Bula do Tartarato de Metoprolol para o Profissional

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Bula do Tartarato de Metoprolol
Ems Sigma Pharma Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO TARTARATO DE METOPROLOL PARA O PROFISSIONAL

tartarato de metoprolol

EMS SIGMA PHARMA LTDA

Comprimido Revestido

100mg

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

"Medicamento Genérico, Lei nº. 9.787, de 1999".

APRESENTAÇÃO

Comprimido Revestido de 100mg. Embalagem contendo 10, 20, 30, 40, 60 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

tartarato de metoprolol....................................................................................... ..........................................................................100 mg

excipiente* q.s.p .....................................................................................................................................................................1 com rev

* amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, hipromelose + macrogol, estearato de magnésio, dióxido de titânio, dióxido de

silício, água purificada.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

• Distúrbios do ritmo cardíaco, inclusive arritmias ventriculares e supraventriculares;

• Infarto agudo do miocárdio suspeito ou confirmado; para prevenção secundária após infarto do miocárdio;

• Hipertensão: como monoterapia ou em associação com outros anti-hipertensivos, como por exemplo, diuréticos,

vasodilatadores periféricos ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECAs);

• Angina do peito: para profilaxia em longo prazo. A nitroglicerina deve ser usada, se necessário, para alívio das crises

agudas;

• Hipertireoidismo (como medicação coadjuvante);

• Distúrbios cardíacos funcionais com palpitação;

• Prevenção da enxaqueca.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos episódios isquêmicos e aumenta a capacidade

de trabalho físico. Esse efeito benéfico pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em

resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.

Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles ventriculares ou outra arritmia ventricular,

metoprolol tem efeito regulador sobre a frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da

automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução atrioventricular.

Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a mortalidade. Esse efeito atribui-se,

possivelmente, ao decréscimo na incidência de arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O

metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio não fatais.

Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios cardíacos funcionais com palpitação, para

prevenção de enxaqueca e tratamento coadjuvante do hipertireoidismo.

O tratamento a longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No entanto, metoprolol interfere em menor grau

na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.

Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento

dos triglicérides e à diminuição dos ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína de alta

densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o observado com betabloqueadores não seletivos. Em um

estudo de longo prazo com duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: betabloqueadores cardiosseletivos, código ATC: C07A B02.

Mecanismo de ação

O metoprolol é um betabloqueador cardiosseletivo, o qual bloqueia os receptores adrenérgicos beta1 (que estão localizados

principalmente no coração) em doses menores do que as necessárias para o bloqueio de receptores beta2, localizados principalmente

nos brônquios e vasos periféricos. O metoprolol não apresenta efeito estabilizador de membrana nem atividade agonista parcial

(simpatomimética intrínseca).

Farmacodinâmica

O efeito estimulante das catecolaminas no coração é reduzido ou inibido pelo metoprolol. Isto leva ao decréscimo da frequência

cardíaca, da contratilidade cardíaca e do débito cardíaco.

O metoprolol reduz a pressão arterial elevada, tanto em posição supina como na ortostática. Também reduz o aumento de pressão

arterial que ocorre em resposta a exercícios físicos. O tratamento resulta, inicialmente, em aumentos na resistência vascular

periférica, que durante a administração em longo prazo é normalizada ou, em alguns casos, reduzida. Como para todos os

betabloqueadores, o mecanismo preciso do efeito anti-hipertensivo de metoprolol não está completamente elucidado. No entanto, a

redução da pressão arterial em longo prazo, observada com metoprolol, parece ser paralela ao decréscimo gradual na resistência

periférica total.

Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos episódios isquêmicos e aumenta a capacidade

de trabalho físico. Esse efeito benéfico pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em

resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.

Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles ventriculares ou outra arritmia ventricular,

metoprolol tem efeito regulador sobre a frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da

automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução atrioventricular.

Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a mortalidade. Esse efeito atribui-se,

possivelmente, ao decréscimo na incidência de arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O

metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio não fatais.

Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios cardíacos funcionais com palpitação, para

prevenção de enxaqueca e tratamento coadjuvante do hipertireoidismo.

O tratamento em longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No entanto, metoprolol interfere em menor

grau na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.

Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento

dos triglicérides e à diminuição dos ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína de alta

densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o observado com betabloqueadores não seletivos. Em um

estudo de longo prazo com duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol. Estudos farmacocinéticos e

farmacodinâmicos indicam que 30% da atividade máxima dos antagonistas dos receptores adrenérgicos beta1 é essencial para o

efeito farmacodinâmico mínimo, que é observado com cerca de 45 nmol/L de metoprolol no plasma.

