Bula do Tazocin para o Profissional

Tazocin®

(piperacilina sódica, tazobactam sódico)

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

Pó liófilo injetável

2,25 g

4,5 g

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/20141

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 2,25 g de pó liófilo injetável. Peso líquido: 2,4g

Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 4,5 g de pó liófilo injetável. Peso líquido: 4,8g

EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (vide Indicações)

COMPOSIÇÃO

Princípios Ativos: piperacilina sódica, tazobactam sódico

2,25 g: Cada frasco-ampola de dose única contém piperacilina sódica equivalente a 2 g de

piperacilina, tazobactam sódico equivalente a 250 mg de tazobactam e 0,5 mg de edetato dissódico

(diidratado) (EDTA).

4,5 g: Cada frasco-ampola de dose única contém piperacilina sódica equivalente a 4 g de

piperacilina, tazobactam sódico equivalente a 500 mg de tazobactam e 1 mg de edetato dissódico

Excipientes: bicarbonato de sódio, ácido cítrico monoidratado, edetato dissódico diidratado (EDTA) e

água para injeção.

O produto não contém conservantes.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tazocin®

(piperacilina sódica, tazobactam sódico) é indicado para o tratamento das seguintes infecções

bacterianas sistêmicas e/ou locais causadas por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos

aeróbios e anaeróbios sensíveis à piperacilina/tazobactam ou à piperacilina:

Pacientes adultos

1.Infecções do trato respiratório inferior.

2.Infecções do trato urinário (complicada ou não complicada).

3.Infecções intra-abdominais.

4.Infecções da pele e tecidos moles.

5.Septicemia bacteriana.

6.Infecções ginecológicas, incluindo endometrite pós-parto e doença inflamatória pélvica (DIP).

7.Infecções neutropênicas febris, em associação a um aminoglicosídeo.

8.Infecções osteoarticulares.

9.Infecções polimicrobianas (microrganismos Gram-positivos/Gram-negativos aeróbios e anaeróbios).

Crianças

1.Infecções neutropênicas febris em pacientes pediátricos, em associação a um aminoglicosídeo.

2.Infecções intra-abdominais em crianças com 2 anos ou mais. Tratamento empírico de infecções graves

com Tazocin®

pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de sensibilidade estejam disponíveis.

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/20142

Enquanto Tazocin®

está indicado somente para as condições listadas acima, as infecções causadas por

organismos sensíveis à piperacilina também são sensíveis ao tratamento com Tazocin®

devido à presença

de piperacilina.

Portanto, o tratamento de infecções mistas causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos

produtores de beta-lactamase sensíveis à Tazocin®

não necessitam da adição de outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento para identificar os

organismos causadores das infecções e para determinar sua sensibilidade ao Tazocin®

. Devido a seu

amplo espectro de ação contra organismos Gram-negativos e Gram-positivos anaeróbios e aeróbios, como

mencionado acima, Tazocin®

é particularmente útil no tratamento de infecções mistas e no tratamento

empírico antes da disponibilidade dos resultados dos testes de sensibilidade. O tratamento com Tazocin®

pode, contudo, ser iniciado antes dos resultados dos testes serem conhecidos. Modificação no tratamento

pode ser necessária após conhecimento destes resultados, ou se não houver resposta clínica.

atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra certas cepas de Pseudomonas aeruginosa.

Esta terapia combinada tem tido sucesso, especialmente em pacientes com comprometimento

imunológico. Ambas as drogas devem ser utilizadas em doses terapêuticas completas.

Assim que os resultados de cultura e testes de sensibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobiana

deve ser ajustada.

No tratamento de pacientes neutropênicos, doses terapêuticas completas de Tazocin®

e um

aminoglicosídeo devem ser utilizadas. Deve-se levar em conta a possibilidade de hipocalemia em

pacientes com baixa reserva de potássio, e periódicas determinações eletrolíticas devem ser feitas nestes

pacientes.

