Bula do Tofranil para o Profissional

TOFRANIL®

(cloridrato de imipramina)

Novartis Biociências SA

Drágeas

10 mg ou 25 mg

VPS4 = Tofranil_Bula_Profissional 1

TOFRANIL



cloridrato de imipramina

APRESENTAÇÕES

Drágeas. Embalagens com 20 drágeas de 10 ou 25 mg.

VIA ORAL

USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 5 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada drágea contém 10 ou 25 mg de cloridrato de imipramina.

Excipientes: lactose monoidratada, talco, amido, dióxido de silício, ácido esteárico, glicerol, estearato de magnésio,

sacarose, dióxido de titânio, povidona, macrogol, celulose microcristalina, copovidona, hipromelose, óxido férrico

vermelho e palmitato de cetila.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Adultos

Todas as formas de depressão, incluindo-se as formas endógenas, as orgânicas e as psicogênicas e a depressão,

associada com distúrbios de personalidade ou com alcoolismo crônico.

Pânico.

Condições dolorosas crônicas.

Pavor noturno (terror noturno ou do sono).

Crianças e adolescentes

Enurese noturna (apenas em pacientes acima de 5 anos de idade, onde terapias alternativas não são consideradas

apropriadas, e somente se as causas orgânicas tiverem sido excluídas).

Não existem dados clínicos disponíveis para o uso de Tofranil®

em enurese noturna em crianças com menos de 5 anos

de idade.

Em crianças e adolescentes, não há evidências clínicas suficientes de segurança e eficácia de Tofranil®

no tratamento de

todas as formas de depressão, incluindo formas endógenas, orgânicas e psicogênicas, e depressão associada com

distúrbio de personalidade ou com alcoolismo crônico, pânico, condições dolorosas crônicas e pavor noturno (terror

noturno ou do sono). Portanto, o uso de Tofranil®

em crianças e adolescentes (0 – 17 anos de idade) não é recomendado.

A eficácia da imipramina em aliviar a depressão está bem estabelecida e também têm-se revelado útil em uma série de

outros transtornos psiquiátricos (1, 2). As altas taxas cumulativas de remissão sugerem que os antidepressivos são

eficazes, e que os pacientes com depressão diagnosticada corretamente que recebem o tratamento adequado tem cerca

de 90% de chance de alcançar um estado de remissão (3).

Estudos clínicos randomizados, duplo-cego, para tratamento da depressão maior, demonstraram a eficácia da

imipramina comparável a outros antidepressivos (outros TCAs, SSRIs e outros antidepressivos) em doses de pelo

menos 100 mg (4-17). Quando as doses terapêuticas foram utilizadas, TCAs e os inibidores seletivos da recaptação da

serotonina (SSRIs) tiveram uma taxa de resposta semelhante (cerca de 70%) e um atraso semelhante para o início (2 ou

mais semanas) de seus efeitos antidepressivos (1, 18).

Em ensaios comparativos entre comprimidos de imipramina, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipram e

moclobemida. O intervalo de dose de imipramina foi de 50 a 300 mg/dia (dose média de 150-220 mg/dia), 50-200

mg/dia de sertralina, 20-60 mg/dia de fluoxetina, 200 mg/dia para a fluvoxamina, 50 mg/dia para a moclobemida e 50

mg/dia para milnacipram. As taxas de resposta nestes ensaios variaram de 40 a 70% e os resultados para imipramina

foram semelhantes aos medicamentos comparados (4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17).

Uma meta-análise realizada por Bollini et al, com trinta e três estudos revelaram que a dose de 100-200 mg equivalentes

mostraram uma média de melhoria de 53% pela "intenção de tratar". Eles concluíram que os antidepressivos são

prescritos frequentemente na prática clínica abaixo de 100 mg para imipramina e que nesta dose a taxa de melhora é

apenas moderadamente menor do que no intervalo terapêutico, e os eventos adversos ocorrem significativamente com

menor frequência (2).

A eficácia dos comprimidos de imipramina na prevenção de recaídas em pacientes deprimidos responsivos a

eletroconvulsoterapia (RCT), com tratamento prévio falho, foi analisada em um estudo randomizado, controlado por

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placebo. Houve apenas 18% de recidiva no grupo tratado em comparação com os 80% no grupo placebo, concluindo

que estes pacientes podem se beneficiar do efeito profilático da mesma classe de medicamentos durante a terapia de

manutenção após a resposta a RCT (27).

Por último, um estudo duplo-cego controlado e outro estudo randomizado aberto abordou a questão da diferença de

gênero na resposta ao tratamento com sertralina e imipramina. Homens e mulheres com depressão crônica demostraram

responsividade diferente e tolerabilidade aos SSRI e antidepressivos tricíclicos. Ambos ensaios clínicos tornam evidente

que as mulheres são mais propensas a responder a sertralina (72,2% vs 52,1% com imipramina), enquanto os homens

responderam similarmente a sertralina e a imipramina. Os hormônios sexuais femininos podem aumentar a resposta aos

SSRI ou inibir a resposta a antidepressivos tricíclicos (28, 29). O ciclo normal de ovulação, e a liberação de estrogênio

podem ter uma interação farmacodinâmica clinicamente relevante com os antidepressivos serotoninérgicos.

