Bula do Rilutek produzido pelo laboratorio Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
RILUTEK
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Comprimidos revestidos
50 mg
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Esta bula sofreu aumento de tamanho para adequação à legislação vigente da ANVISA.
Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.
RILUTEK®
riluzol
APRESENTAÇÃO
Comprimidos revestidos de 50 mg: embalagem com 56.
USO ORAL. USO ADULTO.
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 50 mg de riluzol.
Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio,
croscarmelose sódica, hipromelose, macrogol 6000, dióxido de titânio.
Este medicamento é indicado para o tratamento de pacientes portadores de esclerose lateral amiotrófica (ELA)
ou doença do neurônio motor. Riluzol aumenta o período de sobrevida e/ou o tempo até a traqueostomia.
Estudo duplo-cego, placebo-controlado envolvendo 155 pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA, 32 de
início bulbar, 123 de início nos membros) relatou modificação favorável do curso da doença durante
administração de longo prazo de riluzol oral 100 mg diariamente (Bensimon et al, 1994). Foi observada uma
vantagem significativa de sobrevida em favor de riluzol após um ano de tratamento; 74% e 58% dos pacientes
recebendo riluzol e placebo, respectivamente, permaneceram vivos. Ao final do período controlado por placebo,
as taxas de sobrevida também foram significativas, mas menos impressionantes (49% riluzol, 37% placebo),
sugerindo diminuição da eficácia ao longo do tempo. A análise de subgrupo revelou aumento da sobrevida em
pacientes com doença de início bulbar; taxas de sobrevida em pacientes com doença de início nos membros não
diferiu significativamente do placebo. O efeito de sobrevida no grupo de início nos membros foi forte o
suficiente para influenciar os resultados gerais. A taxa de deterioração da força muscular também diminuiu
significativamente em comparação ao placebo. Não houve diferença entre os grupos, no que diz respeito ao
escore de função dos membros ou função bulbar.
Um estudo fase III, de larga escala, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, de variação de dose (n = 959)
que incluiu pacientes de estudos prévios (Bensimon et al, 1994), sugere aumento da sobrevida em pacientes ELA
recebendo riluzol: uma diminuição de 35% do risco de morte ou traqueotomia em 18 meses (Lacomblez et al,
1996). Após 18 meses, 57% dos pacientes, recebendo riluzol 100 mg diariamente, sobreviveram sem
traqueotomia quando comparados a 50% dos pacientes que receberam placebo; as taxas de sobrevida com 50
mg/dia e 200 mg/dia foram de 55% e 57%, respectivamente. Usando valores de risco ajustados, a diferença nas
taxas de sobrevida após 18 meses alcançou significância com 100 mg/dia, mas combinando todas as doses e
usando um teste log-rank sem ajuste para prognóstico, a diferença entre riluzol e placebo quase não alcançou
significância. Foram observados melhores resultados em 12 meses do que em 18 meses para 100 mg/dia relativo
ao placebo (taxa de sobrevida de 74% versus 63%), e as diferenças nesse período foram significativas nas
análises não ajustada e de risco ajustado (Lacomblez et al, 1996; Anon, 1995). O riluzol falhou na melhora
significativa do estado funcional, incluindo força muscular, função bulbar ou função dos membros; e não foi
notado aumento da espasticidade e pressão arterial. Os efeitos de riluzol não foram significativamente diferentes
entre os grupos com doença de início bulbar e de início nos membros (Lacomblez et al, 1996). Análise adicional
deste estudo revelou que pacientes nos estágios iniciais (leve) da doença recebendo riluzol permaneceram com
estado de saúde leve por mais tempo (p menor do que 0,05). A terapia com riluzol não demonstrou qualquer
benefício em pacientes com ELA mais avançada (Riviere et al, 1998). No entanto, as conclusões deste estudo
(Lacomblez et al, 1996) têm sido questionadas, com algumas conclusões de revisores de que o medicamento
pode produzir apenas resultados marginais (Miller et al, 1996; Guiloff et al, 1996; Riggs & Hobbs, 1996).
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Dados de segurança pré-clínica:
• Carcinogenicidade
Riluzol não revelou qualquer potencial carcinogênico tanto em ratos quanto em camundongos.
• Mutagenicidade
Os ensaios de genotoxicidade in vitro, utilizando a fração hepática S9 de rato como modelo de metabolismo e os
ensaios in vivo em ratos e camundongos não revelaram evidência de potencial genotóxico para riluzol. Os
ensaios in vitro realizados com riluzol consistiram em testes de mutação genética (teste de Ames, teste HGPRT
em células de linfoma de camundongos e ensaios em linfoma de camundongos) e testes de aberração
cromossômica em linfócitos de seres humanos. Os ensaios in vivo consistiram em testes de micronúcleos da
medula óssea de camundongos e em testes de aberração cromossômica na medula óssea de camundongos.