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções do trato respiratório

inferior comunitárias tratadas com várias doses da associação piperacilina/tazobactam. Na dose de

3/0,375 g a cada 6 horas, piperacilina/tazobactam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido

clavulânico 3/0,1 g, 4x/dia, em pacientes com pneumonia comunitária. As avaliações finais do estudo

(geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis

em 84% e 64% dos que receberam piperacilina/tazobactam e ticarcilina/ácido clavulânico,

respectivamente (p menor que 0,01). A associação piperacilina/tazobactam também atingiu uma taxa de

erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que ticarcilina/ácido clavulânico ao final do

tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação mecânica na unidade de terapia

intensiva, a piperacilina/tazobactam 4/0,5 g, 4x/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão

eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4x/dia, mais amicacina 7,5 mg, 2x/dia, com resultados clínicos e

bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com

piperacilina/tazobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia

da piperacilina/tazobactam foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia

nosocomial. Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana

aguda, piperacilina/tazobactam 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina) foi

significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou amicacina); a

resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra-

abdominais tratados com piperacilina/tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina/tazobactam foi

semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de

imipenem/cilastatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da

Escandinávia). A associação piperacilina/tazobactam (80/10 mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no

tratamento de crianças com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/20143

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou

granulocitopenia), que receberam tratamento empírico com piperacilina/tazobactam 12-16/1,5-2 g/dia (em

doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de

resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com

piperacilina/tazobactam + amicacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou

54%; p ≤ a 0,05). Em pacientes semelhantes, a piperacilina/tazobactam em associação à gentamicina foi

significativamente mais eficaz que a piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48%

(p < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina/tazobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em

pacientes com neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes

tratados com piperacilina/tazobactam e ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da

febre também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina/tazobactam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em

pacientes com bacteremia e em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas

e articulares. A associação piperacilina/tazobactam também foi um tratamento eficaz para pacientes com

infecções do trato urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes,

5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento.

As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli,

K. pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes comuns.

1 Perry, C.M. and Markham A. Piperacillin/Tazobactam. An update Review of its Use in the Treatment

of Bacterial Infections. Drugs 1999;57 (5): 805-843.

Descrição

Tazocin®

é uma associação antibacteriana injetável que consiste de um antibiótico semi-sintético, a

piperacilina sódica e um inibidor da beta-lactamase, o tazobactam sódico, para administração intravenosa.

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua

entrada no sangue.

A piperacilina sódica é o (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinacarboxamido)-2-

fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de sódio.

O tazobactam sódico é o (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-

azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato-4,4-dióxido de sódio.

A fórmula molecular da piperacilina sódica é C23H26N5NaO7S (peso molecular 539,5) e do tazobactam

sódico é C10H11N4NaO5S (peso molecular 322,3).

A piperacilina sódica é um pó cristalino branco, altamente solúvel em água, álcool e metanol;

praticamente insolúvel em acetato de etila. O tazobactam sódico é um pó cristalino não higroscópico

branco a quase branco.

Cada frasco-ampola contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama de piperacilina.

Mecanismo de Ação

é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintético

piperacilina sódica e o inibidor da ß-lactamase tazobactam sódico para administração intravenosa. Assim,

piperacilina/tazobactam combina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da

ß-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da

parede celular. A piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/20144

terminal da biossíntese do peptidoglicano da parede celular em organismos suscetíveis ao interagir com as

proteínas de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A

piperacilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e bactérias

anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de ß-lactamases que inativam

quimicamente a piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito

pouca atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar

ou potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é

um inibidor potente de muitas ß-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com

espectro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e ß-lactamases

classe D. O tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra

metalo-ß-lactamases classe B.

Duas características da piperacilina/tazobactam levam a um aumento da atividade contra alguns

organismos portadores de ß-lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos

inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz ß-lactamases mediadas por

cromossomos nos níveis de tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a

piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas ß-lactamases.

Como outros antibióticos ß-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade

bactericida dependente de tempo contra organismos suscetíveis.

Mecanismo de resistência:

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo

resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas ß-lactamases

bacterianas e baixos níveis intracelulares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos

antibióticos.

Nas bactérias gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo primário de resistência aos

antibióticos ß-lactâmicos, incluindo piperacilina/tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela

resistência à meticilina em estafilococos e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae e

estreptococos do grupo viridans. Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em espécies

gram-negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A

piperacilina/tazobactam não tem atividade contra cepas cuja resistência contra antibióticos ß-lactâmicos é

determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima, existem algumas ß-lactamases que não são

inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para determinação da susceptibilidade in vitro das bactérias a piperacilina/tazobactam:

Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os

descritos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute -

CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, MIC) e

métodos de suscetibilidade a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da

Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –

EUCAST) fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com

base nesses métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST

usam discos com conteúdos diferentes de drogas.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam são

listados na tabela a seguir:

