1995). O riluzol falhou na melhora

significativa do estado funcional, incluindo força muscular, função bulbar ou função dos membros; e não foi

notado aumento da espasticidade e pressão arterial. Os efeitos de riluzol não foram significativamente diferentes

entre os grupos com doença de início bulbar e de início nos membros (Lacomblez et al, 1996). Análise adicional

deste estudo revelou que pacientes nos estágios iniciais (leve) da doença recebendo riluzol permaneceram com

estado de saúde leve por mais tempo (p menor do que 0,05). A terapia com riluzol não demonstrou qualquer

benefício em pacientes com ELA mais avançada (Riviere et al, 1998). No entanto, as conclusões deste estudo

(Lacomblez et al, 1996) têm sido questionadas, com algumas conclusões de revisores de que o medicamento

pode produzir apenas resultados marginais (Miller et al, 1996; Guiloff et al, 1996; Riggs & Hobbs, 1996).

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Dados de segurança pré-clínica:

• Carcinogenicidade

Riluzol não revelou qualquer potencial carcinogênico tanto em ratos quanto em camundongos.

• Mutagenicidade

Os ensaios de genotoxicidade in vitro, utilizando a fração hepática S9 de rato como modelo de metabolismo e os

ensaios in vivo em ratos e camundongos não revelaram evidência de potencial genotóxico para riluzol. Os

ensaios in vitro realizados com riluzol consistiram em testes de mutação genética (teste de Ames, teste HGPRT

em células de linfoma de camundongos e ensaios em linfoma de camundongos) e testes de aberração

cromossômica em linfócitos de seres humanos. Os ensaios in vivo consistiram em testes de micronúcleos da

medula óssea de camundongos e em testes de aberração cromossômica na medula óssea de camundongos.

Houve resposta clastogênica equivocada nos ensaios in vitro de aberração cromossômica dos linfócitos, a qual

não se reproduziu em um segundo ensaio realizado em concentrações equivalentes ou maiores; riluzol foi,

portanto, considerado não-clastogênico em linfócitos humanos.

O N-hidroxi-riluzol, principal metabólito ativo do riluzol, foi considerado positivo para a indução de alterações

cromossômicas em células in vitro de linfoma de camundongos (ensaios em linfoma de camundongos e teste em

micronúcleos da linhagem de células L5178Y), porém não induziram mutações genéticas nestas células (teste

HPRT em células da linhagem L5178Y). Além disso, visto que N-hidroxi-riluzol foi negativo em todos os outros

testes in vitro (dois testes de Ames com e sem camundongos ou hamster S9, um teste UDS in vitro nos

hepatócitos de camundongos, dois testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos) e em um

teste in vivo (teste em micronúcleos da medula óssea de camundongos), este efeito clastogênico foi considerado

não relevante para os seres humanos.

• Prejuízo da fertilidade

Num único estudo de toxicidade, a ausência de corpo lúteo foi observada com incidência maior nos ovários de

ratas fêmeas tratadas em comparação ao grupo controle. Esta ocorrência isolada não foi observada em nenhum

outro estudo ou espécie animal.

Estudos de fertilidade em ratos revelaram leve prejuízo do desempenho reprodutivo e da fertilidade em doses de

15 mg/Kg/dia (que é maior do que a dose terapêutica), provavelmente devido a sedação e letargia.

• Outros

Reduções nos parâmetros das hemácias e/ou alterações nos parâmetros hepáticos foram observadas de forma não

consistente nos estudos de toxicidade subaguda e crônica em ratos e macacos. Observou-se anemia hemolítica

em cães.

Todos estes resultados foram observados com doses 2 -10 vezes superiores à dose humana de 100 mg/dia.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Embora a patogênese da esclerose lateral amiotrófica (ELA) não esteja completamente esclarecida, tem sido

sugerido que o glutamato (neurotransmissor excitatório principal do sistema nervoso central) desempenha um

papel na morte celular nesta doença.

