Bula do Suprema para o Profissional

Biolab Sanus Suprema (Profissional) – 03/2015

SUPREMA

estradiol + acetato de norestiterona

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda

Comprimidos revestidos

2mg + 1mg

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

 APRESENTAÇÃO

Cartucho com 1 blíster-calendário com 28 comprimidos revestidos

 USO ORAL

 USO ADULTO

 COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Suprema contém 2 mg de estradiol e 1 mg de acetato de noretisterona.

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, povidona, estearato de magnésio, macrogol, amido,

hipromeolose, corante óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Suprema é indicado para o tratamento dos distúrbios decorrentes da deficiência estrogênica (TRH), tais

como sudorese e ondas de calor, incluindo profilaxia da osteoporose, e atrofia urogenital em pacientes

menopausadas há pelo menos um ano.

O efeito preventivo desta combinação sobre a perda óssea na pós-menopausa foi demonstrado em

numerosos estudos clínicos. Estudos de acompanhamento realizados por 10 anos indicaram aumento na

densidade mineral óssea da espinha lombar durante os três primeiros anos de tratamento e,

posteriormente, a preservação da massa óssea. O tratamento com TRH, por período prolongado, tem

igualmente demonstrado reduzir o risco de fraturas periféricas em pacientes na pós-menopausa.

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos

conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na

morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com

monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se estes dados também se

estendem a outros medicamentos para TRH.

Farmacodinâmica

Biolab Sanus Suprema (Profissional) – 03/2015

Suprema contém estradiol (estrogênio natural humano) e acetato de noretisterona (progestógeno

sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após o climatério e a adição do acetato de

noretisterona impede o desenvolvimento de hiperplasia endometrial.

A maioria dos estudos clínicos demonstra que a administração oral de 17-beta-estradiol associado ao

acetato de noretisterona, nas quantidades contidas em Suprema, diminui o colesterol total e triglicérides,

assim como as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).

Foi demonstrado que o uso prolongado de 17-beta-estradiol associado ao acetato de noretisterona nas

quantidades contidas em Suprema diminuem significativamente os parâmetros bioquímicos do “turn-

over” ósseo.

Farmacocinética

Os estrogênios naturais, tais como o 17-beta-estradiol, são absorvidos rápida e completamente pelo trato

gastrintestinal. O estradiol é metabolizado no fígado e em outros tecidos, em estrona, estriol e outros

metabólitos. O estradiol é excretado na bile e reabsorvido no intestino. Durante esta circulação êntero-

hepática ocorre a metabolização do estradiol. 90-95% do estradiol são eliminados na urina na forma de

conjugados de glicuronídios e sulfatos biologicamente inativos.

O acetato de noretisterona é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal e metabolizado à

noretisterona, a qual, por sua vez, é metabolizada e excretada na urina e fezes como conjugados de

glicuronídios e sulfatos. Aproximadamente metade da dose administrada é recuperada na urina nas

primeiras 24 horas.

A transformação da noretisterona em etinilestradiol in vivo tem sido descrita há muitos anos, mas não foi

determinada quantitativamente. Estudos recentes confirmaram que a noretisterona é parcialmente

metabolizada em etinilestradiol. A partir da administração oral de um miligrama de acetato de

noretisterona em humanos, é formado etinilestradiol em quantidade equivalente a uma dose oral de

aproximadamente 6 mcg.

Uma vez que a estrogenicidade da noretisterona já era conhecida e verificada na prática clínica, a recente

descoberta das suas características metabólicas não modifica as recomendações de uso existentes.

Dados de segurança pré-clínicos

Não há dados de segurança pré-clínicos que possam ser relevantes para o prescritor e que já não estejam

descritos em outros itens desta bula.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentem quaisquer das seguintes

condições abaixo:

- gravidez e lactação;

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;

- diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas, dependentes de esteroides sexuais;

Biolab Sanus Suprema (Profissional) – 03/2015

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- doença hepática grave;

- tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);

- presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;

- alto risco de trombose venosa ou arterial;

- hipertrigliceridemia grave;

- hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, a

sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

Suprema não pode ser usado como contraceptivo (vide item “Interações medicamentosas").

Antes de iniciar a terapia, todas as condições/fatores de riscos mencionados a seguir devem ser

considerados quando se determina o risco/benefício do tratamento para cada paciente.

Durante o uso da TRH, a terapia deve ser descontinuada imediatamente caso ocorra qualquer uma das

condições citadas no item Contraindicações, assim como nas seguintes condições:

- enxaqueca ou cefaleias frequentes com intensidade fora do habitual que ocorram pela primeira vez ou se

houver quaisquer outros sintomas que sejam possíveis sinais prodrômicos de oclusão cerebrovascular;

- recorrência de icterícia colestática ou prurido colestático que tenham surgido inicialmente durante uma

gravidez ou durante o uso anterior de esteroides sexuais;

- sintomas ou suspeita de um evento trombótico.

