Bula do Trezor produzido pelo laboratorio Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Trezor
Aché Laboratórios Farmacêuticos
comprimidos revestidos
10 mg e 20 mg
TREZOR_BU 07_VPS 1
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução - RDC nº 47/2009
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
TREZOR
(rosuvastatina cálcica)
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 10 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 20 mg: embalagens com10 e 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de TREZOR 10 mg contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina).............................10,4 mg
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, crospovidona, estearato
de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro
amarelo e óxido de ferro vermelho.
Cada comprimido revestido de TREZOR 20 mg contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina).............................20,8 mg
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
TREZOR deve ser usado como adjuvante à dieta quando a resposta à dieta e aos
exercícios é inadequada.
Em pacientes adultos com hipercolesterolemia TREZOR é indicado para:
Redução do LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides elevados; aumento
do HDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar
heterozigótica e não familiar) e dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb).
TREZOR também diminui ApoB, não-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, e as razões
LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C, ApoB/ApoA-I e aumenta
ApoA-I nestas populações.
Tratamento da hipertrigliceridemia isolada (hiperlipidemia de Fredrickson tipo
IV).
Redução do colesterol total e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia
familiar homozigótica, tanto isoladamente quanto como um adjuvante à dieta e
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a outros tratamentos de redução de lipídios (por ex.: aférese de LDL), se tais
tratamentos não forem suficientes.
Retardamento ou redução da progressão da aterosclerose.
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade
TREZOR é indicado para redução do colesterol total, LDL-C e ApoB em pacientes com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).
A rosuvastatina reduz os níveis elevados de LDL-colesterol, colesterol total e
triglicérides e aumenta o HDL-colesterol. Também reduz a ApoB, o não-HDL-C, o
VLDL-C e o VLDL-TG e aumenta a ApoA-I (ver Tabelas 1 e 2) (Olsson AG et al.
Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28).
A rosuvastatina reduz ainda as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-
C e ApoB/ApoA-I (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Rader DJ
et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 20C-24C).
Uma resposta terapêutica à rosuvastatina é evidente em 1 semana após o início da
terapia e 90% da resposta máxima é alcançada geralmente em 2 semanas. A resposta
máxima é geralmente obtida em até 4 semanas e mantida após esse período (Brown
W et al. Am Heart J 2002; 144: 1036-43; Olsson AG et al. Am Heart J 2002; 144: 1044-
51).
Tabela 1. Resposta em relação à dose em pacientes com hipercolesterolemia primária
(tipos IIa e IIb) (% da média ajustada de mudanças em relação ao início) (Olsson AG
et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28).
Dose N LDL-C C-Total HDL-C TG Não-
HDL-C
ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Tabela 2. Resposta em relação à dose em pacientes com hipertrigliceridemia (tipo IIb
ou tipo V) (% mediana de mudanças em relação ao início) (Hunninghake DB et al.
Diabetes 2001; 50 (Suppl 2): A143 Abs 575-P).
Dose N TG LDL-C C-Total HDL-C Não-
VLDL-
C
TG
Placebo 26 1 5 1 -3 2 2 6
5 25 -21 -28 -24 3 -29 -25 -24
10 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39
20 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40
40 25 -43 -43 -40 17 -51 -56 -48
Os dados das Tabelas 1 e 2 são confirmados pelo amplo programa clínico de mais de
5.300 pacientes tratados com rosuvastatina.
Em um estudo de pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, 435
indivíduos foram tratados com rosuvastatina de 20 mg a 80 mg em um desenho de
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titulação forçada de dose. Todas as doses de rosuvastatina mostraram um efeito
benéfico nos parâmetros lipídicos e no tratamento para atingir as metas estabelecidas.
Após titulação para a dose de 40 mg (12 semanas de tratamento), o LDL-C foi
reduzido em 53% (Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo aberto de titulação forçada de dose, 42 pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica foram avaliados quanto à sua resposta a
rosuvastatina 20-40 mg titulado em um intervalo de 6 semanas. Na população geral, a
redução média de LDL-C foi de 22%. Nos 27 pacientes com redução de no mínimo
15% na semana 12 (considerada como sendo a população com resposta), a redução
média de LDL-C foi de 26% na dose de 20 mg e de 30% na dose de 40 mg. Dos 13
pacientes com uma redução de LDL-C inferior a 15%, 3 não apresentaram resposta ou
tiveram um aumento de LDL-C (Marais D et al. Atherosclerosis Suppl 2002; 3: 159 Abs
435).