As conclusões da revisão da literatura são consistentes com o uso contínuo de Tofranil®

para o tratamento da depressão.

1. Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. Depression and anxiety disorders. In: Goodman &

Gilman. The pharmacological basis of therapeutics. 10th

edition. Hardman JG, Limbird LE, editors. McGraw-Hill 2001.

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2. Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick B, Munizza C. Effectiveness of antidepressants. Meta-analysis of

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4. Keller MB, Gelenberg AJ, Hirschfield MA, Rush AJ, Thase ME, Kocsis JH, et al. A double-blind, randomized trial

of sertraline and imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:598-607.

5. Miller IW, Keitner GI, Schatzberg AF, Klein DN, Thase ME, Rush AJ, et al. Psychosocial functioning before and

after treatment with sertraline or imipramine. J Clin Psychiatry 1998; 59:608-619.

6. Rush AJ, Koran LM, Keller MB, Markowitz JC, Harrison WM, Miceli RJ, et al. Study design and rationale for

evaluating the comparative efficacy of sertraline and imipramine as acute, crossover, continuation, and maintenance

phase therapies. J Clin Psychiatry 1998; 59:589-597.

7. Lepola U, Arató M, Zhu Y, Austin C. Sertraline versus imipramine treatment of comorbid panic disorder and mayor

depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:654-662.

8. Thase ME, Rush AJ, Howland RH, Korstein SG, Kocsis JH, Gelember AJ, et al. Double-blind switch study of

imipramine or sertaline treatment of antidepressant-resistant chronic depression. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:233-

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9. Rusell JM, Koran LM, Rush J, Hirschfeld MA, Harrison W, Friedman ES, et al. Effect of concurrent anxiety on

response to sertraline and imipramine in patients with chronic depression. Depression and Anxiety 2001; 13:18-27.

10. McGrath PJ, Stewart JW, Janal MN, Petkova E, Quitkin FM, Klein DF. A placebo-controlled study of fluoxetine

versus imipramine in the acute treatment of atypical depression. Am J Psychiatry 2000; 157:344-350.

11. Simon GE, Heiligenstein J, Revicki D, Vonkoff M, Katon WJ, Ludman E, Grothaus L, Wagner E. Long-term

outcomes of initial antidepressant drug choice in a “Real World“ randomized trial. Arch Far Med 1999; 8:319-325.

12. Nemeroff CB, Evans DL, Gyulai L, Sachs GS, Bowden CL, Gergel IP, Oakes R, Pitts CD. Double-blind, placebo-

controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2001;

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13. Birkenhäger TK, van der Broek WW, Mulder PG, Brujin JA, Moleman P. Comparison of two-phase treatment with

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14. Van Amerongen AP, Ferrey G, Tournoux A. A randomised, double-blind comparison of milnacipran and

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15. Silverstone T. Moclobemide vs. imipramine in bipolar depression: a multicentre double-blind clinical trial. Acta

Psychiatr Scand. 2001;104(2):104-9.

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: antidepressivo tricíclico. Inibidor da recaptação de noradrenalina e serotonina e, com

potência significativamente menor, bloqueador da recaptação de dopamina (inibidor não seletivo da recaptação de

monoamina), cuja ação leva ao aumento da concentração de neurotransmissores na fenda sináptica.

Mecanismo de ação: a imipramina tem várias propriedades farmacológicas, incluindo-se as propriedades

alfadrenolítica, anti-histamínica, anticolinérgica e bloqueadora do receptor serotoninérgico (5-HT). Contudo, acredita-se

que a principal atividade terapêutica da imipramina seja a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina (NA) e

serotonina (5-HT).

A imipramina é chamada de bloqueador "misto" da recaptação, isto é, ela inibe a recaptação da noradrenalina e da

serotonina aproximadamente na mesma proporção.

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Farmacocinética

Absorção

O cloridrato de imipramina é absorvido rápido e quase que completamente a partir do trato gastrintestinal atingindo

concentração plasmática máxima média (Cmáx) 34-137 ng / mL após a dose, dentro de 1,75-5 horas. A ingestão de

alimentos não afeta a absorção e a biodisponibilidade. Durante sua primeira passagem pelo fígado, a imipramina,

administrada por via oral, é parcialmente convertida em desipramina, um metabólito que também exibe atividade

antidepressiva.

Após administração oral de 50 mg, 3 vezes ao dia durante 10 dias, as concentrações plasmáticas médias de steady-state

(estado de equilíbrio) de imipramina e de desipramina foram de 33-85 ng/mL e 43-109 ng/ml, respectivamente.