Farmacocinética

- Absorção

Após administração oral de comprimidos convencionais, o metoprolol é rapidamente e quase completamente absorvido no trato

gastrintestinal. O fármaco é absorvido uniformemente através do trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são

atingidos após cerca de 1,5 a 2 horas com comprimidos convencionais. As concentrações plasmáticas de metoprolol aumentam

aproximadamente em proporção à dose na faixa de 50 mg a 200 mg. Por seu extenso metabolismo hepático de primeira passagem,

aproximadamente 50% de uma dose oral única de metoprolol atinge a circulação sistêmica. A extensão da eliminação pré-sistêmica

difere entre os indivíduos por causa das diferenças genéticas no metabolismo oxidativo. Embora os perfis plasmáticos exibam

grande variabilidade interindividuais, eles demonstram boa reprodutibilidade no próprio indivíduo. Após administrações repetidas a

porcentagem de dose sistemicamente disponível é aproximadamente 40% maior do que após dose única (que é cerca de 70%). Este

fato pode ser causado pela saturação parcial do metabolismo de primeira passagem ou por seu clearance (depuração) reduzido

resultante do fluxo hepático reduzido. A ingestão com alimentos pode aumentar a disponibilidade sistêmica da dose oral

única em aproximadamente 20% a 40%.

Após injeção intravenosa, o metoprolol é distribuído muito rapidamente com meia-vida de 5 a 15 minutos. No intervalo de dose de

10 a 20 mg, as concentrações plasmáticas aumentam linearmente em relação à dose. Metoprolol exibe farmacocinética estéreo-

específica.

- Distribuição

O metoprolol é extensivamente e rapidamente distribuído com um volume de distribuição declarado de 3,2 a 5,6 L/kg. O volume

aparente de distribuição no estado de equilíbrio em metabolizadores extensos (4,84 L/kg) é relativamente maior do que em

metabolizadores lentos (2,83 L/kg). A meia-vida não é dose-dependente e não se altera em administrações repetidas.

Aproximadamente 10% de metoprolol no plasma encontra-se ligado às proteínas. O metoprolol atravessa a barreira placentária e é

encontrado no leite materno. Em pacientes com hipertensão, as concentrações de metoprolol no líquor são similares àquelas no

plasma. O metoprolol não é um substrato da Pglicoproteína significativo, indicando que a variabilidade interindividual na

farmacocinética do metoprolol pode ser maior devido ao metabolismo do CYP2D6.

- Biotransformação / metabolismo

O metoprolol é extensivamente metabolizado por enzimas hepáticas do sistema citocromo P450. As principais vias metabólicas de

metoprolol são alfa-hidroxilação, O-demetilação e desaminação oxidativa. Alfa-hidroxilação de metoprolol é estéreo-seletiva. O

metabolismo oxidativo de metoprolol está sob controle genético com uma maior contribuição do citocromo P450 polimórfico

isoforma 2D6 (CYP2D6).

No entanto, o metabolismo de metoprolol dependente do citocromo P450 2D6 parece ter pouco ou nenhum efeito na segurança ou

tolerabilidade do fármaco. Nenhum dos metabólitos de metoprolol contribui significativamente para seu efeito betabloqueador.

- Eliminação

A meia-vida média de eliminação de metoprolol é de 3 a 4 horas. Nos metabolizadores lentos, a meia-vida pode ser de 7 a 9 horas.

Após administração oral única de 100 mg de metoprolol o clearance (depuração) médio foi 31, 168 e 367 L/h em metabolizadores

lentos, metabolizadores extensos e metabolizadores ultrarrápidos, respectivamente. O clearance (depuração) renal dos estéreos-

isômeros não exibe estéreo-seletividade na excreção renal. Aproximadamente 95% da dose pode ser recuperada na urina. Na

maioria dos indivíduos (metabolizadores rápidos), menos de 5% da dose oral são excretados na urina sob forma inalterada. Em

metabolizadores lentos, até 30% da dose oral pode ser excretada de forma inalterada.

Proporcionalidade de dose

O metoprolol apresenta metabolismo pré-sistêmico saturável, levando ao aumento não proporcional da exposição com o aumento da

dose. No entanto, a farmacocinética da dose de propionato é esperada com formulações de liberação prolongada.

