Bula do Tensaliv produzido pelo laboratorio Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
TENSALIV®
(besilato de anlodipino)
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
Comprimidos
5 mg e 10 mg
Tensaliv®
comprimido 5mg e 10mg - Bula para o profissional da saúde 1
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
besilato de anlodipino
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 5mg em embalagens contendo 30 comprimidos.
Comprimidos de 10mg em embalagens contendo 30 comprimidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Tensaliv®
5mg contém:
besilato de anlodipino...............................................................equivalente a 5mg de anlodipino base
excipientes q.s.p….………………………………………………...................................... 1 comprimido
(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio e
estearato de magnésio.)
10mg contém:
besilato de anlodipino..............................................................equivalente a 10mg de anlodipino base
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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE:
Tensaliv®
(besilato de anlodipino) é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da
hipertensão, podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão
sanguínea. Pacientes que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo
podem ser beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com
diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima
conversora da angiotensina.
é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido tanto
à obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina
variante) da vasculatura coronária. Tensaliv®
pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não
confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente,
como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos antianginosos em pacientes com angina
refratária a nitratos e/ou doses adequadas de beta-bloqueadores.
2. RESULTADO DE EFICÁCIA
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária (DAC)
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose
coronária e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico utilizando o medicamento referência
(PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial). Este estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825 pacientes com
doença arterial coronária definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio
do miocárdio (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e
história de angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45% dos pacientes) a 3 ou mais
vasos doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 95
mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os
principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da
velocidade de progressão das lesões na artéria coronária, a anlodipino impediu a progressão do
espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (-31%) em pacientes
tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame,
angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio,
hospitalização para angina instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante
(- 42%) nos procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio)
também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de
hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo
placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes
portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a
uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção
ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca
classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina
(ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e
morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em
pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos
de doença isquêmica pré-existente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o
anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o
fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer
diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou
antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura
lisa cardíaca e vascular.
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O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O
mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o
grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o
trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o
consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e
arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no
miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e
abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na
pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé.
Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de
anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de
exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de
diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas
plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos,
sendo adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre
6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de
distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a
dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7-8 dias de
doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com
10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e
idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a
curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva, aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o
esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para
fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de
carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima
recomendada de 10 mg na base de mg/m2
) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas
não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou
cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14
dias antes da reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para
humanos - 10 mg – na base de mg/m2
).
*baseada em um paciente com peso de 50 kg.
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é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas*, ao
anlodipino ou a qualquer componente da fórmula.
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é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
ADVERTÊNCIAS
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com
insuficiência cardíaca III-IV-NYHA de etiologia não isquêmica, o fármaco foi associado a um aumento
de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência de
piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características
Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não
demonstrou toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do
trabalho de parto em ratos, em níveis de dose cinquenta vezes superiores à dose máxima recomendada em
humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais
segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto.
Tensaliv®
é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez C. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes
com insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto,
o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de
dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes
idosos (vide item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes
pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com
Insuficiência
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerina
sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas
dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
Sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina
resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada.
Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de
anlodipino 10 mg em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.
O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária
responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou
suco de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns
pacientes resultando em aumento da pressão sanguínea reduzindo os efeitos do anlodipino.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino
quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos especiais: efeito de outros agentes sobre o anlodipino
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Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do
anlodipino.
Alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de um antiácido à base de alumínio/magnésio com
uma dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
Sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito
nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em
combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão
sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: A coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de
anlodipino em pacientes idosos hipertensivos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na
exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina em voluntários sadios (18 a 43
anos de idade) não mudou significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na
AUC). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser
mais pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol,
ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao
diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela junto com inibidores da CYP3A4.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 no
anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum)
pode resultar em baixas concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com
cautela em associação com indutores de CYP3A4.
Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes
Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina
não resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio
(steady state) da atorvastatina.
Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal
de digoxina nos voluntários sadios.
Etanol (álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na
farmacocinética do etanol.
Varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina
da varfarina.
Ciclosporina: os estudos farmacocinéticos com ciclosporina demonstraram que o anlodipino não altera
significantemente a farmacocinética da ciclosporina.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30° C), protegido da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
5mg apresenta-se na forma de comprimido circular, semi abaulado, sulcado e cor branca.
10mg apresenta-se na forma de comprimido circular, semi abaulado, sulcado e cor branca
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Tensaliv®
deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser mastigado.
POSOLOGIA
Cada comprimido de Tensaliv®
5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino
base.
10 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de anlodipino
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de Tensaliv®
(besilato de anlodipino) é de 5
mg 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta
individual do paciente.
Não é necessário ajuste de dose de Tensaliv®
na administração concomitante com diuréticos tiazídicos,
betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina.
Uso em Pacientes Idosos
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utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta maneira,
são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança de Tensaliv®
em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
pode ser empregado em tais pacientes nas doses habituais. Alterações nas concentrações
plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é
dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Tensaliv®
no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que
lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a
dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para
compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
O besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes
com hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico (MedDRA) Efeitos Indesejáveis
Sistema nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco palpitações
Vascular rubor
Gastrintestinal dor abdominal, náusea
Geral edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente
significantes nos exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia,
Metabolismo e Nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico insônia e humor alterado
Sistema Nervoso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia
periférica, síncope, disgeusia, tremor
Olhos deficiência visual
Ouvido e Labirinto tinido
Vascular hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia, rinite
Gastrintestinal mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia
(incluindo gastrite), hiperplasia gengival,
pancreatite, vômito
Pele e Tecido Subcutâneo alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da
pele, urticária
Músculo-esquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares,
mialgia
Renal e Urinário poliúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil
Geral astenia, mal estar, dor
Investigações aumento/redução de peso
Raramente foram relatados eventos, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria
compatível com colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação
ao uso do anlodipino. Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
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Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente
relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio,
arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificação em Vigilância Sanitária
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.