RILUTEK é proposto para atuar inibindo os processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ação não está

esclarecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do riluzol foi avaliada em voluntários sadios do sexo masculino após administração oral única

de 25 a 300 mg de riluzol e após administração de doses orais múltiplas de 25 a 100 mg duas vezes ao dia. Os

níveis plasmáticos aumentam linearmente com a dose e o perfil farmacocinético é dose independente.

Com administrações de doses múltiplas (10 dias de tratamento com 50 mg de riluzol duas vezes ao dia), o riluzol

inalterado acumula-se no plasma até duplicar o seu valor e o estado de equilíbrio é atingido em menos de 5 dias.

• Absorção

Riluzol é rapidamente absorvido após administração oral com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo

entre 60 a 90 minutos (Cmáx = 173 ± 72 (DP) ng/mL). Cerca de 90% da dose é absorvida e a biodisponibilidade

absoluta é 60 ± 18%.

A velocidade e a extensão da absorção são reduzidas quando riluzol é administrado com alimentos contendo alto

teor de gordura (diminuição na Cmáx de 44%, diminuição na AUC de 17%).

• Distribuição

Riluzol é extensivamente distribuído pelo organismo e está demonstrado que atravessa a barreira

hematoencefálica. O volume de distribuição de riluzol é de aproximadamente 245 ± 69 L (3,4 L/Kg). Riluzol

liga-se às proteínas em torno de 97%, principalmente à albumina sérica e às lipoproteínas.

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• Metabolismo

Riluzol inalterado é o principal componente encontrado no plasma e é extensivamente metabolizado pelo

citocromo P450, sofrendo subseqüentemente glicuronidação. Estudos in vitro utilizando preparações de fígado

humano demonstraram que o citocromo P450 1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo de riluzol.

Os metabólitos identificados na urina são três derivados fenólicos, um derivado ureido e o riluzol inalterado.

A principal via metabólica para riluzol é a oxidação inicial pelo citocromo P450 1A2 produzindo N-hidroxi-

riluzol, o principal metabólito ativo do riluzol. Este metabólito é rapidamente glicuronoconjugado em O-

glicuronídio e N-glicuronídio.

• Eliminação

A meia-vida de eliminação varia de 9 a 15 horas. Riluzol é eliminado principalmente na urina. A excreção

urinária total representa cerca de 90% da dose. Os glicuronídeos representam mais de 85% dos metabólitos na

urina. Apenas 2% da dose de riluzol foi recuperada na urina sob a forma inalterada.

• Populações Especiais

Pacientes com função renal prejudicada: Não se observou diferença significativa nos parâmetros

farmacocinéticos entre pacientes com insuficiência renal crônica moderada ou grave (clearance de creatinina

entre 10 e 50 mL/min) e voluntários sadios após a administração de dose oral única de 50 mg de riluzol.

Idosos: Os parâmetros farmacocinéticos do riluzol após administração de doses múltiplas (4,5 dias de tratamento

com 50 mg de riluzol duas vezes ao dia) não são afetados em pacientes idosos (> 70 anos).

Pacientes com função hepática prejudicada: A AUC do riluzol após a administração de dose oral única de 50 mg

aumenta cerca de 1,7 vezes nos pacientes com insuficiência hepática crônica leve e cerca de 3 vezes nos

pacientes com insuficiência hepática crônica moderada.

• Raça

Um estudo clínico foi conduzido para avaliar a farmacocinética do riluzol e de seu metabólito N-hidroxi-riluzol

após repetidas administrações orais (duas vezes ao dia por 8 dias) em adultos do sexo masculino saudáveis

japoneses e caucasianos. Não houve diferenças étnicas nos parâmetros farmacocinéticos do riluzol e de seus

metabólitos entre japoneses e caucasianos.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para uso por:

- pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade grave ao riluzol ou a qualquer um dos componentes

do comprimido.

- pacientes que apresentam hepatopatias ou que apresentam valores iniciais de transaminases maiores que 3

vezes o limite superior da normalidade (LSN).