Efeito dos alimentos

Alimentos aparentam aumentar a taxa de absorção do metoprolol, levando a uma concentração plasmática máxima um pouco maior

mais rapidamente. No entanto, não tem impacto significativo no clearance (depuração) ou no momento em que o pico de

concentração máxima é observado (Tmax).

A fim de minimizar as variações do efeito em cada indivíduo, recomenda-se que o horário da ingestão de tartarato de metoprolol

deve ser fixado com relação aos horários das refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar tartarato de metoprolol antes do

café da manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve continuar a tomar tartarato de metoprolol no mesmo horário durante o

curso da terapia.

População especial

- Pacientes geriátricos

A população geriátrica pode apresentar concentrações plasmáticas ligeiramente maiores de metoprolol, como resultado combinado

de uma redução do metabolismo do fármaco na população idosa e uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. No entanto, este

aumento não é clinicamente significativo ou com relevância terapêutica. O metoprolol não se acumula em administração repetida e

não há necessidade de ajuste de dose em idosos.

- Paciente com insuficiência renal

A farmacocinética do metoprolol não é impactada em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, há a possibilidade de acúmulo

de um dos seus metabólitos menos ativos em pacientes com clearance (depuração) de creatinina abaixo de 5 mL/min e, este

acúmulo, não influencia nas propriedades betabloqueadoras de metoprolol. Pacientes com insuficiência renal podem geralmente ser

tratados com doses normais.

- Pacientes com insuficiência hepática

Uma vez que o fármaco é primariamente eliminado pelo metabolismo hepático, a insuficiência hepática pode impactar na

farmacocinética do metoprolol. A meia-vida de eliminação do metoprolol é consideravelmente prolongada, dependendo da

gravidade (até 7,2 h), em pacientes com insuficiência hepática.

- Pacientes com anastomose portocava

Pacientes com anastomose portocava têm um clearance (depuração) sistêmico da dose endovenosa de aproximadamente 0,3 L/min e

valores de área sob a curva de concentração plasmática até 6 vezes maiores do que os indivíduos sadios.

- Paciente com doenças inflamatórias

Doenças inflamatórias não têm efeito sobre a farmacocinética de metoprolol.

- Pacientes com hipertireoidismo

Hipertireoidismo pode aumentar o clearance (depuração) pré-sistêmico de metoprolol.

- Sensibilidade étnica

O metabolismo oxidativo do metoprolol está sob controle genético com uma maior contribuição do citocromo P450 polimórfico

isoforma 2D6 (CYP2D6). Existem diferenças étnicas marcadas na prevalência dos fenótipos de metabolizadores lentos (ML).

Aproximadamente 7% de caucasianos e menos do que 1% de orientais são MLs. Metabolizadores lentos CYP2D6 exibem

concentrações plasmáticas muito mais altas de metoprolol do que metabolizadores rápidos com atividade de CYP2D6 normal.

- Efeito do gênero

Não há nenhuma evidência significativa para sugerir uma possível diferença na eliminação entre a população masculina e feminina,

recomendações gênero-específicas para a dose de metoprolol não são necessárias.

Estudos clínicos

Nenhum estudo clínico adicional foi realizado.

Dados de segurança pré-clínicos

- Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos, ratos e coelhos não indicam potencial teratogênico para o tartarato de

metoprolol. Embriotoxicidade e/ou fetotoxicidade em ratos e coelhos foram observados a partir de doses de 50 mg/kg e em ratos e

25 mg/kg em coelhos, demonstrado por aumentos na perda de pré-implantação, diminuição do número de fetos viáveis por fêmea

e/ou diminuição na sobrevivência neonatal. Altas doses foram associadas com certa toxicidade materna e retardo de crescimento da

prole no útero, o que foi refletido em pesos minimamente inferiores ao nascer. O tartarato de metoprolol tem sido associado a efeitos

adversos reversíveis sobre a espermatogênese a partir de níveis de dose oral de 3,5 mg/kg em ratos, embora outros estudos não

mostraram efeito do tartarato de metoprolol sobre o desempenho reprodutivo em ratos machos.

- Mutagenicidade

O tartarato de metoprolol não apresentou potencial mutagênico/genotóxico em sistemas de células bacterianas (teste de Ames) e em

ensaios in vivo envolvendo células somáticas de mamíferos ou células germinais de camundongos machos.