No estudo METEOR, a eficácia da rosuvastatina 40 mg na progressão da
arterosclerose foi avaliada por ultrassom bidimensional da artéria carótida. Neste
estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, 984 indivíduos com
baixo risco de doença coronária cardíaca (definido como risco Framingham ˂10%
acima de 10 anos) e com LDL-C médio de 154,5 mg/dL, mas com aterosclerose
subclínica detectada por ultrassom da EIMC (espessura íntima-média das artérias
carótidas), foram randomizados em uma relação 5:2 para tratamento com
rosuvastatina 40 mg ou placebo por 2 anos.
A rosuvastatina retardou significativamente a progressão da aterosclerose da carótida
comparada com placebo. A diferença na alteração da EIMC para todos os 12 locais da
artéria carótida entre os pacientes tratados com rosuvastatina e pacientes tratados
com placebo foi -0,0145 mm/ano (IC 95% -0,0196, -0,0093; p˂0,0001). A mudança a
partir do basal (pré-tratamento) para o grupo rosuvastatina foi -0,0014 mm/ano (IC
95% - 0,0041, 0,0014), mas não foi significativamente diferente de zero (p=0,3224). Os
efeitos benéficos da rosuvastatina foram consistentes para todos os 4 desfechos
secundários da EIMC. Houve progressão significativa no grupo placebo
(+0,0131mm/ano; IC 95% 0,0087, 0,0174; p˂0,0001). No grupo rosuvastatina, 52,1%
dos pacientes demonstraram uma ausência de progressão da doença (ex.: regressão)
comparada com 37,7% dos pacientes do grupo placebo (p=0,0002). A rosuvastatina
40 mg foi bem tolerada e os dados foram consistentes ao perfil de segurança
estabelecido para rosuvastatina.
A rosuvastatina é eficaz em uma ampla variedade de populações de pacientes com
hipercolesterolemia, com e sem hipertrigliceridemia (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug
Rev 2002; 20: 303-28), independentemente de raça, sexo ou idade (Martin P et al. J
Clin Pharmacol 2002; 42 (10): 1116-21), e em populações especiais como diabéticos
(Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Blasetto JW et al. Am J
Cardiol 2003; 91 (Suppl): 3C-10C; Durrington P et al. Diabetologia 2001; 44 (Suppl 1):
A165, Abs 631) ou pacientes com hipercolesterolemia familiar (Stein E et al.
Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo clínico controlado denominado ASTEROID (estudo para avaliar os
efeitos da rosuvastatina na placa de ateroma coronariano através de ultrassom
intravascular), os pacientes tratados com rosuvastatina 40 mg tiveram uma regressão
significativa da aterosclerose para todas as três medidas de ultrassom intravascular
(IVUS) avaliadas. No estudo ASTEROID, os pacientes tratados com rosuvastatina
atingiram o nível mais baixo de LDL-C (-53%) e os maiores níveis do HDL-C (+15%) já
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observados em um estudo de progressão de aterosclerose com estatinas. Neste
estudo de dois anos de duração, a rosuvastatina demonstrou ser bem tolerada. São
necessários mais estudos clínicos para determinar a extensão na qual rosuvastatina
pode reduzir a formação e regredir a placa de ateroma (Nissen Steven E et al. Jama
2006; 295: E1-10).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia
Em um estudo placebo-controlado, multicêntrico, randomizado e duplo-cego de 12
semanas (n= 176, 97 sexo masculino e 79 sexo feminino) seguido por fase de
titulação de dose de rosuvastativa, aberto de 40 semanas (n= 173, 96 sexo masculino
e 77 sexo feminino), indivíduos de idade entre 10 e 17 anos (estágio Tanner II-V, sexo
feminino pelo menos 1 ano após a menarca) com hipercolesterolemia familiar
heterozigótica receberam rosuvastatina 5, 10 ou 20 mg ou placebo diariamente por 12
semanas e em seguida todos receberam rosuvastatina diariamente por 40 semanas.