Houve resposta clastogênica equivocada nos ensaios in vitro de aberração cromossômica dos linfócitos, a qual
não se reproduziu em um segundo ensaio realizado em concentrações equivalentes ou maiores; riluzol foi,
portanto, considerado não-clastogênico em linfócitos humanos.
O N-hidroxi-riluzol, principal metabólito ativo do riluzol, foi considerado positivo para a indução de alterações
cromossômicas em células in vitro de linfoma de camundongos (ensaios em linfoma de camundongos e teste em
micronúcleos da linhagem de células L5178Y), porém não induziram mutações genéticas nestas células (teste
HPRT em células da linhagem L5178Y). Além disso, visto que N-hidroxi-riluzol foi negativo em todos os outros
testes in vitro (dois testes de Ames com e sem camundongos ou hamster S9, um teste UDS in vitro nos
hepatócitos de camundongos, dois testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos) e em um
teste in vivo (teste em micronúcleos da medula óssea de camundongos), este efeito clastogênico foi considerado
não relevante para os seres humanos.
• Prejuízo da fertilidade
Num único estudo de toxicidade, a ausência de corpo lúteo foi observada com incidência maior nos ovários de
ratas fêmeas tratadas em comparação ao grupo controle. Esta ocorrência isolada não foi observada em nenhum
outro estudo ou espécie animal.
Estudos de fertilidade em ratos revelaram leve prejuízo do desempenho reprodutivo e da fertilidade em doses de
15 mg/Kg/dia (que é maior do que a dose terapêutica), provavelmente devido a sedação e letargia.
• Outros
Reduções nos parâmetros das hemácias e/ou alterações nos parâmetros hepáticos foram observadas de forma não
consistente nos estudos de toxicidade subaguda e crônica em ratos e macacos. Observou-se anemia hemolítica
em cães.
Todos estes resultados foram observados com doses 2 -10 vezes superiores à dose humana de 100 mg/dia.
Embora a patogênese da esclerose lateral amiotrófica (ELA) não esteja completamente esclarecida, tem sido
sugerido que o glutamato (neurotransmissor excitatório principal do sistema nervoso central) desempenha um
papel na morte celular nesta doença.
RILUTEK é proposto para atuar inibindo os processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ação não está
esclarecido.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética do riluzol foi avaliada em voluntários sadios do sexo masculino após administração oral única
de 25 a 300 mg de riluzol e após administração de doses orais múltiplas de 25 a 100 mg duas vezes ao dia. Os
níveis plasmáticos aumentam linearmente com a dose e o perfil farmacocinético é dose independente.
Com administrações de doses múltiplas (10 dias de tratamento com 50 mg de riluzol duas vezes ao dia), o riluzol
inalterado acumula-se no plasma até duplicar o seu valor e o estado de equilíbrio é atingido em menos de 5 dias.
• Absorção
Riluzol é rapidamente absorvido após administração oral com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo
entre 60 a 90 minutos (Cmáx = 173 ± 72 (DP) ng/mL). Cerca de 90% da dose é absorvida e a biodisponibilidade
absoluta é 60 ± 18%.
A velocidade e a extensão da absorção são reduzidas quando riluzol é administrado com alimentos contendo alto
teor de gordura (diminuição na Cmáx de 44%, diminuição na AUC de 17%).
• Distribuição
Riluzol é extensivamente distribuído pelo organismo e está demonstrado que atravessa a barreira
hematoencefálica. O volume de distribuição de riluzol é de aproximadamente 245 ± 69 L (3,4 L/Kg). Riluzol
liga-se às proteínas em torno de 97%, principalmente à albumina sérica e às lipoproteínas.
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• Metabolismo
Riluzol inalterado é o principal componente encontrado no plasma e é extensivamente metabolizado pelo
citocromo P450, sofrendo subseqüentemente glicuronidação. Estudos in vitro utilizando preparações de fígado
humano demonstraram que o citocromo P450 1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo de riluzol.
Os metabólitos identificados na urina são três derivados fenólicos, um derivado ureido e o riluzol inalterado.
A principal via metabólica para riluzol é a oxidação inicial pelo citocromo P450 1A2 produzindo N-hidroxi-
riluzol, o principal metabólito ativo do riluzol. Este metabólito é rapidamente glicuronoconjugado em O-
glicuronídio e N-glicuronídio.
• Eliminação
A meia-vida de eliminação varia de 9 a 15 horas. Riluzol é eliminado principalmente na urina. A excreção
urinária total representa cerca de 90% da dose. Os glicuronídeos representam mais de 85% dos metabólitos na
urina. Apenas 2% da dose de riluzol foi recuperada na urina sob a forma inalterada.