- grávidas e lactantes.

Este medicamento é contraindicado para uso por portadores de hepatopatias.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Devido ao risco de hepatite, as transaminases séricas, incluindo TGP, devem ser monitorizadas antes e durante o

tratamento com riluzol. A TGP deve ser monitorizada a cada mês durante os primeiros 3 meses de tratamento, a

cada 3 meses durante o restante do primeiro ano e periodicamente depois disto. Pacientes que apresentem níveis

elevados de TGP devem ter a sua monitorização realizada com maior freqüência.

Populações especiais

Insuficiência hepática:

RILUTEK deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de função hepática anormal ou em

pacientes com níveis séricos das transaminases (TGO/TGP até 3 vezes o limite superior da normalidade - LSN),

bilirrubina e/ou gama-glutamil transferase (GGT) ligeiramente elevados. Elevações no estado basal de vários

testes da função hepática (especialmente bilirrubina elevada) devem excluir o uso de riluzol (ver item “9.

Reações Adversas”).

O tratamento com riluzol deve ser suspenso se os níveis de TGP estiverem aumentados de 5 vezes o LSN. Não

existe experiência com a redução da dose ou a reintrodução da droga em pacientes que apresentaram aumento da

TGP de 5 vezes o LSN. Não se recomenda a re-administração de riluzol para pacientes nesta situação.

Neutropenia:

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Os pacientes devem ser orientados a comunicar qualquer doença febril ao seu médico. O relato de uma doença

febril deve levar o médico imediatamente a verificar a contagem leucocitária e a interromper o riluzol em caso

de neutropenia (ver item ”9. Reações Adversas”).

Doença intersticial pulmonar:

Foram relatados casos de doença intersticial pulmonar em pacientes tratados com riluzol, sendo alguns deles

severos (ver item 9.” Reações Adversas”). Caso surjam sintomas respiratórios, tais como tosse seca e/ou

dispinéia, deve ser realizada radiografia de tórax e, em casos de achados sugestivos de doença intersticial

pulmonar (exemplo: opacidade pulmonar difusa bilateral), riluzol deve ser descontinuado imediatamente. Na

maioria dos casos relatados, os sintomas desapareceram após a descontinuação do medicamento e tratamento

sintomático.

Crianças:

A segurança e a eficácia de riluzol nos processos neurodegenerativos que ocorrem em crianças ou adolescentes

ainda não foram estudadas.

Pacientes com função renal prejudicada:

Não foram realizados estudos com doses repetidas nesta população de pacientes.

Gravidez e lactação:

Em ratas prenhas, foi detectada a passagem de 14

C-riluzol através da placenta materna para o feto. Em ratas,

riluzol diminuiu o índice de gravidez e o número de implantações com níveis de exposição de pelo menos duas

vezes a exposição sistêmica observada durante o tratamento clínico em humanos. Não foram observadas

malformações nos estudos de reprodução em animais.

Não existe experiência clínica com o uso de riluzol em mulheres grávidas. Riluzol não deve ser utilizado em

mulheres grávidas.

O 14

C-riluzol foi detectado no leite de ratas lactantes.

Não se sabe se riluzol é excretado no leite humano. Riluzol não deve ser utilizado em mulheres durante a

lactação.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou vertigem e devem ser aconselhados a não

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram realizados até o momento estudos clínicos para avaliar as interações de riluzol com outros fármacos.

Medicamento-Medicamento:

Estudos in vitro com preparados de microssomas hepáticos humanos sugerem que o CYP 1A2 é a principal

isoenzima envolvida no metabolismo oxidativo inicial do riluzol.

Inibidores de CYP 1A2 (por exemplo: cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina,

fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina e quinolonas) podem diminuir potencialmente a taxa de

eliminação de riluzol, enquanto que os indutores de CYP 1A2 (p. ex.: rifampicina e omeprazol) podem aumentar

a taxa de eliminação de riluzol.

