Bula do Tiepem produzido pelo laboratorio Instituto Biochimico Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Tiepem®
imipenem+cilastatina
Instituto BioChimico Indústria Farmacêutica Ltda.
Pó para solução injetável 500mg/500mg
BioChimico
4005101-14 Texto de bula - Tiepem®
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imipeném + cilastatina
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Pó para solução injetável.
Caixas contendo 1 ou 10 frascos-ampola contendo pó estéril equivalente a 500 mg de imipeném e 500 mg de cilastatina.
Sistema fechado:
Pó para solução injetável acompanhado de diluente.
Caixas contendo 10 frascos-ampola acompanhados de 10 bolsas plásticas flexíveis Halex Istar 100 mL de solução injetável de cloreto de
sódio 0,9%, com adaptador sem agulha para o frasco-ampola.
COMPOSIÇÃO
:
Cada frasco-ampola contém 530,11 mg de imipeném monoidratado equivalente a 500 mg de imipeném e 532,19 mg de cilastatina sódica
equivalente a 500 mg de cilastatina (excipiente: bicarbonato de sódio). Tiepem®
é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer
soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de
acordo com as instruções. Tiepem®
contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq).
Sistema Fechado:
(excipiente: bicarbonato de sódio). Tiepem®
é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5.
Não ocorrem alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Tiepem®
contém 37,5 mg de sódio (1,6 mEq). Cada bolsa plástica flexível Halex Istar com adaptador sem agulha, contém: cloreto de sódio 0,9% e
água para injetáveis.
Não contêm conservantes ou outros aditivos.
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento
A atividade de Tiepem®
contra um espectro excepcionalmente amplo de patógenos o torna particularmente útil para o tratamento de
infecções polimicrobianas e mistas, aeróbias e anaeróbias, assim como para a terapêutica inicial anterior à identificação do organismo
causador da infecção. Tiepem®
é indicado para o tratamento das seguintes infecções, quando causadas por organismos suscetíveis:
-infecções intra-abdominais;
-infecções do trato respiratório inferior;
-infecções ginecológicas;
-septicemias;
-infecções do trato geniturinário;
-infecções dos ossos e articulações;
-infecções da pele e tecidos moles;
-endocardite.
Tiepem®
é indicado para o tratamento de infecções mistas causadas por cepas suscetíveis de bactérias aeróbias e anaeróbias. A maioria
dessas infecções está associada à contaminação pela flora fecal ou pela flora originada da vagina, pele e boca. O Bacteroides fragilis é o
patógeno anaeróbio mais comumente encontrado nessas infecções mistas e é usualmente resistente aos aminoglicosídeos, cefalosporinas
e penicilinas; de qualquer maneira, esse patógeno é usualmente suscetível ao imipeném. Imipeném+cilastatina demonstrou eficácia contra
muitas infecções causadas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, resistentes às cefalosporinas, incluindo
cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandola, ceftazidima e ceftriaxona. De forma semelhante,
muitas infecções causadas por organismos resistentes aos aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina) e/ou penicilinas
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(ampicilina, carbenicilina, penicilina-G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina) respondem ao tratamento com
imipeném+cilastatina. Tiepem ®
não é indicado para o tratamento de meningite.
Profilaxia
também é indicado para a prevenção de certas infecções pós-operatórias, em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos
contaminados ou potencialmente contaminados ou nos casos em que a ocorrência de infecção pós-operatória possa ser particularmente
grave.