Na entrada do estudo, aproximadamente 30% dos pacientes tinham 10-13 anos e
aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam em estágio Tanner II, III, IV e V,
respectivamente.
A rosuvastatina reduziu os níveis LDL-C (objetivo primário), colesterol total e ApoB. Os
resultados são mostrados na tabela a seguir.
Tabela 3. Efeito modificador da rosuvastatina nos lipídios em crianças e adolescentes
com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (mínimos quadrados indicam o
percentual de mudança do valor basal até a semana 12).
Dose (mg) N LDL-C HDL-C Total-C TG Não-
ApoB ApoA-1
Placebo 46 -0,7 6,9 -0,0 5,1 -0,9 -1,7 2,8
5 42 -38,3 4,2 -29,9 0,3 -36,1 -31,7 1,8
10 44 -44,6 11,2 -34,2 -13,6 -43,0 -38,1 5,4
20 44 -50,0 8,9 -38,7 -8,1 -47,5 -40,7 4,0
No final da semana 40, na fase aberta do estudo, aumentou-se gradativamente a dose
para no máximo 20 mg uma vez ao dia. Setenta dos 173 pacientes (40,5%) atingiram
objetivo de LDL-C menor que 110 mg/dL (2,8 mmol/L).
Após 52 semanas de tratamento do estudo, nenhum efeito no crescimento ou
maturação sexual foi detectado (ver item advertências e precauções).
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação:
A rosuvastatina é um seletivo e potente inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, a
enzima que limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A para
mevalonato, um precursor do colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são
incorporados no fígado à apolipoproteína B (ApoB), e liberados no plasma como
lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), para serem distribuídos nos tecidos
periféricos. As partículas VLDL são ricas em triglicérides. A lipoproteína de baixa
densidade (LDL), rica em colesterol, é formada a partir de VLDL e captada
principalmente através do receptor de LDL de alta afinidade no fígado.
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A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores sobre os lipídios de duas maneiras:
ela aumenta o número de receptores LDL hepáticos na superfície celular, aumentando
a captação e o catabolismo do LDL, e inibe a síntese hepática de VLDL, reduzindo,
assim, o número total de partículas de VLDL e LDL.
A lipoproteína de alta densidade (HDL) que contém ApoA-I é envolvida, entre outros,
no transporte do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de
colesterol).
O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos
epidemiológicos estabeleceram que LDL-C e TG altos e HDL-C e ApoA-I baixos foram
associados a um maior risco de doença cardiovascular. Estudos de intervenção
mostraram os benefícios da redução de LDL-C e TG ou do aumento do HDL-C sobre
as taxas de mortalidade e de eventos cardiovasculares (CV). Dados mais recentes
associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à diminuição do
não-HDL (por ex.: todo colesterol circulante que não está em HDL) e da ApoB ou à
redução da razão ApoB/ApoA-I.
Propriedades Farmacocinéticas
A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis
plasmáticos ocorrendo 5 horas após a administração. A absorção aumenta
linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas e não aumenta com a
elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um acúmulo mínimo
com dose única diária repetida.
A rosuvastatina sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, que é o local
primário da síntese de colesterol e da depuração de LDL-C.
Aproximadamente 90% da rosuvastatina liga-se às proteínas plasmáticas,
principalmente à albumina. Mais de 90% da atividade inibitória para a HMG-CoA
redutase circulante é atribuída ao princípio ativo.
A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente
para a forma N-desmetila, e 90% são eliminados como droga inalterada nas fezes,
sendo o restante excretado na urina.
Populações especiais
- Idade e sexo: não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou sexo na
farmacocinética da rosuvastatina em adultos. A farmacocinética da rosuvastatina em
crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi similar à de
voluntários adultos.
- Raça: estudos farmacocinéticos mostram uma elevação de aproximadamente duas
vezes na mediana da área sob a curva (ASC) em descendentes asiáticos comparados
com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da população não revelou
diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e
negros ou grupos de afro-caribenhos.