- Carcinogenicidade

O tartarato de metoprolol não apresentou carcinogenicidade em camundongos e ratos após administração oral de doses de até 800

mg/kg durante 21 a 24 meses.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao metoprolol e derivados relacionados, a qualquer um dos componentes da

formulação ou a outros betabloqueadores (pode ocorrer sensibilidade cruzada entre betabloqueadores);

• Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus;

• Insuficiência cardíaca descompensada;

• Bradicardia sinusal clinicamente relevante (frequência cardíaca menor que 45 a 50 batimentos por minuto);

• Doença do nó sinusal;

• Distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;

• Choque cardiogênico;

• Feocromocitoma não tratado (vide “Advertências e precauções”);

• Hipotensão;

• Asma brônquica grave ou história de broncoespasmo grave;

• Infarto do miocárdio com frequência cardíaca menor que 45 a 50 batimentos/min, intervalo P-R maior que 0,24

segundos, pressão sistólica menor que 100 mmHg e/ou insuficiência cardíaca grave.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Doenças broncoespásticas

Como regra geral, não se deve administrar betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol, a pacientes com doença

broncoespástica. No entanto, em função de sua relativa cardiosseletividade, tartarato de metoprolol oral pode ser administrado com

cautela a pacientes com doença broncoespástica de intensidade leve a moderada, que não respondam ou não tolerem outros

tratamentos adequados. Uma vez que a seletividade por receptores beta1 não é absoluta, um agonista beta2 deve ser administrado

concomitantemente e deve-se usar a menor dose possível de tartarato de metoprolol.

Pacientes diabéticos

O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com diabetes mellitus, especialmente nos que recebem insulina

ou agentes hipoglicemiantes orais (vide “Interações medicamentosas”). Os pacientes diabéticos devem ser alertados de que os

betabloqueadores, incluindo o tartarato de metoprolol, podem mascarar a taquicardia que ocorre com a hipoglicemia, porém, outras

manifestações de hipoglicemia como tonturas e sudorese podem não ser significativamente suprimidas e a sudorese pode ser

aumentada.

Sistema cardiovascular

Os betabloqueadores, incluindo o tartarato de metoprolol, não devem ser usados em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

não tratada (vide “Contraindicações”). Esta condição deve primeiro ser estabilizada.

Em função de seu efeito negativo na condução atrioventricular, os betabloqueadores, incluindo o tartarato de metoprolol, devem ser

administrados somente com cautela em pacientes com bloqueio atrioventricular de primeiro grau (vide “Contraindicações”).

Se o paciente desenvolver aumento da bradicardia (frequência cardíaca menor que 50 a 55 batimentos por minuto), a dose deve ser

gradualmente reduzida ou o tratamento gradualmente descontinuado (vide “Contraindicações”).

Infarto do miocárdio

Em pacientes com infarto do miocárdio, se ocorrer hipotensão significativa, tartarato de metoprolol deve ser descontinuado e o

estado hemodinâmico do paciente e a extensão da isquemia miocárdica devem ser cuidadosamente avaliados.

Monitoração intensiva da hemodinâmica pode ser necessária e as modalidades adequadas de tratamento devem ser instituídas. Se a

hipotensão estiver associada com bradicardia ou bloqueio atrioventricular significativo, o tratamento deve ser direcionado para a

reversão destes.

Distúrbios circulatórios periféricos

O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios circulatórios arteriais periféricos (por exemplo,

doença ou fenômeno de Raynaud, claudicação intermitente), pois o tratamento com betabloqueadores pode agravar tais condições

(vide “Contraindicações”).

Feocromocitoma

Em pacientes com presença ou suspeita de feocromocitoma, tartarato de metoprolol deve sempre ser administrado em associação

com um alfabloqueador e apenas após que o alfabloqueador tenha sido iniciado (vide “Contraindicações”).

Anestesia e cirurgia

A terapia crônica com betabloqueador não deve ser rotineiramente interrompida antes de cirurgia de grande porte. A capacidade

prejudicada do coração em responder a estímulos adrenérgicos pode aumentar o risco de uma anestesia geral ou procedimento

cirúrgico. Se o paciente em tratamento com tartarato de metoprolol necessitar de anestesia geral, o anestesista deve ser informado de

que o paciente está recebendo um betabloqueador. Um agente anestésico com o menor efeito cardiodepressor possível deve ser

utilizado (vide “Interações medicamentosas”). Se for extremamente necessária a interrupção da terapia com betabloqueador,

incluindo tartarato de metoprolol, isso deve ser feito gradualmente e se completar cerca de 48 horas antes da anestesia geral.