Em um estudo clínico aberto, com comparador ativo, a eficácia de um esquema de 2 doses de imipeném/cilastatina (2,0 g/2,0 g), um
esquema de quatro doses de imipeném/cilastatina (3,0 g/3,0 g) versus um esquema de 3 doses de cefuroxima/metronidazol (3,0 g/1,0 g)
foi avaliado em 254 pacientes submetidos a cirurgias colorretais. A eficácia foi definida como a prevenção de infecções locais pós-
cirúrgicas em 6 e 8 semanas após a cirurgia. As taxas de infecção nos grupos de imipeném/cilastatina tratados com 2,0 g/2,0 g, 3,0 g/3,0
g e cefuroxima/metronidazol foram de 40%, 32% e 28%, respectivamente. O estudo mostrou que a administração de
imipeném/cilastatina em esquemas de quatro (3,0 g/3,0 g) ou duas doses (2,0 g/2,0 g) é comparável ao esquema de 3 doses de
cefuroxima/metronidazol para a prevenção de infecções pós-cirúrgicas graves. Em um estudo multicêntrico aberto, a eficácia do
imipeném/cilastatina foi avaliada em 135 pacientes (média de idade de 50 anos, variação de 15-91 anos) com bacteremia e sinais clínicos
de infecção. Foram administrados imipeném/cilastatina a cada 6 horas durante uma média de 13 dias (intervalo de 2 a 42 dias) em uma
dose média de 2,1 g/2,1 g por dia (variação de 0,75 g/0,75 g a 4,0 g/4,0 g). A fonte de bacteremia foi definida em 124 pacientes e incluiu
infecção do trato urinário (30), abscesso intra-abdominal (23), infecção respiratória (22), infecção da pele e anexos (18), abscesso pélvico
(12), endocardite (11), dispositivo intravascular infectado (5) e infecção articular (3). O tratamento com imipeném/cilastatina resultou na
erradicação bem-sucedida de 98% dos 153 isolados de patógenos infectantes, e 90% dos pacientes foram considerados cura ou melhora
clínica. Em outro estudo multicêntrico, a eficácia de imipeném/cilastatina foi avaliada em 256 de 338 pacientes admitidos (média de
idade de 52 anos, variação de 23 a 87 anos) para 286 infecções graves a moderadamente graves microbiologicamente comprovadas que
incluíram infecção do trato respiratório (54), infecção abdominal (73), infecção da pele e tecidos moles (67), infecção do trato urinário
(50), infecção sistêmica (22), infecção ginecológica (16) e outras infecções (4). Foi administrada uma dose média de 1,6 g/1,6 g (variação
de 1,0 g/1,0 g a 3,0 g/3,0 g) ao dia de imipeném/cilastatina durante em média 8,4 dias (intervalo de 1 a 30 dias). O tratamento com
imipeném/cilastatina resultou na erradicação bem-sucedida de 79% dos patógenos e 92% dos pacientes foram considerados cura ou
melhora clínica. Em uma meta-análise retrospectiva de 7 estudos multicêntricos, a eficácia do imipeném/cilastatina foi avaliada em 1243
infecções de 1186 pacientes (faixa etária média de 40 a 52 anos), dos quais 23% a 46% foram considerados criticamente doentes, e 69%
a 95% apresentavam outra(s) doença(s) subjacente(s). Noventa por cento (90%) dos pacientes foram tratados com doses diárias ≤ 2,0
g/2,0 g de imipeném/cilastatina. A eficácia clínica global (definida como cura ou melhora) foi demonstrada em 92% das infecções. A
eficácia clínica da terapia com imipeném/cilastatina para infecções em vários sistemas corporais variou de 83% a 95%, e as taxas de
erradicação bacteriana variaram de 75% a 98%, conforme descrito na tabela abaixo:
Sistema Corporal
N° de infecções curadas e
melhoradas / N° de infecções (%)
Taxas de
Erradicação
Pele e tecidos moles 310/326 (95) 85%
Respiratório 202/238 (85) 76%
Geniturinário 294/309 (95) 75% (trato urinário) / 95% (trato genital)
Intra-abdominal 161/176 (91) 87%
Septicemia e endocardite 107/113 (95) 98%
Ossos e articulações 70/75 (93) 84%
Outros* 5/6 (83) Não disponível
Total 1.149/1.243 (92) Não disponível
Nota: como alguns pacientes apresentavam mais do que uma infecção, o número total de infecções é maior que o número total de
pacientes.
* Inclui otite aguda e crônica, mastoidite e abscesso cerebral.
Farmacologia clínica
Tiepem®
é um antibiótico betalactâmico de amplo espectro, apresentado em formulação para infusão intravenosa. Tiepem ®
consiste em
dois componentes: imipeném, o qual pertence à classe de antibióticos betalactâmicos, as tienamicinas; e cilastatina sódica, um inibidor
enzimático específico, que bloqueia o metabolismo renal do imipeném e aumenta substancialmente sua concentração no trato urinário. A
proporção, em termos de peso, do imipeném e da cilastatina sódica em Tiepem ®
é de 1:1. A classe de antibióticos das tienamicinas, à
qual pertence o imipeném, caracteriza-se por um potente espectro de ação bactericida, mais amplo do que o proporcionado por qualquer
outro antibiótico estudado.