Distribuição

Ligação às proteínas plasmáticas de imipramina e desipramina são 60-96% e 73-92%, respectivamente. As

concentrações de imipramina no fluido cerebroespinal e no plasma são altamente correlacionadas.

O volume aparente de distribuição para imipramina e desipramina são de 10-20L/kg e de 10-50 L/kg, respectivamente.

Tanto a imipramina como seu metabólito desipramina passam para o leite materno em concentrações análogas às

encontradas no plasma.

Biotransformação

A imipramina é extensivamente metabolizada no fígado. A imipramina é primariamente N-desmetilada para formar N-

desmetil imipramina (desipramina) pela CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A imipramina e a desipramina sofrem

hidroxilação catalisada pela CYP2D6 para formar 2-hidróxi imipramina e 2-hidroxi desipramina. CYP2D6 exibe

polimorfismo genético e a exposição de imipramina é duas vezes maior em metabolizadores extensivos em relação aos

metabolizadores pobres.

Eliminação

A imipramina é eliminada do organismo com meia-vida média de 19 horas.

Aproximadamente 80% do fármaco são excretados através da urina e cerca de 20% nas fezes, principalmente na forma

de metabólitos inativos. As quantidades de imipramina inalterada e de seu metabólito ativo desipramina excretados

através da urina são de 5% e 6%, respectivamente. Apenas pequenas quantidades são excretadas através das fezes.

Populações especiais

Efeitos da idade

Em crianças, o clearance (depuração) médio e a meia-vida de eliminação não diferem significativamente dos controles

em adultos, mas a variabilidade entre pacientes é grande.

Em função do clearance (depuração) metabólico reduzido, as concentrações de imipramina são maiores em pacientes

idosos do que em pacientes mais jovens. A imipramina deve ser administrado com cautela em pacientes idosos.

Insuficiência renal

Em pacientes portadores de distúrbios renais graves, não ocorrem alterações na excreção renal da imipramina e de seus

metabólitos não-conjugados, biologicamente ativos. Entretanto, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de

equilíbrio) dos metabólitos conjugados, que são considerados biologicamente inativos, são elevadas. O acúmulo de

metabólitos inativos pode posteriormente resultar no acúmulo do fármaco e seu metabólito ativo. Em pacientes com

insuficiência renal moderada a grave, recomenda-se monitorar o paciente durante o tratamento.

Insuficiência hepática

A imipramina é extensivamente metabolizada no fígado pela CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2 e o

comprometimento hepático pode afetar a sua farmacocinética. Na insuficiência hepática, recomenda-se monitorar o

paciente durante o tratamento.

Sensibilidade étnica

Embora o impacto da sensibilidade étnica e racial na farmacocinética da imipramina não tenha sido estudado

extensivamente, o metabolismo da imipramina e seu metabólito ativo são governados por fatores genéticos que levam

ao metabolismo pobre e extensivo do fármaco e seu metabólito em diferentes populações.

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Estudos clínicos

Não há estudos clínicos recentes realizados com Tofranil®

para as indicações reivindicadas.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Testes de mutagenicidade em camundongos forneceram resultados contraditórios. Um estudo de carcinogenicidade em

ratos em dieta não resultou em nenhuma evidência de um potencial carcinogênico da imipramina.Estudos

experimentais, realizados com quatro espécies (camundongo, rato, coelho e macaco), levaram à conclusão de que a

administração oral de Tofranil®

não possui potencial teratogênico. Estudos com altas doses de imipramina,

administradas parenteralmente, resultaram principalmente em toxicidade materna grave e efeitos embriotóxicos, sendo

portanto não conclusivos quanto a efeitos teratogênicos.

Hipersensibilidade conhecida a imipramina ou a qualquer outro componente da formulação ou sensibilidade cruzada a

antidepressivos tricíclicos do grupo dos dibenzazepínicos.

Tofranil®

não pode ser administrado em combinação ou no intervalo de 14 dias antes ou após tratamento com um

inibidor da MAO (veja “Interações medicamentosas”). O tratamento concomitante com inibidores reversíveis seletivos

da MAO-A, como a moclobemida também é contraindicado.

Infarto do miocárdio recente.

Risco de suicídio

O risco de suicídio é inerente à depressão grave e pode persistir até que ocorra remissão significativa. Pacientes com

distúrbios depressivos, tanto adultos quanto pediátricos, podem apresentar piora da depressão e/ou comportamento

suicida ou outros sintomas psiquiátricos, se estiverem ou não sob medicação antidepressiva. Os antidepressivos

aumentaram o risco de pensamento e comportamento suicidas em estudos de curta duração em crianças, adolescentes e

adultos jovens, com idade inferior a 25 anos com distúrbios depressivos e outros distúrbios psiquiátricos.