- Insuficiência renal: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de
insuficiência renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência
nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, indivíduos com
insuficiência grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) apresentaram um aumento
de 3 vezes na concentração plasmática em comparação com voluntários sadios.
- Insuficiência hepática: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis
de insuficiência hepática, não houve evidência de aumento da exposição à
rosuvastatina, exceto em 2 indivíduos com doença hepática mais grave (graus 8 e 9
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de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi aumentada em no
mínimo 2 vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.
- Polimorfismos genéticos: a disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase,
incluindo a rosuvastatina, envolve OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP.
Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2
(BCRP) existe um risco de maior exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais
de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com uma exposição
(ASC) à rosuvastatina aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes maior, respectivamente, em
comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam danos especiais em humanos, tendo como base
estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,
genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.
TREZOR é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à rosuvastatina
cálcica ou aos outros componentes da fórmula.
TREZOR é contraindicado para pacientes com doença hepática ativa.
TREZOR é contraindicado durante a gravidez, na lactação, e em mulheres com
potencial de engravidar que não estão usando métodos contraceptivos apropriados.
Categoria de risco na gravidez: X.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam
ficar grávidas durante o tratamento.
Fígado
Como outros inibidores da HMG-CoA redutase, TREZOR deve ser usado com cautela
em pacientes que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham uma
história de doença hepática.
É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes e por 12
semanas após o início da terapia e no caso de qualquer elevação da dose, e depois
periodicamente (por exemplo, semestralmente).
Sistema musculoesquelético
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados efeitos
musculoesqueléticos, como mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise em pacientes
tratados com rosuvastatina. Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, a
frequência de rabdomiólise no uso pós-comercialização é maior com as doses mais
altas administradas. Pacientes que desenvolverem quaisquer sinais ou sintomas
sugestivos de miopatia devem ter os seus níveis de creatinoquinase (CK) medidos. O
tratamento com TREZOR deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem
notadamente elevados (>10 vezes o limite superior de normalidade, LSN) ou se
houver diagnóstico ou suspeita de miopatia.
Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada caracterizada
clinicamente por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da
creatinoquinase sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de estatinas,
incluindo a rosuvastatina. Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser
necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos.
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Nos estudos com a rosuvastatina não houve evidência de aumento de efeitos
musculoesqueléticos na administração concomitante com qualquer terapia. Entretanto,
foi observado um aumento da incidência de miosite e miopatia em pacientes que
estavam recebendo outros inibidores da HMG-CoA redutase junto com ciclosporina,
derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ácido nicotínico, antifúngicos do
grupo azóis e antibióticos macrolídeos.
TREZOR deve ser prescrito com precaução em pacientes com fatores de
predisposição para miopatia, tais como, insuficiência renal, idade avançada e
hipotireoidismo, ou situações em que pode ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos
(vide 6. Interações Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas –
Propriedades Farmacodinâmicas).
O uso de TREZOR deve ser temporariamente interrompido em qualquer paciente com
uma condição aguda grave sugestiva de miopatia ou que predispõe ao
desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo:
sépsis; hipotensão; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas,
endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não controladas).
Diabetes Mellitus
Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado em pacientes
tratados com rosuvastatina um aumento dos níveis de HbA1c e de glicose sérica e, em
alguns casos, estes aumentos podem exceder o limiar para o diagnóstico do diabetes,
principalmente em pacientes com alto risco de para o desenvolvimento do diabetes
mellitus. (vide 9. Reações Adversas).
Raça
Estudos de farmacocinética mostraram um aumento na exposição em pacientes
descendentes asiáticos comparados com pacientes caucasianos (vide 8. Posologia e
Modo de Usar e 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade
A avaliação do crescimento linear (altura), peso, índice de massa corpórea e
características secundárias de maturidade sexual pelo estágio de Tanner em
pacientes pediátricos que utilizam rosuvastatina, é limitada ao período de um ano (vide
3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças,
pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, ver item “Posologia e Modo de Usar”.