LLD_TZCPOI_10 Jan/20145

CRITÉRIOS DO CLSI PARA INTERPRETAÇÃO DOS TESTES DE SUSCETIBILIDADE A

PIPERACILINA/TAZOBACTAM

Patógeno

Concentração inibitória

mínima (MIC)

em mg/L de piperacilina a

Zona inibitória na difusão do

disco b

(mm diâmetro)

S I R S I R

Enterobacteriaceae e

Acinetobacter baumanii

≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 18 - 20 ≤ 17

Pseudomonas aeruginosa ≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 15 - 20 ≤ 14

Determinados bacilos gram-negativos não-

fastidiosos c - - - ≥ 21 18 - 20 ≤ 17

Haemophilus influenzae ≤ 1 - ≥ 2 ≥21 - -

Staphylococcus aureus ≤ 8 - ≥ 16 ≥ 18 - ≤ 17

Grupo Bacteroides fragilis d

≤ 32 64 ≥ 128 - - -

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;

22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.

a

As MICs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de

piperacilina.

b

Os critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendo100 µg de piperacilina e 10 µg de

tazobactam.

c

Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100-S22 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.

d

Com exceção do Bacteroides fragilis em si, as MICs são determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de

controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos

de controle de qualidade são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos

mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas

específicas usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente

significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da piperacilina/tazobactam que devem ser

utilizados com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são

LLD_TZCPOI_10 Jan/20146

FAIXAS DE VARIAÇÃO DOS CONTROLES DE QUALIDADE DE

PIPERACILINA/TAZOBACTAM A SEREM USADOS JUNTAMENTE COM OS CRITÉRIOS

PARA INTERPRETAÇÃO DOS TESTES DE SUSCETIBILIDADE

mínima

Diâmetro da zona

inibitória da difusão do

disco

Cepa para controle de qualidade Variação em mg/L de

piperacilina

Variação em mm

Escherichia coli ATCC 25922 1 - 4 24 - 30

Escherichia coli ATCC 35218 0,5 - 2 24 - 30

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1 - 8 25 - 33

Haemophilus influenzae ATCC 49247 0,06 – 0,5 33-38

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,25 - 2 -

Staphylococcus aureus ATCC 25923 - 27 - 36

Bacteroides fragilis ATCC 25285 0,12 – 0,5 a

-

Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 4 - 16 a

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial

Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA,

2012.

Apenas diluição em ágar.

Distribuição

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas plasmáticas de

aproximadamente 30%. Essa taxa ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela

presença de outro composto. A taxa de ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula

biliar, pulmão, bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das

observadas no plasma.

Metabolismo

A piperacilina é transformada no metabólito (desetil) com atividade microbiológica pequena. O

tazobactam é metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.

Eliminação

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose eliminada na urina.

O tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como

fármaco inalterado e o restante como metabólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil

piperacilina também são secretados na bile.

LLD_TZCPOI_10 Jan/20147

Após administração única ou múltipla de Tazocin®

a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da

piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a

duração da infusão. As meias-vidas de eliminação da piperacilina e do tazobactam aumentaram com a

diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes da farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam.

Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

Populações Especiais

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em

pacientes com cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse

aumento é de duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de

creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% de Tazocin®

e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos

como metabólito do tazobactam. A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses da

piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu

metabólito.

Microbiologia

é altamente ativo contra microrganismos sensíveis à piperacilina, bem como microrganismos

produtores de beta-lactamase, e resistentes à piperacilina.

Espectro antibacteriano:

Demonstrou-se que a piperacilina/tazobactam apresenta atividade contra a maioria das cepas dos

seguintes microrganismos, tanto in vitro quanto nas infecções clínicas indicadas:

Microrganismos gram-positivos aeróbios e facultativos:

Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina)

Microrganismos gram-negativos aeróbios e facultativos:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (excluindo cepas resistentes à ampicilina e negativas para β-lactamase)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (administrada juntamente com um aminoglicosídeo ao qual a cepa isolada é

suscetível)

Anaeróbios gram-negativos:

Grupo do Bacteroides fragilis (B. fragilis, B ovatus, B thetaiotaomicro, e B vulgatus)

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém seu significado clínico é desconhecido.

