Bula do Sirdalud para o Profissional

Sirdalud®

(cloridrato de tizanidina)

Novartis Biociências SA

Comprimidos

2 mg

VPS2 = Sirdalud_Bula_Profissional 1

SIRDALUD®

cloridrato de tizanidina

APRESENTAÇÕES

Sirdalud

2 mg – embalagens contendo 30 comprimidos sulcados.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Sirdalud

contém 2,28 mg de cloridrato de tizanidina, equivalente a 2 mg de tizanidina.

Excipientes: lactose, ácido esteárico, dióxido de silício e celulose microcristalina.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Sirdalud

está indicado no tratamento de:

Espasmo muscular doloroso:

 Associado a distúrbios estáticos e funcionais da coluna (síndromes cervical e lombar);

 Após cirurgia, como por exemplo, de hérnia de disco intervertebral ou de osteoartrite do quadril.

Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos, tais como:

 Esclerose múltipla, mielopatia crônica, doenças degenerativas da medula espinhal, acidentes cerebrovasculares

e paralisia cerebral.

Sirdalud

é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de

origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus e melhora a força

muscular voluntária.

Referências bibliográficas

1. Weil C (1995) The indications of tizanidine (Sirdalud). Feb 1995.

Grupo farmacoterapêutico: relaxantes musculares, outros agentes de ação central, código ATC: M03B X02.

Mecanismo de ação

A tizanidina é um relaxante muscular esquelético que atua de forma central. O seu principal local de ação é a medula

espinhal, onde evidências sugerem que, pela estimulação de receptores alfa2 pré-sinápticos, ocorre inibição da liberação

de aminoácidos excitatórios que estimulam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A transmissão do sinal

polissináptico aos interneurônios espinhais, os quais são responsáveis pelo tônus muscular excessivo, é então inibida e o

tônus muscular é reduzido. Adicionalmente às propriedades miorrelaxantes, a tizanidina também exerce um efeito

analgésico central moderado.

Propriedades farmacodinâmicas

Sirdalud

é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de

origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus, e melhora a força

muscular voluntária.

A atividade antispástica (medida pelo Ashworth score e teste pendular) e efeitos adversos (frequência cardíaca e pressão

sanguínea) de Sirdalud

estão relacionados às concentrações plasmáticas de tizanidina.

Propriedades farmacocinéticas

- Absorção

A tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa, atingindo picos de concentração plasmática

aproximadamente uma hora após a administração da dose. A biodisponibilidade absoluta média da formulação em

comprimidos é de cerca de 34% (CV 38%) por causa do extenso metabolismo de primeira passagem. A concentração

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plasmática máxima média alcançada (Cmáx) da tizanidina é de 12,3 ng/mL (CV 10%) e 15,6 ng/mL (CV 13%) após

administração única e administração de doses repetidas de 4 mg, respectivamente.

A ingestão concomitante de alimentos não apresenta influência significativa no perfil farmacocinético da tizanidina

(administrado em 4 mg). Apesar da alimentação aumentar o valor da Cmáx em aproximadamente 1/3, isso não é

considerado como sendo de qualquer relevância clínica e a absorção (ASC) não é significativamente afetada.

- Distribuição

O volume médio de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) (Vss) após a administração i.v. é de 2,6 L/kg (CV

21%). A ligação às proteínas plasmáticas é de 30%.

- Biotransformação / Metabolismo

O fármaco tem demonstrado que é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado (em torno de 95%). A tizanidina é

principalmente metabolizada pela citocromo P450 1A2 in vitro. Os metabólitos parecem ser inativos.

- Eliminação

A tizanidina é eliminada da circulação sistêmica com uma meia-vida terminal média de duas a quatro horas. Os

metabólitos são excretados primeiramente através dos rins (aproximadamente 70% da dose). O fármaco inalterado é

excretado por via urinária somente em uma pequena extensão (aproximadamente 4,5%).

- Linearidade

A tizanidina possui farmacocinética linear em uma taxa de dose de 1 a 20 mg.