Retirada abrupta

O tratamento com tartarato de metoprolol não deve ser interrompido repentinamente, sobretudo em pacientes com doença cardíaca

isquêmica. Para prevenir a exacerbação de angina pectoris, a dosagem deve ser reduzida gradualmente em 1 a 3 semanas e, se

necessário, terapia de substituição deve ser iniciada ao mesmo tempo.

Reações anafiláticas

Reações anafiláticas precipitadas por outros agentes podem ser particularmente graves em pacientes que recebem betabloqueadores

e podem ser resistentes a doses normais de adrenalina. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de betabloqueadores, incluindo

tartarato de metoprolol, em pacientes que apresentam risco aumentado de anafilaxia.

Angina de Prinzmetal

Em pacientes com angina de Prinzmetal (angina do peito variante), os betabloqueadores podem aumentar o número e a

duração das crises de angina. Bloqueadores de receptor beta1 relativamente seletivos, como tartarato de metoprolol, podem ser

utilizados nesses pacientes, mas somente com a máxima cautela.

Tireotoxicose

Os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas clínicos de tireotoxicose. Portanto, quando tartarato de metoprolol for

administrado a pacientes que têm tireotoxicose ou são suspeitos de desenvolvê-la, ambas as funções, tireoidiana e cardíaca, devem

ser monitoradas cuidadosamente.

Síndrome oculomucocutânea

A síndrome oculomucocutânea total, não foi relatada com tartarato de metoprolol. No entanto, parte dessa síndrome [olhos secos

isoladamente ou, ocasionalmente, com rash (erupção) cutânea] tem ocorrido. Na maioria dos casos, os sintomas são revertidos

quando o tratamento com tartarato de metoprolol é suspenso. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados em relação a

efeitos oculares potenciais. Se esses efeitos ocorrerem, deve-se considerar a descontinuação do tratamento com tartarato de

metoprolol.

Interações

Bloqueador dos canais de cálcio do tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser administrado por via intravenosa em pacientes

recebendo tartarato de metoprolol, pois há risco de parada cardíaca nesta situação (vide “Interações medicamentosas”).

Populações especiais

- Insuficiência hepática

O metoprolol passa por um extenso metabolismo de primeira passagem e é eliminado principalmente via metabolismo hepático

(vide “Farmacocinética”). Portanto, a insuficiência hepática pode aumentar a biodisponibilidade sistêmica de metoprolol e reduzir

seu clearance (depuração) total, levando ao aumento da concentração plasmática.

- Pacientes geriátricos

Pacientes idosos devem ser tratados com cautela. Um decréscimo excessivo na pressão arterial ou na frequência de pulso pode

reduzir o suprimento de sangue aos órgãos vitais a níveis inadequados.

Mulheres em idade fértil

Após a confirmação do diagnóstico de gravidez, as mulheres devem informar o médico imediatamente.

Gravidez

Há uma quantia limitada de dados do uso de metoprolol em mulheres grávidas. A experiência com metoprolol nos primeiros 3

meses de gestação é limitada, mas nenhuma má formação fetal atribuível a metoprolol foi relatada. Porém, os betabloqueadores

podem reduzir a perfusão placentária.

Estudos limitados em animais não indicaram direta ou indiretamente efeitos prejudiciais no que diz respeito à toxicidade

reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco para o feto/mãe é desconhecido.

O tartarato de metoprolol deve ser dado a mulheres grávidas apenas se claramente necessário.

No caso do tratamento com tartarato de metoprolol durante a gravidez, a menor dose possível deve ser usada e a descontinuação do

tratamento deve ser considerada 2 a 3 dias antes do parto para evitar o aumento da contratilidade uterina e efeitos betabloqueadores

no feto (por exemplo, bradicardia, hipoglicemia).

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Pequenas quantidades de metoprolol são secretadas no leite materno: com doses terapêuticas, um lactente que consuma 1 L de leite

por dia, receberia uma dose menor que 1 mg de metoprolol. Todavia, lactentes devem ser cuidadosamente observados em relação

aos efeitos betabloqueadores.

Fertilidade

Os efeitos de tartarato de metoprolol na fertilidade humana não foram estudados.