Farmacologia Humana
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Administração intravenosa
Imipeném
Em voluntários normais, a infusão intravenosa de imipeném+cilastatina durante 20 minutos resultou em níveis de picos plasmáticos
máximos de imipeném que variaram de 12 a 20 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 58 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 41 a 83
mcg/mL para a dose de 1.000 mg. Os níveis médios dos picos plasmáticos de imipeném após doses de 250, 500 e 1.000 mg foram de 17,
39 e 66 mcg/mL, respectivamente. Nessas doses, as concentrações plasmáticas da atividade antimicrobiana de imipeném diminuem para
< 1 mcg/mL ou menos em 4 a 6 horas. A meia-vida plasmática do imipeném foi de 1 hora. Cerca de 70% do antibiótico administrado foi
recuperado intacto na urina no período de 10 horas, e não foi detectada excreção urinária adicional do fármaco. As concentrações
urinárias de imipeném superaram 10 mcg/mL por até 8 horas após uma dose de 500 mg de imipeném+cilastatina. O restante da dose
administrada foi recuperado na urina como metabólitos antibacterialmente inativos; e eliminação fecal do imipeném é praticamente nula.
Não foi observado acúmulo de imipeném no plasma ou urina com administração de imipeném+cilastatina a cada 6 horas em pacientes
com função renal normal. A administração concomitante de imipeném+cilastatina com probenecida resultou em aumentos mínimos nos
níveis plasmáticos e na meia-vida plasmática do imipeném. A recuperação urinária do imipeném ativo (não metabolizado) diminuiu para
aproximadamente 60% da dose quando imipeném+cilastatina foi administrado com probenecida. Quando administrado isoladamente, o
imipeném é metabolizado nos rins pela desidropeptidase-I. As recuperações urinárias individuais variaram de 5 a 40%, com recuperação
média de 15-20% em vários estudos. A taxa de ligação do imipeném a proteínas séricas é de aproximadamente 20%.
Cilastatina
A cilastatina é um inibidor específico da enzima desidropeptidase-I, que inibe efetivamente o metabolismo do imipeném, de forma que a
administração concomitante de imipeném com cilastatina permite que níveis terapêuticos antibacterianos de imipeném sejam atingidos na
urina e no plasma. Após uma infusão de 20 minutos de imipeném+cilastatina, os níveis plasmáticos de pico da cilastatina, variaram de 21
a 26 mcg/mL para a dose de 250 mg, de 21 a 55 mcg/mL para a dose de 500 mg e de 56 a 88 mcg/mL para a dose de 1.000 mg. A média
dos picos de níveis plasmáticos de cilastatina após as doses de 250, 500 e 1000 mg foram de 22, 42 e 72 mcg/mL, respectivamente. A
meia-vida plasmática da cilastatina é de aproximadamente de 1hora. Cerca de 70-80% da dose de cilastatina foram recuperados de forma
inalterada na urina como fármaco original no período de 10 horas após a administração de imipeném+cilastatina. Subsequente, não foi
detectada mais cilastatina na urina. Aproximadamente, 10% foram encontrados como o metabólito N-acetil, o qual teve atividade
inibitória contra a desidropeptidase comparável à do fármaco mãe. A atividade da desidropeptidase-I renal retorna aos níveis normais
logo após a eliminação da cilastatina da corrente sanguínea. A administração concomitante de Tiepem ®
com a probenecida dobrou o
nível plasmático e a meia-vida da cilastatina, mas não apresentou efeito sobre a recuperação urinária da cilastatina. A taxa de ligação da
cilastatina às proteínas séricas humanas é de aproximadamente 40%.
Microbiologia
é um potente inibidor da síntese da parede celular bacteriana e é bactericida contra um amplo espectro de patógenos Gram-
positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios. Tiepem®
compartilha com as cefalosporinas e penicilinas mais novas um amplo
espectro de atividade contra as espécies Gram-negativas, mas é único no que diz respeito à retenção da elevada potência contra espécies
Gram-positivas, previamente associada apenas aos antibióticos betalactâmicos mais antigos, cujo espectro de atividade era menos amplo.
O espectro de atividade de Tiepem ®
inclui Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides
fragilis, um grupo diverso de patógenos problemáticos, comumente resistente a outros antibióticos. Tiepem ®
é resistente à degradação
por betalactamases bacterianas, o que o torna ativo contra uma alta porcentagem de microrganismos, tais como: Pseudomonas
aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., cuja resistência é inerente à maioria dos antibióticos betalactâmicos.