Pelo menos 90% dos seguintes microrganismos apresentam uma concentração inibitória mínima (MIC) in

vitro menor ou igual ao ponto de corte de suscetibilidade para piperacilina/tazobactam. Entretanto, a

segurança e a efetividade da piperacilina/tazobactam no tratamento de infecções clínicas devido a essas

bactérias não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

Microrganismo gram-positivos aeróbios e facultativos:

Enterococcus faecalis (apenas cepas suscetíveis à ampicilina ou penicilina)

Staphylococcus epidermidis (apenas cepas resistentes à meticilina)

Streptococcus agalactiae†

Streptococcus pneumoniae†

(apenas cepas suscetíveis à penicilina)

LLD_TZCPOI_10 Jan/20148

Streptococcus pyogenes†

Estreptococos do grupo viridans †

Microganismos gram-negativos aeróbios e facultativos:

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Anaeróbios gram-positivos:

Clostridium perfringens

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

†

Essas não são bactérias produtoras de β-lactamase e, desta forma, são suscetíveis apenas à piperacilina.

O uso de Tazocin®

está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer beta-lactâmico

(incluindo penicilinas e cefalosporinas) ou inibidores da beta-lactamase.

Antes do início do tratamento com Tazocin®

os pacientes devem ser questionados detalhadamente sobre

reações de hipersensibilidade anteriores a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos. Reações de

hipersensibilidade (anafilática/anafilactoide incluindo choque) graves e ocasionalmente fatais foram

relatadas em pacientes em tratamento com penicilinas, incluindo Tazocin®

. Essas reações são mais

comuns em pessoas com história de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Reações de hipersensibilidade

graves exigem a descontinuação do antibiótico e podem necessitar da administração de epinefrina e de

outras condutas de emergência.

Reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, tem sido

relatadas em pacientes recebendo Tazocin®

. Se pacientes desenvolverem erupções cutâneas, eles devem

ser monitorados cuidadosamente e Tazocin®

deve ser descontinuado caso as lesões progridam.

A colite pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por diarreia grave e persistente,

que pode ser potencialmente fatal. Os sintomas da colite pseudomembranosa podem começar durante ou

após o tratamento antibacteriano.

Ocorreram manifestações hemorrágicas em alguns pacientes tratados com antibióticos beta-lactâmicos.

Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação, como tempo de

coagulação, agregação plaquetária e tempo de protrombina, e são mais frequentes em pacientes com

insuficiência renal (ver 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Se essas reações ocorrerem, o

antibiótico deve ser suspenso e um tratamento adequado deve ser instituído.

Este produto contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama de piperacilina, o que pode aumentar a

quantidade total de sódio do paciente. Pode ocorrer hipocalemia em pacientes com baixas reservas de

potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio;

recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos nesses pacientes.

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/20149

Leucopenia e neutropenia podem ocorrer, principalmente durante tratamento prolongado. Portanto deve-

se avaliar periodicamente a função hematopoiética.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina, complicações neurológicas na forma de convulsões

podem ocorrer quando altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de

organismos não suscetíveis, incluindo fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente

durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Embora Tazocin®

possua características de baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se

avaliação periódica das funções orgânicas incluindo renal, hepática e hematopoiética durante tratamento

prolongado.

Como com qualquer antibiótico, deve-se considerar a possibilidade de aparecimento de organismos

resistentes, que podem causar superinfecções, principalmente durante tratamento prolongado. Poderá ser

necessário efetuar acompanhamento microbiológico a fim de detectar qualquer superinfecção importante.

Caso isto ocorra, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Como com outras penicilinas, os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular ou

convulsões, se doses maiores que as recomendadas forem administradas por via intravenosa

(principalmente em pacientes com insuficiência renal).

Como com outras penicilinas semi-sintéticas, o tratamento com piperacilina tem sido associado com um

aumento na incidência de febre e eritema em pacientes com fibrose cística.

O uso de antimicrobianos em altas doses por curto período de tempo para tratar gonorreia pode mascarar

ou atrasar os sintomas de incubação da sífilis. Portanto, antes do tratamento, os pacientes com gonorreia

também devem ser avaliados para sífilis. Material para exame de campo escuro deve ser obtido de

pacientes com qualquer lesão primária suspeita, e exames sorológicos devem ser realizados por no

mínimo 4 meses.

Pacientes com Insuficiência Hepática (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)

Pacientes com Insuficiência Renal - Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, a dose

intravenosa deve ser ajustada ao grau de insuficiência renal.

Carcinogenicidade - Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o

tazobactam ou a associação.