No caso de ocorrência ou agravamento das condições ou fatores de riscos descritos a seguir, a análise

individual do risco/benefício deve ser realizada novamente, levando-se em consideração a possível

necessidade de descontinuação da terapia.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que

possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este

risco aumentado pode ser maior que o simples risco cumulativo de fatores. A TRH não deve ser prescrita

quando a avaliação risco/benefício for desfavorável.

Tromboembolismo venoso

Estudos epidemiológicos e estudos controlados randomizados sugerem um aumento do risco relativo de

desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou embolia

pulmonar. Portanto, a relação risco-benefício deve ser cuidadosamente avaliada em conjunto com a

paciente quando se prescrever TRH para mulheres que apresentem fator de risco para TEV.

Os fatores de risco geralmente reconhecidos incluem história pessoal ou familiar (a ocorrência de TEV

em um familiar em primeiro grau, em idade relativamente precoce, pode indicar predisposição genética) e

obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre a possível

influência de veias varicosas no desenvolvimento de TEV.

Biolab Sanus Suprema (Profissional) – 03/2015

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia de

grande porte eletiva ou pós-traumática ou traumatismo extenso. Dependendo da natureza da ocorrência e

da duração da imobilização, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH.

Tromboembolismo arterial

Dois grandes estudos clínicos realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC) combinados com

acetato de medroxiprogesterona (AMP), em esquema de administração contínua, indicaram um possível

aumento do risco de cardiopatia coronariana no primeiro ano de uso e nenhum benefício após este

período. Um estudo clínico abrangente, realizado com EEC administrados isoladamente, indicou um

potencial para redução da taxa de cardiopatia coronariana em mulheres com idade entre 50 e 59 anos e

nenhum benefício geral na população total estudada. Como resultado secundário, verificou-se um

aumento de 30 a 40% no risco de acidente vascular cerebral em dois grandes estudos clínicos realizados

com EEC administrados isoladamente ou em combinação com AMP. Não se sabe se estes dados também

se aplicam a outros medicamentos para TRH ou para vias de administração não-oral.

Doença da vesícula biliar

É conhecido o aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios. Algumas mulheres são

predispostas a desenvolver doenças da vesícula biliar durante a terapia estrogênica.

Demência

Existe evidência limitada, observada em estudos clínicos realizados com produtos contendo estrogênios

equinos conjugados (EEC), de que a terapia hormonal pode aumentar o risco de provável demência se

iniciada em mulheres com idade igual ou superior a 65 anos. O risco pode diminuir se o tratamento for

iniciado próximo da menopausa, como observado em outros estudos. Não se sabe se estes dados também

se estendem a outros medicamentos para TRH.

Tumores

- Câncer de mama

Estudos clínicos e estudos observacionais relataram aumento do risco de câncer de mama diagnosticado

em mulheres que usaram TRH por vários anos. Estes resultados podem ser devido ao diagnóstico precoce,

aos efeitos da promoção do crescimento de tumores preexistentes ou à combinação de ambos.

A estimativa para o risco relativo global de diagnóstico de câncer de mama fornecida em mais de 50

estudos epidemiológicos variou entre um e dois, na maioria dos estudos.

O risco relativo aumenta com a duração do tratamento e pode ser menor ou possivelmente neutro com

medicamentos contendo somente estrogênios.

Dois extensos estudos clínicos randomizados, realizados com estrogênios equinos conjugados (EEC)

administrados isoladamente ou em combinação com AMP em uso contínuo, apresentaram riscos

estimados de 0,77 (IC 95%: 0,59 – 1,01) ou de 1,24 (IC 95%: 1,01 – 1,54) após 6 anos de TRH. Não se

sabe se o risco aumentado também se aplica a outros medicamentos para TRH.

Aumentos similares em diagnóstico de câncer de mama são observados, por exemplo, nos casos de atraso

da menopausa natural, ingestão de bebida alcoólica ou adiposidade.

O aumento do risco desaparece dentro de poucos anos após a descontinuação do uso da TRH.

A maioria dos estudos tem relatado que tumores diagnosticados em usuárias atuais ou recentes de TRH

tendem a ser mais bem diferenciados do que os verificados em não usuárias.

Dados referentes à localização fora da área da mama não são conclusivos.

A TRH aumenta a densidade de imagens mamográficas, o que pode afetar adversamente a detecção

radiológica do câncer de mama em alguns casos.

- Câncer endometrial

A exposição prolongada a estrogênios administrados isoladamente aumenta o risco de desenvolvimento

de hiperplasia ou carcinoma endometrial. Estudos sugerem que a adição apropriada de progestógeno na

terapia elimina esse aumento no risco.