Todos os pacientes em tratamento com Tofranil®

em qualquer indicação devem ser observados com atenção quanto à

piora do quadro clínico, comportamento suicida ou outros sintomas psiquiátricos (veja “Reações adversas”),

especialmente durante a fase inicial do tratamento ou na troca de dosagens do medicamento.

As modificações de esquema terapêutico, incluindo a possível descontinuação do medicamento, devem ser consideradas

nesses pacientes, especialmente se forem alterações graves no quadro clínico, de início repentino, ou ainda, se não fizer

parte dos sintomas apresentados pelo paciente (veja também “Descontinuação do tratamento” nesta seção –

“Advertências e Precauções”).

Familiares e cuidadores de pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos tanto nas indicações

psiquiátricas quanto nas não psiquiátricas, devem estar atentos quanto à necessidade de monitorá-los nas situações de

emergência decorrentes do aparecimento de outros sintomas psiquiátricos (veja “Reações adversas”) ou decorrentes do

comportamento suicida, e relatar tais sintomas imediatamente ao médico.

As prescrições de Tofranil®

devem corresponder à menor quantidade de drágeas consistente com o bom gerenciamento

dos sintomas do paciente, para que o risco de superdose seja reduzido.

Outros efeitos psiquiátricos

Muitos dos pacientes portadores de transtorno de pânico apresentam intensificação dos sintomas de ansiedade no início

do tratamento com antidepressivos tricíclicos. Esse aumento paradoxal inicial na ansiedade é mais pronunciado durante

os primeiros dias de tratamento e, em geral, diminui dentro de duas semanas.

Observou-se ocasionalmente a ativação de psicoses em pacientes esquizofrênicos que utilizaram antidepressivos

tricíclicos.

Observaram-se também relatos de episódios hipomaníacos ou maníacos, durante a fase depressiva, em pacientes com

transtorno bipolar, em tratamento com um antidepressivo tricíclico. Em tais casos, pode ser necessário reduzir-se a dose

de Tofranil®

ou retirá-lo e administrar um agente antipsicótico. Após a diminuição de tais episódios, se necessário, a

terapia com Tofranil®

pode ser retomada, em baixa dose.

Em pacientes pré-dispostos, os antidepressivos tricíclicos podem provocar psicoses farmacogênicas (delírios),

particularmente à noite. Estas desaparecem dentro de poucos dias após a interrupção do tratamento.

Distúrbios cardíacos e vasculares

Deve ser administrado com especial cuidado a pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente aos portadores

de insuficiência cardiovascular, distúrbios de condução (ex.: bloqueio atrioventricular graus I a III) ou arritmias.

Monitorização da função cardíaca e ECG são indicados em tais pacientes.

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Casos isolados de prolongamento QTc e casos muito raros de taquicardia ventricular e morte súbita inexplicada têm

acontecido nas doses terapêuticas de Tofranil®

as quais têm ocorrido primariamente junto com a superdose, mas

também em poucos relatos de comedicação a qual por si só pode levar ao prolongamento do intervalo QTc (ex:

tioridazina).

Antes de se iniciar o tratamento com Tofranil®

, é aconselhável verificar-se a pressão arterial, uma vez que pacientes

com hipotensão postural ou com níveis tensionais instáveis poderão sofrer queda na pressão arterial.

Síndrome Serotoninérgica

Devido ao risco de toxicidade serotoninérgica, é aconselhável aderir às doses recomendadas e qualquer aumento de

dose deve ser feito com precaução, caso outros agentes serotoninérgicos sejam coadministrados. Síndrome

serotoninérgica, com sintomas como hiperpirexia, agitação, mioclonias, convulsão, delirium e coma pode ocorrer

possivelmente quando a imipramina é administrada com medicações serotoninérgicas como inibidores seletivos da

recaptação de serotonina (ISRS), e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), antidepressivos

tricíclicos ou lítio (veja “Interações medicamentosas”).

Convulsões

Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos diminuem o limiar de convulsão; portanto, Tofranil®

deve ser utilizado com

extremo cuidado em pacientes com epilepsia e outras alterações, tais como danos cerebrais de etiologia variada, uso

concomitante de neurolépticos, retirada de álcool ou fármacos com propriedades anticonvulsivas (ex.:

benzodiazepínicos). A ocorrência de convulsões parece ser dose-dependente. Portanto, a dose diária total recomendada

não deve ser excedida.

Como ocorre com outros antidepressivos tricíclicos, Tofranil®

somente poderá ser administrado concomitantemente

com terapia eletroconvulsiva sob cuidadosa supervisão.

Efeitos anticolinérgicos

Por suas propriedades anticolinérgicas, Tofranil®

deve ser utilizado com cuidado em pacientes com história de pressão

intraocular aumentada, glaucoma de ângulo agudo ou retenção urinária (ex: doenças da próstata).

A lacrimação reduzida e o acúmulo de secreções mucoides decorrentes das propriedades anticolinérgicas dos

antidepressivos tricíclicos podem causar danos ao epitélio da córnea em pacientes que usam lentes de contato.