Mutagenicidade - Os resultados com Tazocin®

nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de

síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês -

HPRT) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos. In vivo,

Tazocin®

não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via IV.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve

dano ao DNA de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo

no teste de síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de

camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado

foi negativo. In vivo, a piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por

via IV.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de

síntese de DNA (UDS) e no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês -

HPRT). Em outro ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi

positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio

citogenético in vitro (células de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o

tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via IV.

LLD_TZCPOI_10 Jan/201410

Toxicidade Reprodutiva - Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência

de teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos

houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas. A administração

intraperitonial de piperacilina / tazobactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um

aumento da incidência de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que

produziram toxicidade materna. O desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos

filhotes, aumento ainda no nascimento, aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com

toxicidade materna.

Prejuízo da Fertilidade - Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma evidência de

comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado

intraperitonealmente.

Gravidez - Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade da associação

piperacilina/tazobactam quando administrada intravenosamente, mas demonstraram toxicidade

reprodutiva em ratos em doses tóxicas maternas quando administrada intravenosamente ou

intraperitonealmente. Não existem estudos adequados e bem-controlados com a associação

piperacilina/tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em monoterapia em mulheres grávidas. A

piperacilina e o tazobactam atravessam a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os

benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

Lactação - A piperacilina é excretada em baixas concentrações no leite materno; as concentrações de

tazobactam no leite materno ainda não foram determinadas. As mulheres lactantes devem ser tratadas

apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e a criança.

é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou

Relaxantes musculares não despolarizantes

A piperacilina quando utilizada concomitantemente à vecurônio têm sido relacionada a prolongamento do

bloqueio neuromuscular do vecurônio. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera-se que

haja prolongamento do bloqueio neuromuscular provocado por qualquer relaxante muscular não

despolarizante na presença de piperacilina.

Anticoagulantes orais

Durante a administração simultânea de heparina, anticoagulantes orais e outros medicamentos com

potencial para alterar o sistema de coagulação sanguínea, incluindo a função trombocítica, testes

adequados de coagulação deverão ser realizados com maior frequência e monitorizados regularmente (ver

Metotrexato

A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexato, portanto os níveis séricos de metotrexato devem

ser monitorizados para evitar toxicidade do medicamento.

Probenecida

Como ocorre com outras penicilinas, a administração concomitante de probenecida e Tazocin®

prolonga

a meia-vida e diminui a depuração renal da piperacilina e do tazobactam, entretanto não há alteração da

concentração plasmática máxima de cada droga.

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/201411

Aminoglicosídeos

A piperacilina em monoterapia ou em associação ao tazobactam não altera significantemente a

farmacocinética da tobramicina em pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve ou

moderada. A farmacocinética da piperacilina, do tazobactam e do metabólito M1 não sofreu alteração

significante com a administração da tobramicina.

Vancomicina

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Tazocin®

e vancomicina.

Interações com Exames Laboratoriais

Como ocorre com outras penicilinas, a administração de Tazocin®

pode provocar resultado falso-positivo

de glicose na urina pelo método de redução de cobre. Recomenda-se o uso de testes de glicose à base de

reações enzimáticas da glicose-oxidase.

Há relatos de resultados positivos quando se utiliza o teste para Aspergillus pelo ensaio imunoenzimático

(EIA) – Platelia da Bio-Rad Laboratories em pacientes recebendo Tazocin®

sem que estejam com

Aspergillus. Têm-se relatado reações cruzadas entre polissacarídeos não Aspergillus e polifuranoses no

teste da Bio-Rad Laboratories (Platelia Aspergillus EIA).

Assim, resultados positivos para o teste em pacientes recebendo Tazocin®

devem ser cuidadosamente

interpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) antes da reconstituição.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por 24 horas

ou manter sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC) por 48 horas.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da

administração serão responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.

Tazocin®

é um pó branco a quase branco. Após reconstituição, Tazocin®

apresenta-se como uma solução

incolor a amarelo pálido livre de partículas não dissolvidas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Tazocin®

é para uso intravenoso somente. Quando utilizado de outra forma que não a recomendada nesta

bula, não há garantia de sua efetividade nem da sua segurança.

deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p. ex., de 20-30 minutos).

Duração do Tratamento

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/201412

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e

bacteriológico do paciente.

INSTRUÇÕES PARA RECONSTITUIÇÃO E DILUIÇÃO PARA USO INTRAVENOSO

Injeção Endovenosa

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para

reconstituição. Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre

dentro de 5 a 10 minutos.