O espectro antibacteriano de Tiepem®
é mais amplo do que o de qualquer outro antibiótico estudado e inclui praticamente todos os
patógenos de importância clínica. Os organismos contra os quais é Tiepem®
usualmente ativo in vitro são:
Aeróbios Gram-negativos
Achromobacter spp.; Acinetobacter spp. (anteriormente Mima-Herellea); Aeromonas hydrophila; Alcaligenes spp.; Bordetella
bronchicanis; Bordetella bronchiseptica; Bordetella pertussis; Brucella melitensis; Campylobacter spp.; Capnocytophaga spp.;
Citrobacter spp.; Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus); Citrobacter freundii; Eikenella corrodens; Enterobacter spp.;
Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus
ducreyi; Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de betalactamase); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella
spp.; Klebsiella oxytoca; Klebsiella ozaenae; Klebsiella pneumoniae; Moraxella spp.; Morganella morganii (anteriormente Proteus
morganii); Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Neisseria meningitidis; Pasteurella spp.; Pasteurella
multocida; Plesiomonas shigelloides; Proteus spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia spp.; Providencia alcalifaciens;
Providencia rettgeri (anteriormente Proteus rettgeri); Providencia stuartii; Pseudomonas spp.**, Pseudomonas aeruginosa;
Pseudomonas fluorescens; Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei); Pseudomonas putida; Burkholderia
stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Salmonella typhi; Serratia spp.; Serratia proteamaculans (anteriormente
Serratia liquefaciens); Serratia marcescens; Shigella spp.; Yersinia spp. (anteriormente Pasteurella); Yersinia enterocolitica; Yersinia
pseudotuberculosis.
**Xanthomonas maltophilia (anteriormente Pseudomonas maltophilia) e algumas cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente
Pseudomonas cepacia) não são, em geral, suscetíveis ao imipeném.
Aeróbios Gram-positivos
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Bacillus spp.; Enterococcus faecalis; Erysipelothrix rhusiopathiae; Listeria monocytogenes; Nocardia spp.; Pediococcus spp.;
Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinases); Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de
penicilinases); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; estreptococos do Grupo C; estreptococos do Grupo G;
Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; estreptococos do grupo viridans (incluindo cepas alfa e gama-hemolíticas).
Enterococcus faecium e estafilococos resistentes à meticilina não são suscetíveis ao Tiepem ®
.
Anaeróbios Gram-negativos
Bacteroides spp.; Bacteroides distasonis; Bacteroides fragilis; Bacteroides ovatus; Bacteróides thetaiotaomicron; Bacteroides
uniformis; Bacteroides vulgatus; Bilophila wadsworthia; Fusobacterium spp.; Fusobacterium necrophorum; Fusobacterium nucleatum;
Porphyromonas asaccharolytica (anteriormente Bacteroides asaccharolyticus); Prevotella bivia (anteriormente Bacteroides bivius);
Prevotella disiens (anteriormente Bacteroides disiens); Prevotella intermédia (anteriormente Bacteroides intermedius); Prevotella
melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.
Anaeróbios Gram-positivos
Actinomyces spp.; Bifidobacterium spp.; Clostridium spp.; Clostridium perfringens; Eubacterium spp.; Lactobacillus spp.; Mobiluncus
spp.; Microaerophilic streptococcus; Peptococcus spp.; Peptostreptococcus spp.; Propionibacterium spp (incluindo P.acnes).
Outros
Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium smegmatis.
Testes in vitro mostram que, contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa, o imipeném age de forma sinérgica como os
antibióticos aminoglicosídeos.
Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
Gerais
Há algumas evidências clínicas e laboratoriais de alergenicidade cruzada parcial entre imipeném+cilastatina e outros antibióticos
betalactâmicos, penicilinas e cefalosporinas. Foram relatadas reações graves (inclusive anafilaxia) com a maioria dos betalactâmicos.
Antes de utilizar Tiepem®
é preciso informar-se cuidadosamente a respeito de reações de hipersensibilidade prévia aos antibióticos
betalactâmicos. Se ocorrer reação alérgica com Tiepem®
o medicamento deve ser descontinuado e devem ser tomadas medidas
adequadas. Relatos de casos na literatura têm demonstrado que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que
recebem ácido valproico ou divalproex sódico resulta na redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido
valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado dessa interação e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas.