Populações especiais

- Pacientes com danos renais [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min].

Foram encontrados valores médios dos níveis plasmáticos máximos como sendo duas vezes superiores aos de

voluntários normais e a meia-vida terminal prolongou-se por aproximadamente 14 horas, resultando em valores de ASC

significativamente maiores (aproximadamente seis vezes o valor médio) (vide “Advertências e precauções”).

- Pacientes com danos hepáticos

Não foram realizados estudos específicos nesta população. Como a tizanidina é extensivamente metabolizada no fígado

pela enzima CYP1A2, problemas hepáticos podem aumentar a sua exposição sistêmica. Sirdalud

é contraindicado em

pacientes com danos hepáticos graves (vide “Contraindicações”).

- Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Os dados de farmacocinética nesta população são limitados.

- Efeitos de gênero

O gênero não apresentou efeitos clínicos significativos na farmacocinética da tizanidina.

- Sensibilidade étnica

Não foram estudados impactos de sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da tizanidina.

Dados de segurança pré-clínicos

- Toxicidade aguda

A tizanidina possui uma toxicidade aguda de baixa ordem. Os sinais de superdose estão relacionados à ação

farmacológica do fármaco.

- Toxicidade crônica e subcrônica

Em um estudo de 13 semanas de toxicidade oral em ratos, foram administradas doses diárias de 1,7; 8 e 40 mg/kg. A

maioria dos achados: excitação motora, agressividade, tremor e convulsões, foram relacionados com a estimulação do

sistema nervoso central (SNC) e ocorreram principalmente na dose mais elevada.

Foram observadas alterações no eletrocardiograma (ECG) e efeitos no SNC com doses diárias maiores ou iguais a 1

mg/kg em cães (estudo de 13 semanas com doses de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia dadas como cápsulas e estudo de 52 semanas

com 0,15; 0,45 e 1,5 mg/kg/dia). Esses representaram efeitos farmacológicos exagerados. Aumentos transitórios da

TGP sérica observados com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg não foram relacionados a achados

histopatológicos, porém indicam que o fígado é um órgão-alvo em potencial.

- Mutagenicidade

Diferenças nos ensaios in vitro, bem como nos ensaios in vivo e citogenéticos não comprovaram o potencial mutagênico

da tizanidina.

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- Carcinogenicidade

Não houve indicação de carcinogenicidade potencial em ratos ou camundongos, aos quais se administrou doses diárias

de até 9 mg/kg e 16 mg/kg, respectivamente, junto com a alimentação.

- Toxicidade reprodutiva

Estudos reprodutivos realizados em ratos em doses de 3 mg/kg/dia e coelhos em doses de 30 mg/kg/dia, não

demonstraram evidências de teratogenicidade. Níveis de dose de 10 e 30 mg/kg/dia aumentaram o tempo de gestação

em ratos fêmeas. Perdas de filhotes pré-natal e pós-natal foram aumentadas e ocorreu retardo no desenvolvimento.

Nessas doses, as fêmeas mostraram sinais acentuados de relaxamento muscular e sedação.

Sirdalud

é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida à tizanidina ou a qualquer um dos excipientes. É

também contraindicado na disfunção hepática grave (vide “Propriedades farmacocinéticas”). O uso concomitante de

tizanidina com inibidores fortes da CYP1A2, como a fluvoxamina ou o ciprofloxacino é contraindicado (vide

“Interações medicamentosas”).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com disfunção hepática grave (vide “Propriedades

farmacocinéticas”).

Inibidores da CYP

O uso concomitante de Sirdalud

com inibidores moderados da enzima CYP1A2 não é recomendado (vide “Interações

medicamentosas”).

Deve-se ter cautela quando Sirdalud

for administrado com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT

(vide “Interações medicamentosas”).

Hipotensão

Pode ocorrer hipotensão durante o tratamento com Sirdalud

(vide “Reações adversas”) e também em decorrência da

interação do fármaco com inibidores da CYP1A2 e/ou fármacos anti-hipertensivos (vide “Interações medicamentosas”).