Frasco-ampola (Tazocin®

)

Volume do diluente a ser adicionado ao frasco-

ampola

2,25 g

(2 g/0,25 g)

10 mL

4,50 g

(4 g/0,5 g)

20 mL

Após a reconstituição de Tazocin®

2,25 g com 10 mL de diluente, espera-se um volume final aproximado

de 11,5 mL de solução dentro do frasco. Da mesma forma, após a adição de 20 mL de diluente para

reconstituição de Tazocin®

4,5 g espera-se um volume final aproximado de 23 mL.

As soluções sabidamente compatíveis com Tazocin®

contendo EDTA para reconstituição são:

• solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica)

• água estéril para injeção

• solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%)

• solução fisiológica bacteriostática/parabenos

• água bacteriostática/parabenos

• solução fisiológica bacteriostática/álcool benzílico

• água bacteriostática/álcool benzílico

Infusão Endovenosa

Cada frasco-ampola de Tazocin®

2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima.

Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco.

4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima.

Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 23 mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como

recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de

piperacilina e tazobactam.

A solução reconstituída de Tazocin®

contendo EDTA pode ainda ser diluída ao volume desejado (p.ex.,

de 50 mL a 150 mL) com um dos solventes compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir:

• água estéril para injeção*

• dextrano a 6% em solução fisiológica

• injeção de Ringer Lactato

• solução de Hartmann´s

• acetato de Ringer

• acetato/malato de Ringer

* Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose é 50 mL.

Incompatibilidades Farmacêuticas

LLD_TZCPOI_10 Jan/201413

Sempre que Tazocin®

for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p.ex., aminoglicosídeos, que

não amicacina e gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem ser

administrados separadamente. A mistura de Tazocin®

com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar

consideravelmente o aminoglicosídeo (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa ou no mesmo frasco de

infusão, pois ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, Tazocin®

não deve ser usado em soluções que contenham somente

bicarbonato de sódio.

não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a hidrolisados de albumina.

POSOLOGIA

Adultos e Crianças Acima de 12 Anos

Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam divididos em

doses a cada 6 ou 8 horas. Doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por dia

em doses divididas podem ser utilizadas em caso de infecções graves.

Neutropenia Pediátrica

Em crianças com função renal normal e menos de 50 kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de

piperacilina/10 mg de tazobactam por kg a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um

aminoglicosídeo.

Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada

de um aminoglicosídeo.

Infecções Intra-Abdominais Pediátricas

Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal normal, a dose recomendada é de 112,5

mg/kg a cada 8 horas (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação posológica

para adultos. Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a

administração da dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em Pacientes Idosos

pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de

insuficiência renal (ver abaixo).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses intravenosas e os intervalos entre as

doses devem ser ajustados para o grau de insuficiência renal.

As doses diárias recomendadas são as seguintes:

Programa de dosagem intravenosa para adultos com disfunção renal

Clearance de Creatinina (mL/min)

Dose Recomendada de

piperacilina/tazobactam

maior que 40 Não é necessário nenhum ajuste

20 – 40 12 g/1,5 g/dia em doses divididas

LLD_TZCPOI_10 Jan/201414

4 g/500 mg a cada 8 horas

menor que 20

8 g/1 g/dia em doses divididas

4 g/500 mg a cada 12 horas

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g de Tazocin®

. Além disso, uma vez que a

hemodiálise remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg de

deve ser administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e

hepática, medidas dos níveis séricos de Tazocin®

, quando disponíveis, poderão fornecer informações

adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência Renal em Crianças Pesando Menos que 50 kg

Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal, a dosagem endovenosa deverá ser

ajustada até o grau da insuficiência renal conforme indicado a seguir:

Clearance de Creatinina (mL /min)

40 – 80

90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a

cada 6 horas.

20 - 40

cada 8 horas.

cada 12 horas.

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45 mg/kg a

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajustar a dose de Tazocin®

em pacientes com insuficiência hepática.

Administração Concomitante de Tazocin®

com Aminoglicosídeos

Devido à inativação in vitro do aminoglicosídeo pelos antibióticos beta-lactâmicos, recomenda-se que o

e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. O Tazocin®

e o aminoglicosídeo

devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os

aminoglicosídeos ser indicada (ver Incompatibilidades Farmacêuticas).