Populações com tratamento específico

Deve-se ter cuidado ao administrar antidepressivos tricíclicos a pacientes com doença hepática ou renal grave e com

tumores da medula adrenal (ex.: feocromocitoma, neuroblastoma), nos quais tais fármacos poderão provocar crises

hipertensivas.

É indicado cuidado em pacientes portadores de hipertireoidismo ou em pacientes em tratamento concomitante com

agentes tireoideanos, pela possibilidade de toxicidade cardíaca.

Em pacientes com doenças hepáticas, recomenda-se monitorização periódica dos níveis das enzimas hepáticas.

Recomenda-se cuidado em pacientes com constipação crônica. Os antidepressivos tricíclicos podem causar íleo

paralítico, especialmente em pacientes acamados.

Aumento nas cáries dentárias tem sido relatado durante tratamentos prolongados com antidepressivos tricíclicos.

Verificações dentárias regulares são, portanto, recomendáveis durante tratamentos prolongados.

Contagem de células brancas do sangue

Embora tenham sido relatados apenas em casos isolados de alterações na contagem das células brancas sanguíneas com

o uso de Tofranil®

, é recomendada a contagem periódica de células sanguíneas e monitorização de sintomas, tais como

febre e faringoamigdalites, especialmente durante os primeiros meses da terapia e durante tratamentos prolongados.

Anestesia

Antes de anestesia local ou geral, o anestesista deve ser avisado de que o paciente está fazendo uso de Tofranil®

(veja

“Interações medicamentosas”).

Descontinuação do tratamento

A retirada abrupta da medicação deve ser evitada, pelas possíveis reações adversas. Caso seja decidido descontinuar o

tratamento, a medicação deve ser afilada, o mais rápido possível, lembrando-se que a descontinuação repentina pode ser

associada a determinados sintomas (veja “Reações adversas”).

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

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Pacientes sob tratamento com Tofranil®

devem ser alertados sobre a possível ocorrência de visão embaçada, tontura e

outros sintomas do sistema nervoso e desordens psiquiátricas relacionadas (alucinações, convulsões, sonolência,

confusão, desorientação, delírio, etc). Nesses casos, eles não devem dirigir, operar máquinas ou executar qualquer

atividade que requeira estado de alerta. Os pacientes devem também ser alertados de que o álcool ou outras drogas

depressoras do SNC podem potencializar esses efeitos (veja “Interações medicamentosas”).

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção

podem estar prejudicadas.

Populações especiais

Pacientes idosos: Tofranil®

deve ser administrado com precaução em pacientes idosos, pois tais pacientes são

particularmente suscetíveis aos efeitos adversos anticolinérgicos dos antidepressivos tricíclicos (por exemplo, delírio,

íleo paralítico), neurológicos, psiquiátricos e cardiovasculares (por exemplo, hipotensão ortostática). Sua capacidade de

metabolizar e eliminar fármacos pode estar reduzida, levando a um risco de elevadas concentrações plasmáticas, em

doses terapêuticas (veja “Farmacocinética”). Por isso, devem ser administradas doses baixas para estes pacientes, de

preferência na hora de dormir (veja “Posologia e Administração em populações especiais”) e monitorização da função

cardíaca e ECG é indicada.

Insuficiência hepática: Uma vez que os antidepressivos tricíclicos são metabolizados no fígado, deve ser usado com

precaução em pacientes com insuficiência hepática e monitorização periódico da função hepática é recomendada. (veja

“Posologia e Administração em populações especiais” e “Farmacocinética”)

Insuficiência renal: Tofranil®

deve ser administrado com precaução em pacientes com insuficiência renal devido à

possível acumulação da droga. Portanto, a monitorazação da função renal é recomendada. (veja “Posologia” e

“Farmacocinética”).

Gravidez

Uma vez que existem relatos isolados sobre uma possível correlação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e a

ocorrência de efeitos adversos no feto (distúrbios no desenvolvimento), o tratamento com Tofranil®

durante a gravidez

deve ser evitado e apenas considerado se os benefícios para a mãe justificarem o potencial de risco para o feto.

Recém-nascidos cujas mães receberam antidepressivos tricíclicos até o parto apresentaram, durante as primeiras horas

ou os primeiros dias, sintomas de retirada do fármaco, tais como dispneia, letargia, cólica, irritabilidade, hipotensão ou

hipertensão, tremor ou espasmos. Para evitar-se a ocorrência desses sintomas, o tratamento com Tofranil®

deverá, se

possível, ser gradualmente descontinuado pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o parto.

Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais revelaram

risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres grávidas.

Este medicamento pertence à categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Como a imipramina e seu metabólito desipramina, são excretados através do leite materno em pequenas quantidades, o

tratamento com Tofranil®

deverá ser gradualmente descontinuado ou a mãe orientada a suspender a amamentação.