Também foram observadas manifestações graves de hipotensão, como perda de consciência e colapso circulatório.

Síndrome de abstinência

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de Sirdalud

, quando este é utilizado de

maneira crônica, e/ou em altas doses diárias, e/ou concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em casos

extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral. Sirdalud

não deve ser interrompido

abruptamente, mas sim gradualmente com diminuição da dose ajustada (vide “Posologia e modo de usar” e “Reações

adversas”).

Disfunção hepática

Embora a disfunção hepática tenha sido raramente relatada em associação à tizanidina em doses diárias de até 12 mg, é

recomendada a monitoração mensal dos testes de função hepática durante os primeiros quatro meses de tratamento em

pacientes que recebem doses superiores ou equivalentes a 12 mg e em pacientes nos quais os sintomas clínicos sugerem

disfunção hepática, tais como náuseas sem explicação, anorexia ou cansaço. O tratamento com Sirdalud

deve ser

descontinuado se os níveis séricos das transaminases TGP ou TGO estiverem três vezes acima do limite superior da

normalidade.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min], a exposição sistêmica à

tizanidina pode aumentar em até 6 vezes quando comparada a pacientes com função renal normal. Portanto, recomenda-

se iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia (vide “Posologia e modo de usar” e “Propriedades farmacocinéticas”).

Sirdalud

contém lactose. Este medicamento não é recomendado a pacientes com raros problemas hereditários de

intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Mulheres em idade fértil

Não existem dados que suportam as recomendações especiais em mulheres em idade fértil.

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Gravidez

Uma vez que existe pouca experiência com a utilização de Sirdalud

em mulheres grávidas, a tizanidina não deve ser

utilizada durante a gravidez, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos (vide “Dados de segurança pré-

clínicos”).

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Pequenas quantidades de tizanidina são excretadas no leite de ratas. Considerando que dados em humanos não estão

disponíveis, Sirdalud

não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

Fertilidade

Não foram observados problemas de fertilidade em ratos machos com doses de 10 mg/kg/dia e em ratos fêmeas com

doses de 3 mg/kg/dia. A fertilidade foi reduzida em ratos machos recebendo 30 mg/kg/dia e em ratos fêmeas recebendo

10 mg/kg/dia. Nessas doses, efeitos comportamentais maternos e sinais clínicos foram observados, incluindo sedação

acentuada, perda de peso e ataxia (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Os pacientes que apresentarem sonolência, tontura ou qualquer sintoma de hipotensão devem evitar atividades que

O uso concomitante de fármacos conhecidos por inibirem a atividade da CYP1A2 pode aumentar os níveis plasmáticos

da tizanidina (vide “Propriedades farmacocinéticas”). Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em

sintomas de superdose como prolongamento do QTc (vide “Superdose”).

O uso concomitante de fármacos conhecidos por induzir a atividade da CYP1A2 pode diminuir as concentrações

plasmáticas de tizanidina (vide “Propriedades farmacocinéticas”). As baixas concentrações plasmáticas de tizanidina

podem reduzir o efeito terapêutico de Sirdalud

.

Interações observadas resultando em contraindicação

O uso concomitante de Sirdalud

com fluvoxamina ou ciprofloxacino, ambos inibidores da CYP1A2, é contraindicado.

com fluvoxamina ou ciprofloxacino resulta em aumentos na ASC da tizanidina de 33

vezes e 10 vezes, respectivamente (vide “Contraindicações”). Hipotensão clinicamente significativa e prolongada pode

resultar em sonolência, tontura e diminuição da performance psicomotora (vide “Advertências e precauções”). Os níveis

plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em sintomas de superdose, como prolongamento do intervalo QTc

(vide “Superdose”).

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

A coadministração de Sirdalud

com outros inibidores da CYP1A2, como alguns antiarrítmicos (amiodarona,

mexiletina, propafenona), cimetidina, algumas fluorquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino), rofecoxibe,

contraceptivos orais e ticlopidina, não é recomendada (vide “Advertências e precauções”).