O aumento da dose de ácido valproico ou divalproex sódico pode não ser suficiente para superar essa interação. O uso concomitante de
imipeném e ácido valproico/divalproex sódico geralmente não é recomendado. Outros antibactericidas diferentes de carbapenéns devem
ser considerados para tratar infecções de pacientes cujas crises são bem controladas com ácido valproico ou divalproex sódico. Se a
administração de Tiepem®
for necessária, deve-se considerar o tratamento suplementar anticonvulsivante (veja interações
medicamentosas). Tem sido relatada colite pseudomembranosa com praticamente todos os antibióticos, cuja gravidade pode variar de
leve a potencialmente fatal; esses medicamentos, portanto, devem ser prescritos com cautela a indivíduos com histórico de doença
gastrintestinal, particularmente colite. É importante considerar o diagnóstico de colite pseudomembranosa em pacientes que desenvolvem
diarreia em associação com o uso de antibióticos. Ainda que os estudos indiquem que uma toxina produzida pelo clostridium difficile
seja a principal causa de colite associada aos antibióticos, outras causas devem ser consideradas.
Gravidez e amamentação
Categoria: B
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou de cirurgião-dentista.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Tiepem®
deverá ser usado durante a gravidez apenas se os
benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos para o feto.
Foi detectado imipeném no leite humano; se o uso de Tiepem®
for considerado essencial, a paciente deve suspender a amamentação.
Uso pediátrico
Não existem dados clínicos suficientes para recomendar o uso de imipeném+cilastatina para crianças com idade inferior a 3 meses ou
para crianças com insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) (veja esquema posológico pediátrico).
Uso em idosos
Não foram observadas diferenças na segurança e na eficácia entre indivíduos com 65 anos de idade ou mais e indivíduos mais jovens, no
entanto, maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser controlada. Como os pacientes idosos são mais propensos a
apresentarem uma diminuição da função renal, deve-se ter cautela na escolha na dose, e talvez seja útil monitorar a função renal. O ajuste
de dose baseado na idade não é necessário.
Sistema nervoso central
A exemplo de outros antibióticos betalactâmicos, com a formulação IV, têm sido relatados efeitos adversos no SNC tais como
mioclonias, estados confusionais ou convulsões, especialmente quando as posologias recomendadas com base no peso corpóreo e na
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função renal foram ultrapassadas. Essas experiências têm sido mais frequentes em pacientes com distúrbios do SNC (por exemplo, lesões
cerebrais ou histórico de convulsões) e/ou comprometimento da função renal, quando pode haver acúmulo do medicamento. Portanto, a
estrita observação dos esquemas posológicos recomendados é impreterível, especialmente nesses pacientes (veja posologia e
administração). A medicação anticonvulsivante deve ser mantida nos casos de pacientes com distúrbios convulsivantes conhecidos. Se
ocorrerem tremores focais, mioclonias ou convulsões, os pacientes devem ser submetidos à avaliação neurológica e colocados sob terapia
anticonvulsivante, se esta ainda não estiver sendo utilizada. Se os sintomas neurológicos persistirem, a posologia de Tiepem®
deverá ser
reduzida ou interrompida. Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 ml/min/1,73m2
não devem receber Tiepem®
, a menos
que seja instituída hemodiálise em 48 horas. Para pacientes em hemodiálise, Tiepem®
é recomendado apenas se os benefícios superarem
Foram relatadas convulsões generalizadas em pacientes que receberam ganciclovir e Tiepem®
. Esses medicamentos não devem ser
utilizados concomitantemente, a menos que os benefícios superem os riscos potenciais. Relatos de casos na literatura têm demonstrado
que a coadministração de carbapenéns, incluindo imipeném, a pacientes que recebem ácido valproico ou divalproex sódico, resulta na
redução da concentração de ácido valproico. As concentrações de ácido valproico podem cair abaixo da faixa terapêutica como resultado
desta interação, e por consequência aumentar o risco de crises epiléticas. Apesar de o mecanismo dessa interação ser desconhecido,
dados de estudos in vitro e em animais sugerem que carbapenéns podem inibir a hidrólise do metabólito glicuronida do ácido valproico
(VPA-g) de volta a ácido valproico, reduzindo assim a concentração sérica de ácido valproico (veja advertências e precauções).
Tiepem®
deve ser armazenado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15 a 30°C). A estabilidade do medicamento após a
reconstituição está descrita no item 8 (POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8-POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
é apresentado em formulação para infusão intravenosa. Tiepem®
pode ser administrado através de um sistema fechado de
infusão. Este produto destina-se somente ao uso IV, e não deve ser utilizado por vias de administração IM ou subcutânea. As
recomendações posológicas para Tiepem®
representam a quantidade de imipeném a ser administrada. A quantidade equivalente de
cilastatina também está presente na solução. A posologia diária total e a via de administração de Tiepem®
devem ser decididas com base
no tipo e na gravidade da infecção; a posologia diária total deve ser administrada em doses iguais divididas, considerando-se o grau de
suscetibilidade do(s) patógeno(s), a função renal e o peso corpóreo.