Interações resultando em contraindicação

Inibidores da MAO: não administrar Tofranil®

por ao menos 2 semanas após a interrupção de tratamento com

inibidores da MAO (há risco de sintomas graves, tais como crise hipertensiva, hiperpirexia, e aqueles consistentes com

a síndrome serotoninérgica, como por exemplo mioclonia, agitação, crises convulsivas, delírio e coma). O mesmo se

aplica quando da administração de um inibidor da MAO, após tratamento prévio com Tofranil®

. Em ambos os casos, o

VPS4 = Tofranil_Bula_Profissional 7

tratamento com Tofranil®

ou com um inibidor da MAO, deverá ser inicialmente administrado em pequenas doses, sendo

gradualmente aumentado, e seus efeitos monitorizados (veja “Contraindicações”).

Evidências sugerem que os antidepressivos tricíclicos podem ser administrados 24 horas após um inibidor reversível da

MAO-A, tal como a moclobemida, mas que o intervalo de duas semanas (período de “washout”) deve ser observado, se

um inibidor da MAO-A for administrado após a utilização de um antidepressivo tricíclico.

Interações resultando em uso concomitante não recomendado

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS): ISRS como a fluoxetina, paroxetina, sertralina ou

citalopram são potentes inibidores da CYP2D6. A fluvoxamina é um potente inibidor da CYP1A2 e um inibidor

moderado da CYP2D6. Assim, a coadministração de ISRS e Tofranil®

pode resultar em exposição e acúmulo

aumentados de imipramina e desipramina. Ajustes de dose de Tofranil®

podem ser necessários.

Agentes antiarrítmicos: agentes antiarrítmicos, tais como quinidina, que são inibidores potentes da CYP2D6 não

devem ser administrados em combinação com antidepressivos tricíclicos.

Agentes serotoninérgicos: a coadministração pode levar a efeitos cumulativos no sistema serotoninérgico. A síndrome

serotoninérgica pode ocorrer possivelmente quando a imipramina é coadministrada com medicações como ISRSs,

IRSN, antidepressivos tricíclicos ou lítio (veja “Advertências e Precauções”).

Agentes anticolinérgicos: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar os efeitos desses fármacos nos olhos, no

sistema nervoso central, no intestino e na bexiga (ex.: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos, anti-histamínicos,

atropina, biperideno).

Depressores do SNC: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito do álcool e de outras substâncias

depressoras centrais (ex.: barbitúricos, benzodiazepínicos ou anestésicos gerais).

Interações a serem consideradas

Interações que resultam em aumento do efeito de Tofranil®

Antipsicóticos: a coadministração com estes pode resultar em aumento da concentração plasmática dos antidepressivos

tricíclicos, em redução no limiar de convulsão e em crises convulsivas. A combinação com a tioridazina pode produzir

arritmias cardíacas graves.

Antifúngicos orais, terbinafina: a coadministração de Tofranil®

com terbinafina, um potente inibidor da CYP2D6,

pode resultar em acúmulo e exposição aumentados de imipramina e desipramina. Portanto, ajustes de dose de Tofranil®

podem ser necessários quando coadministrado com terbinafina.

Cimetidina, metilfenidato: O metilfenidato pode aumentar a concentração plasmática dos antidepressivos tricíclicos. A

coadministração com histamina 2 (H2), antagonista do receptor, cimetidina (inibidor de diversas enzimas P450,

incluindo a CYP2D6 e CYP3A4), pode aumentar as concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos. A

posologia da imipramina deve ser reduzida quando coadministrado com cimetidina e metilfenidato.

Bloqueadores do canal de cálcio

Verapamil, diltiazem podem aumentar a concentração plasmática de imipramina, interferindo em seu metabolismo.

Estrógenos: há evidências de que algumas vezes os estrógenos podem paradoxalmente reduzir os efeitos de Tofranil®

e

ainda, ao mesmo tempo, induzir a toxicidade de Tofranil®

. Contraceptivos orais podem inibir o metabolismo da

imipramina e aumentar sua concentração plasmática.

Interações que resultam na diminuição do efeito de Tofranil®

Indutores de enzimas hepáticas

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A administração concomitante de drogas conhecidas por induzir as enzimas do CYP450 particularmente CYP3A4,

CYP2C19, e / ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir as concentrações de imipramina.

Indutores de enzimas como os antiepiléticos (ex.: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína) e nicotina podem acelerar o

metabolismo e diminuir a concentração plasmática da imipramina, resultando em eficácia reduzida. Os níveis

plasmáticos de fenitoína e carbamazepina podem aumentar, com os efeitos adversos correspondentes. Pode ser

necessário ajustar-se a dose desses fármacos.

Interações que afetam outras drogas

Anticoagulantes: os antidepressivos tricíclicos podem potencializar o efeito anticoagulante de fármacos cumarínicos,

graças à inibição de seu metabolismo hepático. A monitorização cuidadosa da protrombina plasmática é, portanto,

recomendada.