Nas circunstâncias em que houver preferência da administração concomitante, a formulação de Tazocin®

contendo EDTA fornecida em frascos-ampolas é compatível para administração concomitante simultânea

via infusão por equipo em Y, apenas com os seguintes aminoglicosídeos e nas seguintes condições:

Aminoglicosídeo

Dose de Tazocin®

(g)

Volume do

Diluente da Dose

de Tazocin®

(mL)

Intervalo de

Concentração do

Aminoglicosídeo‡

(mg/mL)

Diluentes

Aceitáveis

amicacina 2,25; 3,375; 4,5 50, 100, 150 1,75 - 7,5

cloreto de sódio

0,9% ou

dextrose 5%

gentamicina 2,25; 3,375; 4,5 50, 100, 150 0,7 - 3,32

‡

A dose do aminoglicosídeo deve se basear no peso do paciente, no status da infecção (séria ou

potencialmente fatal) e na função renal (depuração de creatinina).

A compatibilidade do Tazocin®

com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida. Apenas a

concentração e os diluentes da amicacina e da gentamicina com as doses de Tazocin®

apresentadas na

tabela acima foram estabelecidas como compatíveis para administração concomitante por infusão em

LLD_TZCPOI_10 Jan/201415

equipo em Y. A administração concomitante simultânea via equipo em Y de qualquer maneira diferente

da mencionada acima pode resultar em inativação do aminoglicosídeo pelo Tazocin®

.

As reações adversas relacionadas na Tabela abaixo estão de acordo com a frequência do CIOMS:

Muito Comuns: ≥ 10%

Comuns: ≥ 1% e < 10%

Incomuns: ≥ 0,1% e < 1%

Raras: ≥ 0,01% e < 0,1%

Muito Raras: < 0,01%

Desconhecida: a frequência não pode ser precisamente estimada a partir de estudos clínicos

A suspeita de efeitos indesejáveis é baseada nos estudos clínicos e/ou taxas de relatos espontâneos de pós-

comercialização.

Classe de

Sistema

Corpóreo

Muito

Comum

≥ 1/10

≥ 1/100 a < 1/10

Incomum

≥ 1/1.000 a

<1/100

Raro

≥ 1/10.000 a

< 1/1.000

< 1/10.000

Frequência

desconhecida

(não pode ser

estimada a partir

dos dados

disponíveis)

Infecções e

Infestações

Candidíase*

Desordens do

sistema

linfático e

sanguíneo

Trombocitopenia,

anemia*, teste de

Coombs direto

positivo,

prolongamento

do tempo de

tromboplastina

parcial ativada

Leucopenia,

protrombina

Agranulocitose,

epistaxe

Pancitopenia*,

neutropenia,

púrpura,

prolongamento do

tempo de

sangramento,

anemia

hemolítica*,

eosinofilia*,

trombocitose*

imunológico

Reação

anafilactoide*,

reação anafilática*,

choque

anafilático*,

hipersensibilidade*

nutriocional e

metabolismo

Diminuição da

albumina

sanguínea,

diminuição da

proteína total

Hipocalemia,

glicose

sanguínea

nervoso

Cefaleia, insônia

Desordens

vasculares

Hipotensão,

flebite,

tromboflebite,

rubor

TEXTO DE BULA DE TAZOCIN®

LLD_TZCPOI_10 Jan/201416

gastrintestinais

Diarreia Dor abdominal,

náusea, vômitos,

constipação,

dispepsia

Colite

pseudomembranosa,

estomatite

hepato-biliares

Aumento da

aspartato

aminotransferase,

aumento da

alanina

alcalino fosfatase

bilirrubina

Hepatite*,

icterícia, aumento

da gama-

glutamiltransferase,

subcutâneo e

pele

Erupções,

prurido

Eritema

multiforme*,

urticária,

erupção

maculopapular*

Necrólise

epidérmica tóxica*

Síndrome de

Stevens-Johnson*,

dermatite bolhosa

tecido

conectivo

músculo-

esquelético e

ósseo

Artralgia,

mialgia

Desordens dos

sistemas renal

e urinário

creatinina

aumento da ureia

Insuficiência renal,

nefrite

tubulointersticial*

gerais e

condições no

local de

administração

Pirexia, reação

no local da

injeção

Calafrios

*Reações adversas ao medicamento identificadas pós-comercialização

O tratamento com piperacilina está associado a aumento da incidência de febre e erupções cutâneas em

pacientes com fibrose cística.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.