Infusão intravenosa
Tratamento: esquema posológico para adultos com função renal normal
As doses citadas na Tabela 1 foram calculadas com base em um paciente com função renal normal (depuração plasmática de creatinina
>70 mL/min/1,73m2
) e peso corpóreo ≥ 70 kg. A dose para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70 mL/min/1,73m2
(veja
Tabela 2) e/ou peso corpóreo < 70Kg deverá ser reduzida. A redução em função do peso corpóreo é especialmente importante para
pacientes com peso muito baixo e/ou insuficiência renal moderada/grave. A maioria das infecções responde a uma dose diária de 1 a 2 g,
administrada em 3 ou 4 doses divididas. Para o tratamento de infecções moderadas, também pode ser usado um esquema posológico de
1g duas vezes ao dia. Em infecções causadas por organismos menos suscetíveis, a posologia diária de Tiepem®
pode ser aumentada para
4g por dia, no máximo, sem exceder 50 mg/kg/dia, devendo prevalecer a posologia que for menor. Cada dose ≤ 500mg de Tiepem®
deve
ser dada por infusão intravenosa durante 20 a 30 minutos. Cada dose > 500 mg deve ser infundida durante 40 a 60 minutos. A velocidade
de infusão deve ser diminuída se o paciente apresentar náuseas.
Tabela 1
Esquema posológico de Tiepem®
, para adultos com função renal normal e peso corpóreo ≥ 70kg*
Gravidade
da infecção
Dose (mg) de imipeném
Intervalo entre as
doses
Dose diária total
Leve 250 mg 6h 1 g
Moderada
500 mg
1.000 mg
8h
12h
1,5 g
2,0 g
Grave - sensibilidade
completa
500 mg 6h 2,0 g
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Grave e/ou com risco de vida - em razão
de organismos, menos sensíveis
(principalmente de algumas cepas de P.
Aeruginosa)
6h
3,0 g
4,0 g
*Deve ser feita uma redução proporcional posterior da dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70Kg.
Por causa da grande atividade antimicrobiana de Tiepem®
, a dose diária total máxima recomendada não deve exceder 50 mg/kg/dia ou 4
g/dia, devendo prevalecer a posologia que for menor. Entretanto, pacientes com fibrose cística e com função renal normal foram tratados
com doses de até 90 mg/kg/dia de Tiepem®
, divididas, não excedendo 4g/dia. Imipeném+cilastatina foi utilizado com sucesso como
monoterapia em pacientes imunodeprimidos com câncer, para o tratamento de infecções confirmadas ou suspeitas, tais como septicemia.
Tratamento: esquema posológico para adultos com insuficiência renal
Para determinar a redução da dose para adultos com insuficiência renal:
A dose diária total é selecionada com base na Tabela1, considerando-se as características da infecção.
O esquema de dose reduzida apropriado é selecionado na Tabela 2, com base na dose diária da Tabela 1 e na categoria da depuração
plasmática de creatinina do paciente (para saber o tempo de infusão, veja tratamento: esquema posológico para adultos com função renal
normal).
Tabela 2
Dose reduzida de Tiepem®
para adultos com insuficiência renal e peso corpóreo ≥ 70 kg*
Duração plasmática de creatinina (mL/min/1,73m2
)
Dose diária total a partir
da Tabela 1
41-70 21-40 6-20
1,0 g/dia
1,5 g/dia
2,0 g/dia
3,0 g/dia
4,0 g/dia
250 mg cada 8h
250 mg cada 6h
500 mg cada 8h
500 mg cada 6h
750 mg cada 8h
250 mg cada 12h
250 mg cada 6 h
500 mg cada 12h
*Deve ser feita uma redução proporcional posterior na dose administrada para pacientes com peso corpóreo inferior a 70 kg.
Quando for utilizada a dose de 500 mg em pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73m2
pode haver
aumento do risco de convulsões. Pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m2
não devem receber Tiepem®
, a
menos que seja instituída hemodiálise em 48 horas.