Bloqueadores adrenérgicos neuronais: Tofranil®

pode diminuir ou anular o efeito anti-hipertensivo de guanetidina,

betanidina, reserpina, clonidina e alfa-metildopa. Os pacientes que necessitem de comedicação para hipertensão

deverão, portanto, ser tratados com anti-hipertensivos de mecanismo de ação diferente (ex.: diuréticos, vasodilatadores,

betabloqueadores).

Fármacos simpatomiméticos: Tofranil®

pode potencializar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina,

isoprenalina, efedrina e fenilefrina (ex.: anestésicos locais).

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) .Proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Tofranil®

10 mg:

Características físicas: drágea castanho-avermelhada, de forma triangular.

25 mg:

Características físicas: drágea castanho-avermelhada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A posologia deve ser determinada individualmente e adaptada de acordo com a condição clínica de cada paciente. O

objetivo deve ser o de atingir um efeito ótimo, mantendo-se as doses o mais baixo possível, sendo a posologia

aumentada com cautela. Após a resposta ser obtida, a terapia de manutenção deve ser continuada na dose ideal para

evitar recaída. A duração do tratamento de manutenção e a necessidade de tratamento adicional devem ser revistos

periodicamente.

A interrupção abrupta no uso de antidepressivos, incluindo a terapia com Tofranil®

, deve ser evitada por causa de

possíveis reações adversas devido à variedade de sintomas de abstinência e possível agravamento do estado

psiquiátrico.

Adultos

 Depressão e síndromes depressivas:

Pacientes ambulatoriais: iniciar o tratamento com 25 mg, 1-3 vezes ao dia. Aumentar a posologia diária gradualmente

para 150-200 mg. Essa dosagem deverá ser alcançada ao final da primeira semana de tratamento e mantida até que se

observe uma melhora clínica evidente. A dose de manutenção, que deverá ser determinada individualmente por meio da

redução cautelosa da posologia, usualmente é de 50-100 mg ao dia.

Pacientes hospitalizados: iniciar o tratamento com 25 mg, 3 vezes ao dia. Aumentar a dosagem em 25 mg diários, até

que seja atingida uma dose de 200 mg, e manter essa dose até que a condição do paciente apresente melhora. Em casos

graves, a dose poderá ser aumentada para 100 mg, 3 vezes ao dia. Uma vez constatada uma melhora evidente, a dose de

manutenção deverá ser determinada de acordo com as exigências individuais de cada paciente (geralmente 100 mg ao

dia).

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 Pânico:

Iniciar o tratamento com 10 mg ao dia. Dependendo de como o medicamento for tolerado, aumentar a dosagem, até que

seja obtida a resposta desejada. A posologia diária varia extremamente de paciente para paciente e situa-se entre 75 e

150 mg. Se necessário, a posologia poderá ser aumentada para 200 mg. É recomendável não descontinuar o tratamento

antes de 6 meses. Durante esse período, a dose de manutenção deve ser reduzida lentamente.

 Condições dolorosas crônicas:

A dosagem deverá ser individualizada (25-300 mg ao dia). Em geral, uma posologia diária de 25-75 mg é suficiente.

 Pavor noturno (terror noturno ou do sono):

Iniciar com 50 mg na hora de dormir e aumentar gradualmente até 200 - 300 mg ao deitar.

 Pacientes idosos:

Os pacientes idosos geralmente apresentam uma maior resposta a Tofranil®

em relação aos pacientes de faixas etárias

intermediárias, portanto uma dose inicial mais baixa pode ser utilizada e a dose deve ser aumentada cautelosamente.

Iniciar o tratamento com 10 mg ao dia. Aumentar gradualmente a posologia para 30-50 mg diários (nível ideal), que

deve ser atingido após cerca de 10 dias, e então deve ser mantido até o final do tratamento.

Se necessário, doses superiores às recomendadas podem ser utilizadas com precaução em pacientes idosos. (veja

“Precauções e Advertências” e “Farmacocinética”)

Crianças e adolescentes

Adolescentes geralmente apresentam uma maior resposta a Tofranil®

que os pacientes de faixas etárias intermediárias,

portanto a dose deve ser aumentada cautelosamente.

 Enurese noturna (apenas em crianças acima de 5 anos de idade em que terapias alternativas não são

consideradas apropriadas):

A dosagem diária recomendada é de 1,7 mg/kg. A dosagem diária inicial para a primeira semana em crianças com

idade:

 5-8 anos: 2-3 drágeas de 10 mg;

 9-12 anos: 1-2 drágeas de 25 mg;

 acima de 12 anos de idade: 1-3 drágeas de 25 mg.