O tartarato de metoprolol mostrou efeitos na espermatogênese em ratos machos em doses terapêuticas, mas não teve efeito sobre as

taxas de concepção em doses muito mais elevadas em estudos de fertilidade com animais (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Tonturas, cansaço e deficiência visual podem ocorrer durante o tratamento com tartarato de metoprolol (vide “Reações adversas”) e

podem afetar adversamente a capacidade do paciente para dirigir veículos e/ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

- Bloqueadores do canal de cálcio (uso IV)

Bloqueadores de canal de cálcio, como verapamil e diltiazem podem potencializar o efeito depressivo dos betabloqueadores sobre a

pressão arterial, frequência cardíaca, contratilidade cardíaca e condução atrioventricular. Um bloqueador de canal de cálcio tipo

verapamil (fenilalquilamina) não deve ser administrado por via intravenosa a paciente recebendo tartarato de metoprolol, porque

existe risco de parada cardíaca nesta situação (vide “Advertências e precauções”).

Interações a serem consideradas

Interações resultando em efeitos no metoprolol

- Outros fármacos anti-hipertensivos

Os efeitos de tartarato de metoprolol e outros anti-hipertensivos sobre a pressão arterial são normalmente aditivos. Pacientes

recebendo tratamento concomitante com fármacos depletores de catecolaminas, outros betabloqueadores (incluindo gotas

oftálmicas, como o timolol), ou inibidores da monoamino oxidase (MAO), devem ser cuidadosamente monitorados. Além disso, a

hipertensão possivelmente significativa, pode, teoricamente, ocorrer em até 14 dias após a descontinuação da administração

concomitante com um inibidor irreversível da MAO.

- Bloqueadores do canal de cálcio (uso oral)

A administração concomitante de um antagonista beta-adrenérgico com um bloqueador dos canais de cálcio pode produzir uma

redução aditiva na contratilidade do miocárdio, devido aos efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos.

Pacientes tomando bloqueador de canal de cálcio tipo verapamil oral associado ao tartarato de metoprolol devem ser

cuidadosamente monitorados.

- Medicamentos antiarrítmicos

Betabloqueadores podem potencializar o efeito inotrópico negativo dos agentes antiarrítmicos e seus efeitos no tempo de condução

atrial. Particularmente, em pacientes com disfunção do nodo sinusal pré-existente, a administração concomitante de amiodarona

pode resultar em efeito eletrofisiológico aditivo, incluindo bradicardia, bloqueio atrioventricular e sinusal. Agentes antiarrítmicos,

como quinidina, tocainida, procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida e disopiramida podem potencializar os efeitos de

tartarato de metoprolol sobre a frequência cardíaca e a condução atrioventricular.

- Nitroglicerina

Pode aumentar o efeito hipotensivo de tartarato de metoprolol.

- Anestésicos gerais

Alguns anestésicos de inalação podem aumentar o efeito cardiodepressivo dos betabloqueadores (vide “Advertências e

precauções”).

- Inibidores de CYP2D6

Potentes inibidores desta enzima podem aumentar a concentração plasmática de metoprolol. Fortes inibições de CYP2D6 podem

resultar na mudança de fenótipo para metabolizador lento (fenocópia, vide “Farmacocinética”).

Portanto, deve-se ter cuidado quando coadministrar inibidores potentes de CYP2D6 com metoprolol. Potentes inibidores conhecidos

de CYP2D6 clinicamente significantes são antidepressivos tais como fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, bupropiona,

clomipramina, desipramina, antipsicóticos tais como clorpromazina, flufenazina,haloperidol, tioridazina, antiarrítmicos tais como

quinidina ou propafenona, antirretrovirais tais como ritonavir, anti-histamínicos tais como difenidramina, antimaláricos tais como

hidroxicloroquina ou quinidina, antifúngicos, tais como terbinafina.

- Hidralazina

A administração concomitante de hidralazina pode inibir o metabolismo pré-sistêmico do metoprolol, levando a um aumento nas

concentrações de metoprolol.

- Glicosídeos digitálicos

O uso concomitante de glicosídeos digitálicos pode resultar em bradicardia excessiva e/ou aumento do tempo de condução

atrioventricular. Monitoração da taxa cardíaca e intervalo PR é recomendado.

- Simpatomiméticos

Administração concomitante de medicamentos simpatomiméticos, como adrenalina, noradrenalina, isoprenalina,efedrina,

fenilefrina, fenilpropanolamina e derivados da xantina (incluindo gotas oftálmicas e nasais ou antitussígenos) com um

betabloqueador podem aumentar a resposta pressora resultando em hipertensão devido à inibição mútua dos efeitos terapêuticos.