Hemodiálise:
Ao tratar pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 5 mL/min/1,73m2
que estão sendo submetidos à hemodiálise, utilize as
recomendações posológicas para pacientes com depuração plasmática de creatinina de 6-20 mL/min/1,73m2
(veja tratamento: esquema
posológico para adultos com insuficiência renal). Tanto a cilastatina quanto o imipeném são removidos da circulação durante a
hemodiálise. O paciente deve receber Tiepem®
após a hemodiálise e a cada 12 horas a partir do final da seção de hemodiálise. Pacientes
dialisados, especialmente aqueles com histórico de doença do SNC, devem ser cuidadosamente monitorizados; Tiepem®
é recomendado
apenas para pacientes que estão sendo submetidos à hemodiálise quando o benefício superar o risco potencial de convulsões (veja:
precauções). Atualmente não existem dados adequados para se recomendar o uso de Tiepem®
para pacientes sob diálise peritoneal. A
função renal de pacientes idosos pode não ser precisamente determinada pela medida da ureia ou da creatinina isoladamente. Sugere-se a
determinação da depuração plasmática de creatinina para orientação do esquema posológico para esses pacientes.
Profilaxia: esquema posológico para adultos
Para profilaxia de infecções pós-cirúrgicas em adultos, devem ser administrados endovenosamente 1.000 mg de Tiepem®
durante a
indução da anestesia e 1.000 mg três horas mais tarde. Para cirurgias de alto risco (por exemplo, colorretal), duas doses adicionais de
500mg podem ser administradas 8 e 16 horas após a indução.
Não há dados suficientes para se recomendar uma dose profilática para pacientes com depuração plasmática de creatinina ≤ 70
mL/min/1,73m2
.
Tratamento: esquema posológico pediátrico (crianças com 3 meses de idade ou mais).
Para crianças e bebês, recomenda-se o seguinte esquema posológico:
8
a) crianças com peso corpóreo ≥ 40 kg devem receber as doses recomendadas para adultos.
b) crianças e bebês com peso corpóreo <40 kg devem receber 15 mg/kg a cada 6 horas. A dose total diária não deve exceder 2 g.
Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para pacientes
pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica>2 mg/dL). Tiepem®
não é recomendado para o tratamento de meningite. Se houver
suspeita de meningite, deve ser utilizado antibiótico apropriado. Tiepem®
pode ser utilizado em crianças com septicemia, desde que não
haja suspeita de meningite.
RECONSTITUIÇÃO, COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE
para infusão intravenosa é apresentado como um pó estéril, em frascos contendo o equivalente a 500mg de imipeném e 500mg
de cilastatina. Tiepem®
é tamponado com bicarbonato de sódio para fornecer soluções com pH na faixa de 6,5 a 8,5. Não ocorrem
alterações significativas do pH quando as soluções são preparadas e utilizadas de acordo com as instruções. Tiepem®
contém 37,5 mg de
sódio (1,6 mEq).
O pó estéril de Tiepem®
deve ser reconstituído conforme demonstrado na Tabela 3. Agite o frasco até obter uma solução clara. Variações
na coloração, do incolor ao amarelo, não afetam a potência do produto.
Tabela 3
Reconstituição de Tiepem®
Dose de Tiepem®
(mg de imipeném)
Volume de diluente a ser
adicionado (mL)
Concentração média
aproximado de Tiepem®
(mg/mL de imipeném)
500 100 5
Estabilidade, Tiepem®
:
Conserve o pó seco em temperatura entre 15 e 30ºC.
A Tabela 4 apresenta o período de estabilidade do Tiepem®
quando reconstituído com soluções para infusão selecionadas e armazenado
em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), ou sob refrigeração (entre 2 a 8ºC).
Cuidado: Tiepem®
é quimicamente incompatível com lactato, portanto não deve ser reconstituído com diluentes que contenham lactato.
Contudo, Tiepem®
pode ser administrado na linha intravenosa na qual esteja sendo administrada uma solução de lactato. Tiepem®
não
deve ser misturado ou fisicamente adicionado a outros antibióticos.
Tabela 4
Estabilidade da solução reconstituída de Tiepem®
Diluente Período de Estabilidade (horas)
Temperatura ambiente
(entre 15 e 30°C)
Refrigeração
(entre 2 e 8°C)
Cloreto de sódio 0,9%
Soro Glicosado 5 %
Soro Glicosado 10%
Soro Glicosado 5% em NaCl 0,9%
Soro Glicosado 5% em NaCl 0,45%
Soro Glicosado 5% em NaCl 0,225%
Soro Glicosado 5% em KCl 0,15%
Manitol 5% e 10%
4
24
Preparação de Tiepem®
sistema fechado:
TIEPEM®
Sistema Fechado deve ser diluído na solução de cloreto de sódio 0,9% contida na bolsa flexível, somente para aplicação por
infusão intravenosa, conforme descrito a seguir:
Montagem do Sistema Fechado:
Abertura
Segurar a sobrebolsa com ambas as mãos, rasgando-a no sentido do picote, de cima para baixo, e retirar a bolsa contendo solução. Pode
ser observada alguma opacidade do plástico devido à absorção de umidade durante o processo de esterilização. Isto é normal e não afeta
a qualidade ou segurança da solução. A opacidade irá diminuir gradualmente. Verificar se existem vazamentos mínimos, comprimindo a
bolsa com firmeza. Se for observado vazamento de solução, descartar a bolsa, pois a sua esterilidade pode estar comprometida.