- Tumor hepático

Após o uso de hormônios como os contidos em medicamentos destinados à TRH, foram observados, em

casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, tumores malignos que, em casos isolados,

ocasionaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. Se ocorrer dor no abdome

superior, aumento do tamanho do fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal, deve-se incluir tumor

hepático nas considerações diagnóstico-diferenciais.

Outras condições

Não foi estabelecida uma associação geral entre o uso da TRH e o desenvolvimento de hipertensão

clínica. Foram relatados pequenos aumentos na pressão arterial em usuárias de TRH; os aumentos

clinicamente relevantes são raros. Entretanto, deve-se considerar a descontinuação do tratamento em

casos individuais de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa durante a

TRH.

Distúrbios moderados da função hepática, incluindo hiperbilirrubinemias, tais como as síndromes de

Dubin-Johnson ou de Rotor, necessitam de rigorosa supervisão, sendo que a função hepática deve ser

monitorada periodicamente. Em caso de alteração nos indicadores da função hepática, deve-se

descontinuar a TRH.

Mulheres com níveis moderadamente elevados de triglicérides necessitam de acompanhamento especial.

A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional do nível de triglicérides levando ao

risco de pancreatite aguda.

Embora a TRH possa ter efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glicose, geralmente

não há necessidade de alterar o regime terapêutico para pacientes diabéticas que estiverem usando TRH.

Entretanto, estas pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas durante a terapia.

Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica

durante a TRH, como sangramento uterino anormal. Se durante a terapia ocorrer sangramento uterino

anormal de forma frequente, persistente ou recorrente, recomenda-se avaliação endometrial.

Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Caso seja

observado este aumento, o tratamento deve ser descontinuado.

Se ocorrer reativação de endometriose durante a TRH, recomenda-se a descontinuação do tratamento.

Se a paciente apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um acompanhamento médico rigoroso,

incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravídico.

Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto

estiverem em tratamento.

A ocorrência ou agravamento dos quadros abaixo foram relatados com o uso da TRH.

Embora não exista evidência conclusiva da associação com a TRH, as mulheres que apresentarem alguma

das condições abaixo e que estiverem em terapia de reposição hormonal devem ser cuidadosamente

monitoradas.

- epilepsia;

- doença benigna da mama;

- asma;

- enxaqueca;

- porfiria;

- otosclerose;

- lúpus eritematoso sistêmico;

- coreia menor.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou exacerbar

sintomas de angioedema.

Gravidez e lactação

A TRH é contraindicada durante a gravidez ou lactação. Se ocorrer gravidez durante a utilização de

Suprema, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Estudos epidemiológicos abrangentes realizados com hormônios esteroides utilizados em contracepção e

em terapia de reposição hormonal não revelaram risco aumentado de malformação congênita em crianças

cujas mães utilizaram hormônios sexuais antes da gravidez, nem efeitos teratogênicos quando hormônios

sexuais foram tomados de forma inadvertida durante a fase inicial da gestação.

Pequenas quantidades de hormônios sexuais podem ser excretadas com o leite materno.

Consultas / exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso da TRH, é necessário obter a história clínica detalhada e realizar exame

clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e precauções”;

estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso da TRH. A frequência e a

natureza destas avaliações devem ser baseadas em condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada

usuária, mas, em geral, devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos

pélvicos, incluindo citologia cervical de rotina.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

A contracepção hormonal deve ser descontinuada quando for iniciada a TRH e a paciente deve ser

orientada a adotar medidas contraceptivas não-hormonais, se necessário.

Interações com outros medicamentos

Tratamentos prolongados com fármacos indutores de enzimas hepáticas como, por exemplo, vários

anticonvulsivantes e antimicrobianos podem aumentar a depuração de hormônios sexuais e reduzir a

eficácia clínica. Tais propriedades de indução de enzimas hepáticas foram estabelecidas para hidantoínas,

barbitúricos, primidona, carbamazepina e rifampicina, assim como suspeita-se da existência dessas

propriedades também para oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina. A indução enzimática

máxima geralmente não ocorre antes da segunda ou terceira semana, mas pode ser mantida por, no

mínimo, 4 semanas após o término da terapia com algum desses fármacos.

Em casos raros, níveis reduzidos de estradiol foram observados com o uso concomitante de certos

antibióticos (por exemplo, penicilinas e tetraciclina).

Substâncias que sofrem conjugação substancial como, por exemplo, o paracetamol, podem aumentar a

biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Em casos individuais, as necessidades de hipoglicemiantes orais ou insulina podem ser alteradas como

resultado do efeito sobre a tolerância à glicose.

Interação com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol

circulante.

Alterações em exames laboratoriais:

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo

parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas

(transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas,

parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fribrinólise.

Suprema deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e da

umidade.