Entretanto, isto é menos provável com doses terapêuticas de fármacos beta1 seletivos que com betabloqueadores não-seletivos.

- Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

A administração concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo inibidores da COX-2 com um

betabloqueador, pode diminuir o efeito anti-hipertensivo do metoprolol, possivelmente como resultado da inibição da síntese da

prostaglandina renal e retenção de sódio e fluido causados por medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais.

- Indutores de enzima hepática

Podem afetar as concentrações plasmáticas de metoprolol. Por exemplo, a circulação plasmática de metoprolol é reduzida pela

rifampicina.

Interações resultando em efeitos em outros medicamentos

- Agentes antiadrenérgicos

O efeito anti-hipertensivo dos bloqueadores alfa-adrenérgicos, como guanetidina, betanidina, reserpina, alfa-metildopa ou clonidina

pode ser potencializado por betabloqueadores, Bloqueadores beta-adrenégicos também podem potencializar o efeito hipotensor

postural da primeira dose de prozosina, provavelmente, impedindo taquicardia reflexa.

Pelo contrário, bloqueadores beta-adrenérgicos também podem potencializar a resposta hipertensiva à retirada da clonidina, como

pacientes recebendo concomitantemente clonidina e bloqueadores beta-adrenérgicos. Se o paciente é tratado com clonidina e

tartarato de metoprolol concomitantemente, e o tratamento com clonidina vai ser descontinuado, o uso de tartarato de metoprolol

deve ser suspenso por vários dias antes que a clonidina seja retirada.

- Medicamentos antidiabéticos e insulina

Betabloqueadores podem interferir com a resposta hemodinâmica usual à hipoglicemia e produzir um aumento da pressão arterial

associada com bradicardia grave. Em pacientes diabéticos que usam insulina, o tratamento com betabloqueadores pode estar

associado com o aumento ou com a hipoglicemia prolongada. Betabloqueadores podem também antagonizar o efeito

hipoglicemiante das sulfonilureias. O risco desses efeitos é menor com bloqueadores seletivos do tipo beta1, tais como o tartarato de

metoprolol, que com betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, pacientes diabéticos recebendo tartarato de metoprolol devem ser

monitorados para assegurar que o controle da diabetes está mantido (vide“Advertências e precauções”).

- Lidocaína (xilocaína)

O metoprolol pode reduzir o clearance (depuração) da lidocaína, levando a um aumento dos efeitos da lidocaína.

- Prazosina

A hipotensão postural aguda que pode ocorrer após a primeira dose de prazosina pode aumentar em pacientes que já tomam um

betabloqueador, incluindo tartarato de metoprolol.

- Alcaloides de Ergot

A administração concomitante com betabloqueadores pode aumentar a ação vasoconstritora dos alcaloides de Ergot.

- Dipiridamol

Em geral, a administração de um betabloqueador deve ser retida antes do teste com dipiridamol, com monitoração cuidadosa da

frequência cardíaca após a injeção de dipiridamol.

- Álcool

O metoprolol pode alterar os parâmetros farmacocinéticos do álcool.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), protegido da luz e da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

O tartarato de metoprolol 100 mg: Comprimido circular, biconvexo, branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração

Os comprimidos devem ser ingeridos com o auxílio de água sem mastigar.

O horário da ingestão de tartarato de metoprolol deve ser fixado com relação aos horários das refeições. Se o médico pedir ao

paciente para tomar tartarato de metoprolol antes do café da manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve continuar a

tomar tartarato de metoprolol no mesmo horário durante o curso da terapia.

Posologia

População alvo geral

A dose deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente. As recomendações posológicas a seguir podem ser tomadas como

um guia:

- Distúrbios do ritmo cardíaco

A dose diária é de 100 a 150 mg administradas em 2 ou 3 doses divididas; se necessário, a dose diária pode ser aumentada para 300

mg.

- Infarto do miocárdio

A dose recomendada pode ser reduzida dependendo do estado hemodinâmico do paciente.

Tratamento de manutenção - a dose oral de manutenção é de 200 mg/dia, administradas em 2 doses divididas. O tratamento deve

continuar por no mínimo 3 meses.

- Hipertensão

A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas tanto como dose única pela manhã ou em 2 doses divididas (manhã e noite). Se

necessário, pode-se prescrever adicionalmente outro anti-hipertensivo (vide “Indicações”).