Nota: Após a abertura da sobrebolsa, a solução deverá ser utilizada em 15 dias.
9
Montagem
1. Retire a tampa amarela do conector, com movimentos circulares para cima, ou pressionando para traz com o polegar;
2. Conecte a bolsa de diluente ao frasco-ampola;
3. Quebre o lacre do conector segurando a base do tubo e dobrando o conector ao meio;
Transferência
4. Transfira parte do líquido da bolsa para o frasco ampola até obter completa diluição do pó;
5. Transfira a solução do frasco-ampola para a bolsa de diluente, firmando e soltando a bolsa de forma que o vácuo formado faça com
que o líquido retorne para o interior da bolsa;
Não desconecte o frasco-ampola da bolsa, pois desta forma, o sistema será aberto;
6. Conecte o equipo de infusão, girando o EASY-OFF da borboleta (1) e rompendo a membrana interna do tubo com a ponteira do
equipo (2).
Nota: após diluição não adicionar medicação suplementar.
Assegure-se de que a droga esteja completamente dissolvida. Não remova o frasco- ampola.
Após a reconstituição com a solução de cloreto de sódio 0,9% contida na bolsa Flexível, Tiepem®
Sistema Fechado é estável por 4 horas
em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e 24 horas sob refrigeração (entre 2 e 8ºC).
Tiepem®
geralmente é bem tolerado. Em estudos clínicos controlados, imipeném+cilastatina mostrou ser tão bem tolerado quanto à
cefazolina, a cefalotina e a cefotaxima. Raramente é necessário interromper o tratamento em razão de reações adversas, em geral leves e
temporárias. As reações adversas graves são raras. Os eventos adversos são classificados conforme as frequências a seguir: muito comum
(>1/10); comum (≥1/100, <1/10); incomum (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10,000, <1/1000); muito rara (<1/10,000).
Os eventos adversos seguintes foram relatados durante estudos clínicos e após a comercialização.
Reações locais
Comum: tromboflebite;
Incomum: eritema, dor e enduração local.
Reações alérgicas / cutâneas:
Comum: exantema;
Incomum: prurido, urticária, febre, incluindo febre medicamentosa;
Rara: angioedema, dermatite esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema polimorfo, reações
anafiláticas, candidíase.
Reações gastrintestinais:
Comum: náuseas, vômitos, diarreia;
Rara: colite pseudomembranosa, pigmentação dos dentes e/ou da língua.
Sangue:
Comum: eosinofilia;
Incomum: trombocitose, teste de Coombs direto positivo, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, redução da hemoglobina,
pancitopenia, aumento do tempo de protombina;
BioChimico
4005101-14 Texto de bula - Tiepem®
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Rara: agranulocitose.
Função hepática:
Comum: aumento das transaminases séricas, aumento da fosfatase alcalina sérica;
Incomum: aumento da bilirrubina;
Rara: hepatite, insuficiência hepática;
Muito rara: hepatite fulminante.
Função renal:
Incomum: aumento da creatinina e do nitrogênio da ureia sérica;
Rara: oligúria/anúria, poliúria, insuficiência renal aguda, alteração na coloração da urina. Essa alteração é inócua e não deve ser
confundida com hematúria. É difícil determinar o papel de imipeném+cilastatina nas alterações da função renal, pois geralmente estão
presentes outros fatores predisponentes à uremia pré-renal ou ao comprometimento da função renal.
Sistema nervoso/psiquiátrico:
Incomum: atividade mioclônica, distúrbios psíquicos incluindo alucinações, estados confusionais ou convulsões.
Rara: parestesia, encefalopatia.
Reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização: agitação e discinesia.
Sentidos especiais
Rara: perda da audição, alteração de paladar.
Pacientes granulocitopênicos:
Náuseas e/ou vômitos relacionados ao medicamento parecem ocorrer mais frequentemente em pacientes granulocitopênicos do que em
pacientes não-granulocitopênicos tratados com imipeném+cilastatina.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotside/notivisa.index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.