Doses mais elevadas podem ser administradas aos pacientes que não respondem plenamente às doses mais baixas. As

drágeas deverão ser administradas em dose única após o jantar, mas no caso de crianças que urinam na cama no início

da noite, parte da dose deverá ser antecipada (para 4 horas da tarde). Assim que a resposta desejada for atingida, o

tratamento deve ser continuado (por 1-3 meses) e a posologia deve ser gradualmente reduzida para a dosagem de

manutenção.

Não existem dados clínicos disponíveis para crianças abaixo de 5 anos de idade.

Insuficiência renal

Tofranil®

pode ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal e a função renal deve ser monitorada

periodicamente. (veja “Precauções e Advertências” e “Farmacocinética”)

Insuficiência hepática

pode ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência hepática e a função hepática deve ser

monitorada periodicamente. (veja “Precauções e Advertências” e “Farmacocinética”)

Método de administração

O método de administração oral ou parenteral deve ser adaptado às condições individuais dos pacientes.

pode ser administrado com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

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As reações adversas são geralmente suaves e transitórias, desaparecendo com a continuidade do tratamento ou com a

redução da dosagem. Elas não estão sempre correlacionadas com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dosagem.

Frequentemente, é difícil distinguir certos efeitos adversos de sintomas da depressão, tais como fadiga, distúrbios do

sono, agitação, ansiedade, constipação e boca seca.

Se ocorrerem reações adversas neurológicas ou psíquicas graves, a administração de Tofranil®

deverá ser suspensa.

As reações adversas dos estudos clínicos e experiência pós-comercialização estão listadas de acordo com a classe de

sistemas de órgãos do MedDRA. As reações adversas (Tabela 1) são classificadas pela frequência, com as mais

frequentes primeiro, utilizando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1 / 10); comum (≥ 1 / 100, <1 / 10), incomum (≥

1 / 1000, <1 / 100), raros (≥ 1 / 10000, <1 / 1000), muito raros (<1 / 10000), incluindo relatos isolados e desconhecidos

(experiência pós-comercialização).

Infecções e infestações

Muito raro: Cáries dentárias

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Muito raro: Leucopenia, agranulocitose, eosinofilia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raro: Reação anafilática

Distúrbios endócrinos

Muito raro: Secreção hormonal antidiurética inapropriada

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Muito comum: Aumento de peso

Comum: Anorexia

Raro: Aumento da glicose sanguínea, redução da glicose sanguínea, diminuição do

peso.

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Distúrbios psiquiátricos

Comum: Inquietação, confusão, delírio, alucinações, ansiedade, agitação, mania,

hipomania, distúrbio da libido, distúrbio do sono, desorientação.

Raro: Distúrbio psicótico

Muito raro: Agressividade

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum: Tremor

Comum: Tontura, dor de cabeça, sonolência, parestesia.

Raro: Convulsão

Muito raro: Mioclonia, distúrbio extrapiramidal, ataxia, distúrbio da fala,

eletroencefalograma anormal.

Distúrbios dos olhos

Comum: Visão borrada, distúrbio de acomodação visual, diminuição do

lacrimejamento.

Muito raro: Midríase, glaucoma.

Distúrbios do ouvido e labirinto

Muito raro: "Tinnitus"

Distúrbios cardíacos

Muito comum: Taquicardia sinusal, anormalidades no eletrocardiograma (ex: alterações nas

ondas ST e T).

Comum: Arritmias, palpitações, distúrbios de condução (ex: ampliação do complexo

QRS, bloqueio de ramo, alteração PQ).

Muito raro: Parada cardíaca, prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular,

taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, “torsades de pointes”.

Distúrbios vasculares

Muito comum: Rubores, hipotensão ortostática.

Muito raro: Púrpura, petéquias, vasoespasmo, aumento da pressão arterial.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos

Muito raro: Alveolite alérgica (com ou sem eosinofilia).

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum: Boca seca, constipação.

Comum: Náusea, vômito.

Muito raro:

Desconhecido:

Íleo paralítico, estomatite, distúrbios abdominais, ulceração na língua.

Disgeusia.

Distúrbios hepáticos:

Comum: Teste da função do fígado anormal.

Muito raro: Hepatite (com ou sem icterícia).

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Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Muito comum: Hiperidrose

Comum: Dermatite alérgica, rash, urticária.

Muito raro: Prurido, reações de fotossensibilidade, alopecia, hiperpigmentação da pele.

Distúrbios renais e urinários

Comum: Distúrbios da micção

Muito raro: Retenção urinária

Distúrbios do sistema reprodutivo e mama

Muito raro: Hipertrofia da mama, galactorreia.

Distúrbios gerais e condições no sítio de administração

Comum: Fadiga

Muito raro: Astenia, edema (local ou generalizado), pirexia, morte súbita.

Fratura óssea

Os estudos epidemiológicos, realizados principalmente em pacientes com 50 anos de idade, mostram um aumento do

risco de fraturas ósseas em pacientes que recebem ISRSs e antidepressivos tricíclicos. O mecanismo que leva a esse

risco é desconhecido.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.