- Angina do peito

A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas em 2 doses divididas; se necessário, a dose diária pode ser aumentada para até

400 mg.

- Hipertireoidismo

A dose oral diária é de 150 a 200 mg (pode ser aumentada até 400 mg), administradas em 3 a 4 doses divididas.

- Distúrbios da função cardíaca com palpitação; prevenção da enxaqueca

A dose diária é de 100 mg, administradas em dose única pela manhã; se necessário, a dose diária pode ser aumentada para 200 mg,

administradas em 2 doses divididas (manhã e noite).

Populações especiais

- Pacientes pediátricos

Estudos pediátricos não foram realizados. A segurança e a eficácia de tartarato de metoprolol não estão estabelecidas em pacientes

pediátricos.

- Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose de tartarato de metoprolol é necessário em pacientes com insuficiência renal.

- Insuficiência hepática

Os níveis sanguíneos de tartarato de metoprolol são suscetíveis de aumentar substancialmente em pacientes com insuficiência

hepática. Portanto, tartarato de metoprolol deve ser iniciado em doses baixas com cautelosa titulação gradual de dose de acordo com

a resposta clínica.

- Pacientes geriátricos (> 65 anos)

Nenhum ajuste de dose de tartarato de metoprolol é necessário em pacientes geriátricos, mas deve ser administrado com cautela

devido ao aumento da probabilidade de eventos adversos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo tabulado com reações adversas a medicamento de estudos clínicos

As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de órgão MedDRA. Em cada classe de sistema

de órgão, as reações adversas a medicamento foram classificadas por frequência, com a mais frequente primeiro. Dentro de cada

grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de

frequência correspondente a cada reação adversa a medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥

1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).

Tabela 1: Reações adversas a medicamento de estudos clínicos

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Muito rara: trombocitopenia

Distúrbios psiquiátricos

Raras: depressão, pesadelos

Muito raras: distúrbios de personalidade, alucinações

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns: tonturas, dor de cabeça

Raras: nível reduzido de consciência, sonolência, insônia, parestesia

Distúrbios oculares

Muito raras: deficiência visual (por ex.: visão borrada), olhos secos, olhos irritados

Distúrbios auditivos e do labirinto

Muito raras: zumbido, distúrbios auditivos1

(por ex.: hipoacusia ou surdez)

Distúrbios cardíacos

Comum: bradicardia

Raras: insuficiência cardíaca, arritmias, palpitações

Muito raras: distúrbios da condução, dor no peito

Distúrbios vasculares

Comum: hipotensão ortostática (ocasionalmente com síncope)

Raras: edema, fenômeno de Raynaud

Muito rara: gangrena2

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Comum: dispneia de exercício

Rara: broncoespasmo3

Muito rara: rinite

Distúrbios gastrintestinais

Comuns: náusea e vômito, dores abdominais

Raras: diarreia ou constipação

Muito raras: boca seca, fibrose retroperitonial4

Distúrbios hepatobiliares

Muito rara: hepatite

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Rara: rash (erupção) (na forma de urticária, lesões cutâneas psoriasiformes e distróficas)

Muito raras: reação de fotossensibilidade, hiperidrose, alopecia, piora da psoríase

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Raras: espasmos musculares

Muito raras: artrite

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas

Muito raras: disfunção erétil, distúrbios da libido, doença de Peyronie4

Distúrbios gerais e das condições no local da administração

Comum: fadiga

Laboratorial

Muito raras: Aumento de peso, anormalidade em testes de função hepática

1

Em doses que excedam a recomendada

2

Em pacientes com distúrbios circulatórios periféricos graves pré-existentes

3

O qual pode ocorrer em pacientes sem história de doença pulmonar obstrutiva

4

A relação com tartarato de metoprolol não está definitivamente estabelecida

Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

As reações adversas a seguir foram derivadas de experiência pós-comercialização com tartarato de metoprolol via relatos de caso

espontâneos e casos de literatura. Devido a estas reações terem sido relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho

incerto e sujeita a fatores de confusão, por isso não é possível estimar suas frequências às quais são, portanto, categorizadas como

desconhecidas. Reações adversas a medicamento são listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos MedDRA. Dentro de

cada sistema de classe de órgãos, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

Estado de confusão

Aumento dos triglicérides sanguíneos e diminuição de lipoproteínas de alta densidade (HDL)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.