• Populações Especiais
Pacientes com função renal prejudicada: Não se observou diferença significativa nos parâmetros
farmacocinéticos entre pacientes com insuficiência renal crônica moderada ou grave (clearance de creatinina
entre 10 e 50 mL/min) e voluntários sadios após a administração de dose oral única de 50 mg de riluzol.
Idosos: Os parâmetros farmacocinéticos do riluzol após administração de doses múltiplas (4,5 dias de tratamento
com 50 mg de riluzol duas vezes ao dia) não são afetados em pacientes idosos (> 70 anos).
Pacientes com função hepática prejudicada: A AUC do riluzol após a administração de dose oral única de 50 mg
aumenta cerca de 1,7 vezes nos pacientes com insuficiência hepática crônica leve e cerca de 3 vezes nos
pacientes com insuficiência hepática crônica moderada.
• Raça
Um estudo clínico foi conduzido para avaliar a farmacocinética do riluzol e de seu metabólito N-hidroxi-riluzol
após repetidas administrações orais (duas vezes ao dia por 8 dias) em adultos do sexo masculino saudáveis
japoneses e caucasianos. Não houve diferenças étnicas nos parâmetros farmacocinéticos do riluzol e de seus
metabólitos entre japoneses e caucasianos.
Este medicamento é contraindicado para uso por:
- pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade grave ao riluzol ou a qualquer um dos componentes
do comprimido.
- pacientes que apresentam hepatopatias ou que apresentam valores iniciais de transaminases maiores que 3
vezes o limite superior da normalidade (LSN).
- grávidas e lactantes.
Este medicamento é contraindicado para uso por portadores de hepatopatias.
Devido ao risco de hepatite, as transaminases séricas, incluindo TGP, devem ser monitorizadas antes e durante o
tratamento com riluzol. A TGP deve ser monitorizada a cada mês durante os primeiros 3 meses de tratamento, a
cada 3 meses durante o restante do primeiro ano e periodicamente depois disto. Pacientes que apresentem níveis
elevados de TGP devem ter a sua monitorização realizada com maior freqüência.
Populações especiais
Insuficiência hepática:
RILUTEK deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de função hepática anormal ou em
pacientes com níveis séricos das transaminases (TGO/TGP até 3 vezes o limite superior da normalidade - LSN),
bilirrubina e/ou gama-glutamil transferase (GGT) ligeiramente elevados. Elevações no estado basal de vários
testes da função hepática (especialmente bilirrubina elevada) devem excluir o uso de riluzol (ver item “9.
Reações Adversas”).
O tratamento com riluzol deve ser suspenso se os níveis de TGP estiverem aumentados de 5 vezes o LSN. Não
existe experiência com a redução da dose ou a reintrodução da droga em pacientes que apresentaram aumento da
TGP de 5 vezes o LSN. Não se recomenda a re-administração de riluzol para pacientes nesta situação.
Neutropenia:
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Os pacientes devem ser orientados a comunicar qualquer doença febril ao seu médico. O relato de uma doença
febril deve levar o médico imediatamente a verificar a contagem leucocitária e a interromper o riluzol em caso
de neutropenia (ver item ”9. Reações Adversas”).
Doença intersticial pulmonar:
Foram relatados casos de doença intersticial pulmonar em pacientes tratados com riluzol, sendo alguns deles
severos (ver item 9.” Reações Adversas”). Caso surjam sintomas respiratórios, tais como tosse seca e/ou
dispinéia, deve ser realizada radiografia de tórax e, em casos de achados sugestivos de doença intersticial
pulmonar (exemplo: opacidade pulmonar difusa bilateral), riluzol deve ser descontinuado imediatamente. Na
maioria dos casos relatados, os sintomas desapareceram após a descontinuação do medicamento e tratamento
sintomático.
Crianças:
A segurança e a eficácia de riluzol nos processos neurodegenerativos que ocorrem em crianças ou adolescentes
ainda não foram estudadas.
Pacientes com função renal prejudicada:
Não foram realizados estudos com doses repetidas nesta população de pacientes.
Gravidez e lactação:
Em ratas prenhas, foi detectada a passagem de 14
C-riluzol através da placenta materna para o feto. Em ratas,
riluzol diminuiu o índice de gravidez e o número de implantações com níveis de exposição de pelo menos duas
vezes a exposição sistêmica observada durante o tratamento clínico em humanos. Não foram observadas
malformações nos estudos de reprodução em animais.
Não existe experiência clínica com o uso de riluzol em mulheres grávidas. Riluzol não deve ser utilizado em
mulheres grávidas.
O 14
C-riluzol foi detectado no leite de ratas lactantes.
Não se sabe se riluzol é excretado no leite humano. Riluzol não deve ser utilizado em mulheres durante a
lactação.
Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Os pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou vertigem e devem ser aconselhados a não
Não foram realizados até o momento estudos clínicos para avaliar as interações de riluzol com outros fármacos.
Medicamento-Medicamento:
Estudos in vitro com preparados de microssomas hepáticos humanos sugerem que o CYP 1A2 é a principal
isoenzima envolvida no metabolismo oxidativo inicial do riluzol.
Inibidores de CYP 1A2 (por exemplo: cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina,
fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina e quinolonas) podem diminuir potencialmente a taxa de
eliminação de riluzol, enquanto que os indutores de CYP 1A2 (p. ex.: rifampicina e omeprazol) podem aumentar
a taxa de eliminação de riluzol.
Medicamento-Substâncias químicas:
Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: tabaco) podem aumentar a taxa de eliminação de riluzol.
Medicamento-alimentos:
Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: alimentos grelhados em carvão) podem aumentar a taxa de eliminação
de riluzol.
RILUTEK deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz e umidade.
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Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Comprimido revestido, oval / oblongos e de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A dose recomendada de RILUTEK é de 50 mg a cada 12 horas. Não é esperado nenhum aumento do benefício
com doses diárias mais elevadas; contudo, aumentam as reações adversas.
O comprimido de RILUTEK deve ser ingerido pelo menos uma hora antes ou duas horas após a refeição, para
evitar a diminuição da biodisponibilidade relacionada à ingestão de alimentos. RILUTEK deve ser tomado de
forma regular e na mesma hora do dia (por exemplo, de manhã e à noite), todos os dias.
Os comprimidos devem ser administrados com líquido, por via oral.
Não há estudos dos efeitos de RILUTEK administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e
para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Populações especiais
Pediatria:
Riluzol não é recomendado para utilização em crianças, visto que a segurança e eficácia do seu uso em processos
neurodegenerativos em crianças ou adolescentes não foram estabelecidas (ver item “5. Advertências e
Precauções”).
Idosos:
Com base nos dados de farmacocinética, não existem instruções especiais para o uso de riluzol nesta população.
Pacientes com função renal prejudicada:
O uso de riluzol não é recomendado em pacientes com a função renal prejudicada, visto que estudos com a
administração de doses repetidas não foram realizados nesta população.
Pacientes com função hepática prejudicada:
Riluzol não deve ser administrado a pacientes que apresentem hepatopatia ou que apresentem nível basal de
transaminases maior que 3 vezes o LSN.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
As reações adversas, ordenadas por índice de freqüência, aqui descritas, utilizam a seguinte convenção:
Reação muito comum (> 1/10)
Reação comum (> 1/100 e < 1/10)
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)
Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000)
Reação muito rara (< 1/10.000)
Casos isolados: não podem ser estimados com os dados disponíveis.
Nos estudos de fase III conduzidos em pacientes tratados com riluzol, os efeitos adversos mais freqüentes foram
astenia, náusea e testes de função hepáticas anormais.
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Reações cardíacas
Comuns: taquicardia.
Reações do sangue e do sistema linfático
Incomuns: anemia.
Casos isolados: neutropenia severa (ver item 5. Advertências e Precauções).
Reações do sistema nervoso
Comuns: dor de cabeça, tontura, parestesia oral, sonolência.
Reações respiratórias, torácicas e mediastinais
Incomuns: doença intersticial pulmonar (ver item 5. Advertências e Precauções).
Reações gastrintestinais
Muito comuns: náusea.
Comuns: diarréia, dor abdominal, vômito.
Incomuns: pancreatite.
Reações gerais e condições do local de administração
Muito comuns: astenia.
Comuns: dor.
Reações do sistema imune
Incomuns: reações anafiláticas, angioedema.
Reações hepato-biliares
Muito comuns: testes da função hepática anormais.
Aumento dos níveis de alanina-aminotransferase (TGP) geralmente apareceram dentro de 3 meses após o início
do tratamento com riluzol, sendo geralmente transitórios e ocorrendo diminuição dos níveis para valores
inferiores a 2 vezes o LSN após 2 a 6 meses durante o tratamento. Estas elevações foram associadas à icterícia.
Em pacientes com aumentos na TGP maiores do que 5 vezes o LSN, o tratamento foi interrompido e os níveis
regressaram para valores inferiores a 2 vezes o LSN dentro de 2 a 4 meses (ver item 5. Advertências e
Precauções).
Casos isolados: hepatite.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
Observaram-se em casos isolados sintomas neurológicos e psiquiátricos, encefalopatia tóxica aguda com
letargia, coma e meta-hemoglobinemia.
Em caso de superdosagem, o tratamento é sintomático e de suporte.
A meta-hemoglobinemia grave pode ser rapidamente reversível após tratamento com azul de metileno.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.