Medicamento-Substâncias químicas:

Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: tabaco) podem aumentar a taxa de eliminação de riluzol.

Medicamento-alimentos:

Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: alimentos grelhados em carvão) podem aumentar a taxa de eliminação

de riluzol.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

RILUTEK deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz e umidade.

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Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimido revestido, oval / oblongos e de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose recomendada de RILUTEK é de 50 mg a cada 12 horas. Não é esperado nenhum aumento do benefício

com doses diárias mais elevadas; contudo, aumentam as reações adversas.

O comprimido de RILUTEK deve ser ingerido pelo menos uma hora antes ou duas horas após a refeição, para

evitar a diminuição da biodisponibilidade relacionada à ingestão de alimentos. RILUTEK deve ser tomado de

forma regular e na mesma hora do dia (por exemplo, de manhã e à noite), todos os dias.

Os comprimidos devem ser administrados com líquido, por via oral.

Não há estudos dos efeitos de RILUTEK administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e

para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Pediatria:

Riluzol não é recomendado para utilização em crianças, visto que a segurança e eficácia do seu uso em processos

neurodegenerativos em crianças ou adolescentes não foram estabelecidas (ver item “5. Advertências e

Precauções”).

Idosos:

Com base nos dados de farmacocinética, não existem instruções especiais para o uso de riluzol nesta população.

Pacientes com função renal prejudicada:

O uso de riluzol não é recomendado em pacientes com a função renal prejudicada, visto que estudos com a

administração de doses repetidas não foram realizados nesta população.

Pacientes com função hepática prejudicada:

Riluzol não deve ser administrado a pacientes que apresentem hepatopatia ou que apresentem nível basal de

transaminases maior que 3 vezes o LSN.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas, ordenadas por índice de freqüência, aqui descritas, utilizam a seguinte convenção:

Reação muito comum (> 1/10)

Reação comum (> 1/100 e < 1/10)

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000)

Reação muito rara (< 1/10.000)

Casos isolados: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Nos estudos de fase III conduzidos em pacientes tratados com riluzol, os efeitos adversos mais freqüentes foram

astenia, náusea e testes de função hepáticas anormais.

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Reações cardíacas

Comuns: taquicardia.

Reações do sangue e do sistema linfático

Incomuns: anemia.

Casos isolados: neutropenia severa (ver item 5. Advertências e Precauções).

Reações do sistema nervoso

Comuns: dor de cabeça, tontura, parestesia oral, sonolência.

Reações respiratórias, torácicas e mediastinais

Incomuns: doença intersticial pulmonar (ver item 5. Advertências e Precauções).

Reações gastrintestinais

Muito comuns: náusea.

Comuns: diarréia, dor abdominal, vômito.

Incomuns: pancreatite.

Reações gerais e condições do local de administração

Muito comuns: astenia.

Comuns: dor.

Reações do sistema imune

Incomuns: reações anafiláticas, angioedema.

Reações hepato-biliares

Muito comuns: testes da função hepática anormais.

Aumento dos níveis de alanina-aminotransferase (TGP) geralmente apareceram dentro de 3 meses após o início

do tratamento com riluzol, sendo geralmente transitórios e ocorrendo diminuição dos níveis para valores

inferiores a 2 vezes o LSN após 2 a 6 meses durante o tratamento. Estas elevações foram associadas à icterícia.

Em pacientes com aumentos na TGP maiores do que 5 vezes o LSN, o tratamento foi interrompido e os níveis

regressaram para valores inferiores a 2 vezes o LSN dentro de 2 a 4 meses (ver item 5. Advertências e

Precauções).

Casos isolados: hepatite.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

10. SUPERDOSE

Observaram-se em casos isolados sintomas neurológicos e psiquiátricos, encefalopatia tóxica aguda com

letargia, coma e meta-hemoglobinemia.

Em caso de superdosagem, o tratamento é sintomático e de suporte.

A meta-hemoglobinemia grave pode ser rapidamente reversível após tratamento com azul de metileno.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.