Interações observadas a serem consideradas

Deve-se ter cautela quando Sirdalud

for administrado com fármacos conhecidos por prolongar o intervalo QT

(incluindo, mas não limitado à, cisaprida, amitriptilina e azitromicina) (vide “Advertências e precauções”).

- Anti-hipertensivos

Sirdalud

quando utilizado concomitantemente com anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, pode ocasionalmente

causar hipotensão (vide “Advertências e precauções”) e bradicardia. Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes

após a retirada repentina de Sirdalud

, quando este é utilizado concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em

casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral (vide “Advertências e precauções” e

“Reações adversas”).

- rifampicina

A administração concomitante de Sirdalud

com rifampicina resultou na diminuição de 50% das concentrações de

tizanidina. Portanto, os efeitos terapêuticos de Sirdalud

podem ser reduzidos durante o tratamento com rifampicina, o

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que pode ser clinicamente significante para alguns pacientes. A administração por longos períodos deve ser evitada e,

caso a coadministração seja considerada, um cuidadoso ajuste de dose (aumento) pode ser requerido.

- Fumantes

A administração de Sirdalud

em fumantes (> 10 cigarros ao dia), resultou no decréscimo em aproximadamente 30% da

exposição sistêmica à tizanidina. Terapias de longo prazo com Sirdalud

em fumantes inveterados podem requerer

doses maiores que as doses médias.

- Álcool

Durante o tratamento com Sirdalud

o consumo de álcool deve ser diminuído ou evitado, pois pode aumentar o

potencial de causar reações adversas (por ex.: sedação e hipotensão). Os efeitos depressores do álcool sob o Sistema

Nervoso Central podem ser potencializados por Sirdalud

Interações antecipadas a serem consideradas

Sedativos, hipnóticos (por ex.: benzodiazepínicos ou baclofeno) e outros medicamentos, como anti-histamínicos, podem

aumentar o efeito sedativo da tizanidina.

deve ser evitado quando há administração de outros agonistas alfa-2 adrenérgicos (como clonidina) por causa

de seu potencial efeito aditivo de hipotensão.

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto: comprimido redondo, plano, esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Sirdalud

deve ser usado por via oral.

possui janela terapêutica estreita e alta variabilidade interpaciente devido às concentrações plasmáticas de

tizanidina, o que torna importante o ajuste de dose de acordo com a necessidade do paciente.

Uma baixa dose inicial de 2 mg, três vezes ao dia, pode minimizar o risco de reações adversas. O aumento de dose deve

ser ajustado cuidadosamente de acordo com as necessidades individuais do paciente.

 Para alívio dos espasmos musculares dolorosos

A dose usual é de 2 a 4 mg, três vezes ao dia. Em casos graves, uma dose adicional de 2 mg ou 4 mg pode ser tomada,

preferencialmente à noite para minimizar a sedação.

 Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos

A dose diária inicial não deve exceder a 6 mg, divididos em três doses, podendo ser aumentada gradativamente de 2 mg

a 4 mg, em intervalos de 3 a 4 dias ou semanalmente. Geralmente, obtém-se resposta terapêutica ótima com dose diária

entre 12 e 24 mg, administradas em 3 ou 4 doses, em intervalos iguais. Não se deve exceder a dose diária de 36 mg.

Uso pediátrico

Como a experiência em pacientes abaixo de 18 anos de idade é limitada, não se recomenda o uso de Sirdalud

nessa

faixa etária da população.

Uso em idosos (≥ 65 anos)

A experiência com o uso de Sirdalud

em idosos é limitada. Entretanto, é recomendado que o tratamento seja iniciado

com a menor dose e o aumento da dose deve ser realizado aos poucos, de acordo com a tolerância e eficácia.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal grave [clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min], é recomendado iniciar o

tratamento com 2 mg, uma vez ao dia. O aumento da posologia deve ser feito gradativamente, de acordo com a

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tolerabilidade e a eficácia. Se a eficácia precisar ser melhorada, recomenda-se aumentar primeiramente a dose única

diária antes de aumentar a frequência de administração (vide “Advertências e precauções”).