Biolab Sanus Suprema (Profissional) – 03/2015

O prazo de validade de Suprema é de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Apresenta-se na forma de comprimido revestido, amarelo, contendo núcleo branco, circular, biconvexo,

liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Como iniciar Suprema

Mulheres que não utilizavam estrogênios ou que estão mudando de um produto combinado contínuo

podem iniciar o uso de Suprema a qualquer momento.

Para mulheres que estejam mudando de uma TRH contínua sequencial ou cíclica, deve-se completar o

ciclo atual da terapia utilizada antes de iniciar o uso de Suprema.

Dose

Tomar um comprimido rosa por dia.

Administração

Cada cartela contém o tratamento para 28 dias.

O tratamento é contínuo, isto é, após terminar a cartela atual, deve-se iniciar a próxima no dia seguinte,

sem intervalo entre as mesmas. Os comprimidos devem ser ingeridos com pequena quantidade de líquido,

sem mastigar.

Os comprimidos devem ser ingeridos todos os dias, preferencialmente no mesmo horário.

Comprimidos esquecidos

Se ocorrer o esquecimento de um comprimido, deve-se ingeri-lo o quanto antes. Se o atraso for de mais e

24 horas, nenhum comprimido adicional deve ser ingerido. Pode ocorrer sangramento se houver o

esquecimento de vários comprimidos.

Padrão de sangramento

Suprema é adequado apenas para pacientes cuja menopausa tenha ocorrido há pelo menos um ano, isto é,

que tenham apresentado seu último sangramento menstrual natural há pelo menos um ano. Se Suprema

for administrado durante o período da perimenopausa, a probabilidade de ocorrer sangramento de escape

irregular é bastante elevada devido à possível atividade hormonal cíclica dos ovários.

Biolab Sanus Suprema (Profissional) – 03/2015

O tratamento com Suprema destina-se a promover a terapia de reposição hormonal com ausência de

sangramento cíclico, porém pode ocorrer sangramento nos primeiros ciclos de uso. Esse sangramento

pode ser imprevisível, mas é pouco provável que seja excessivo. As pacientes devem ser orientadas com

relação a este fato e também informadas que o sangramento deverá diminuir significativamente, cessando

por completo na maioria dos casos.

Informações adicionais para populações especiais:

- Crianças e adolescentes

Suprema não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

- Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas. Para mulheres com

65 anos ou mais, vide item “Advertências e precauções”.

- Pacientes com disfunção hepática

Suprema não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática. Suprema é

contraindicado em mulheres com doença hepática grave (vide item “Contraindicações”).

- Pacientes com disfunção renal

Suprema não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal. Dados disponíveis não

sugerem a necessidade de ajuste de dose nesta população de pacientes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As reações adversas mais graves que estão associadas à utilização da terapia de reposição hormonal estão

citadas no item “Advertências e precauções”.

Outras reações adversas que foram reportadas em usuárias da terapia de reposição hormonal (dados pós-

comercialização), mas para as quais a associação com Suprema não foi confirmada e nem descartada são:

Classificação por

sistema corpóreo

Med DRA v. 8.0

Comum (≥1/100, <1/10) Incomum

(≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000,

<1/1.000)

Distúrbios no sistema

imunológico

Reação de

hipersensibilidade

Distúrbios metabólicos

e nutricionais

Aumento ou diminuição do

peso corporal

Distúrbios psiquiátricos Estados depressivos Ansiedade, diminuição

Biolab Sanus Suprema (Profissional) – 03/2015

ou aumento da libido

nervoso

Cefaleia Tontura Enxaqueca

Distúrbios nos olhos Distúrbios visuais Intolerância às lentes de

contato

Distúrbios cardíacos Palpitações

Distúrbios

gastrintestinais

Dor abdominal, náusea Dispepsia Distensão abdominal,

vômito

Distúrbios cutâneos e

nos tecidos subcutâneos

Erupção cutânea, prurido Eritema nodoso,

urticária

Acne, hirsutismo

musculoesquelético e

tecido conectivo

Cãibras musculares

Distúrbios no sistema e

reprodutivo e nas

mamas

Sangramento

uterino/vaginal, incluindo

gotejamento (as

irregularidades do

sangramento geralmente

desaparecem com a

continuação do tratamento)

Dor e sensibilidade

nas mamas

Dismenorreia, secreção

vaginal, síndrome

semelhante a pré-

menstrual, aumento das

Distúrbios e condições

gerais do local da

administração

Edema Fadiga

Foi utilizado o termo MedDRA mais apropriado (versão 8.0) para descrever uma determinada reação.

Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou exacerbar

sintomas de angioedema (vide “Advertências e precauções”).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Estudos de toxicidade aguda não indicaram risco de reações adversas agudas em caso de ingestão

acidental de um múltiplo da dose terapêutica diária. Não existe um antídoto específico e o tratamento

deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.