Pacientes com insuficiência hepática

O uso de Sirdalud

em pacientes com insuficiência hepática grave é contraindicado (vide “Contraindicações”).

Uma vez que Sirdalud

é extensivamente metabolizado no fígado, estão disponíveis dados limitados nesta população

(vide “Propriedades farmacocinéticas”). Sua utilização foi associada com anormalidades reversíveis em testes da função

hepática (vide “Advertências e precauções” e “Reações adversas”). Sirdalud

deve ser utilizado com precaução em

pacientes com problemas hepáticos moderados, e qualquer tratamento deve ser iniciado com a menor dose. Depois, o

aumento de dose deve ser feito cuidadosamente e de acordo com a tolerabilidade do paciente.

Descontinuação do tratamento

Caso o uso de Sirdalud

deva ser descontinuado, a dose deve ser lentamente reduzida, particularmente em pacientes que

receberam altas doses por um longo período, para prevenir ou minimizar o risco de hipertensão e taquicardia rebotes

(vide “Advertências e precauções”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Com doses baixas, como as recomendadas para o alívio de espasmos musculares dolorosos, as reações adversas como

sonolência, fadiga, tontura, boca seca, diminuição da pressão arterial, náuseas, problemas gastrintestinais e aumento das

transaminases, têm sido relatadas, geralmente como ligeiras e transitórias.

Com doses mais elevadas, como as recomendadas para o tratamento de espasticidade, as reações adversas observadas

com doses baixas são mais frequentes e mais pronunciadas, mas raramente graves o suficiente para requerer a

descontinuação do tratamento. Além disso, as seguintes reações adversas podem ocorrer: hipotensão, bradicardia,

fraqueza muscular, insônia, distúrbio do sono, alucinação, hepatite.

As reações adversas a medicamentos de estudos clínicos (Tabela 1) estão listadas de acordo com a classificação

sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas a medicamentos estão

classificadas conforme a frequência, a mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas

a medicamentos estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a frequência correspondente

utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também está sendo fornecida para cada reação adversa ao medicamento:

muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a < 1/10); incomum (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000) e

muito rara (< 1/10.000).

Tabela 1 – Reações adversas

Distúrbios psiquiátricos

Comuns: Insônia, distúrbio do sono

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comuns: Sonolência, tontura

Distúrbios cardíacos

Incomum: Bradicardia

Distúrbios vasculares

Comum: Hipotensão

Distúrbios gastrintestinais

Muito comuns: Distúrbios gastrintestinais, boca seca

Comum: Náusea

Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conjuntivos

Muito comum: Fraqueza muscular

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Muito comum: Fadiga

Laboratoriais

Comuns: Diminuição da pressão sanguínea, aumento de transaminase

Reações adversas a medicamentos na pós-comercialização (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas a medicamentos foram reportadas durante o uso de Sirdalud

após aprovação, por relatos

espontâneos e casos da literatura. Como esses casos são relatados voluntariamente de uma população de tamanho

incerto e estão sujeitos a fatores confusos, não é possível estimar confiavelmente sua frequência (que é, portanto,

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classificada como desconhecida), ou estabelecer uma relação causal à exposição ao medicamento. As reações adversas a

medicamentos estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do MedDRA.

Distúrbios psiquiátricos: alucinação, estado confusional

Distúrbios do sistema nervoso: vertigem

Distúrbios vasculares: síncope

Distúrbios oftálmicos: visão borrada

Distúrbios hepatobiliares: hepatite e falência hepática

Distúrbios gerais: astenia e síndrome de abstinência

Síndrome de abstinência

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de Sirdalud

. Em casos extremos, a

hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral (vide “Advertências e precauções” e “Interações

medicamentosas”).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.