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: testes
farmacológicos não revelaram evidências de efeito sedativo da rosuvastatina. A partir
do perfil de segurança, não se espera que TREZOR afete a capacidade de dirigir
veículos e operar máquinas.
Uso durante a gravidez e lactação
A segurança da rosuvastatina durante a gravidez e a lactação não foi estabelecida.
Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos
apropriados (vide 4. Contraindicações).
Este medicamento contém lactose (44,3 mg/comprimido para TREZOR 5 mg; 88,6
mg/comprimido para TREZOR 10 mg; 177,2 mg/comprimido para TREZOR 20 mg),
Efeito de medicamentos coadministrados sobre a rosuvastatina
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Dados in vitro e in vivo indicam que a rosuvastatina não tem interação clinicamente
significativa com o citocromo P450 (como um substrato, inibidor ou indutor). A
rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas transportadoras, incluindo o
transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A
administração concomitante de TREZOR com medicamentos que são inibidores
destas proteínas transportadoras pode resultar em maior concentração plasmática de
rosuvastatina e maior risco de miopatia (vide Tabela 4, 8. Posologia e Modo de Usar e
5. Advertências e Precauções).
Tabela 4. Efeito da coadministração de medicamentos sobre a exposição de
rosuvastatina (ASC; em ordem decrescente de magnitude) de ensaios clínicos
publicados.
Esquema posológico da
droga coadministrada
Esquema posológico de
rosuvastatina
Alteração na ASC de
ciclosporina 75 mg, duas
vezes ao dia a 200 mg duas
vezes ao dia, 6 meses
10 mg uma vez ao dia, 10
dias
7,1 – vezes ↑
atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg uma vez ao dia, 8
simeprevir 150 mg uma vez
ao dia, 7 dias
10 mg, dose única
3,1 – vezes ↑
2,8-vezes ↑
lopinavir 400 mg / ritonavir
100 mg duas vezes ao dia,
17 dias
20 mg uma vez ao dia, 7 dias 2,1 – vezes ↑
clopidogrel 300 mg iniciais,
seguidos por 75 mg em 24
horas
20 mg, dose única 2 vezes ↑
genfibrozila 600 mg duas
vezes ao dia, 7 dias
80 mg, dose única 1,9 – vezes ↑
eltrombopag 75 mg uma vez
ao dia, 10 dias
10 mg, dose única 1,6 – vezes ↑
darunavir 600 mg / ritonavir
100 mg, duas vezes ao dia,
7 dias
10 mg uma vez ao dia, 7 dias 1,5 – vezes ↑
tipranavir 500 mg / ritonavir
200 mg duas vezes ao dia,
11 dias
10 mg, dose única 1,4 – vezes ↑
dronedarona 400 mg, duas
vezes ao dia
Não disponível 1,4 – vezes ↑
itraconazol 200 mg uma vez
ao dia, 5 dias
10 mg ou 80 mg, dose única 1,4 – vezes ↑
ezetimibe 10 mg uma vez ao
dia, 14 dias
10 mg, uma vez ao dia, 14
1,2 – vezes ↑
fosamprenavir 700 mg /
ritonavir 100 mg, duas vezes
ao dia, 8 dias
10 mg, dose única ↔
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aleglitazar 0,3 mg, 7 dias 40 mg, 7 dias ↔
silimarina 140 mg três vezes
fenofibrato 67 mg três vezes
10 mg, 7 dias ↔
rifampicina 450 mg uma vez
20 mg, dose única ↔
cetoconazol 200 mg duas
80 mg, dose única ↔
fluconazol 200 mg uma vez
ao dia, 11 dias
eritromicina 500 mg quatro
80 mg, dose única 20% ↓
baicalina 50 mg três vezes
ao dia, 14 dias
20 mg, dose única 47% ↓
↔ = sem alteração
Interações que requerem ajuste da dose de rosuvastatina (vide também Tabela
4.).
Quando é necessária a coadministração de TREZOR com outros medicamentos que
conhecidamente aumentam a exposição à rosuvastatina, a dose de TREZOR deve ser
ajustada. É recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos
medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos
concomitantemente com TREZOR. Deve-se iniciar com uma dose de 5 mg uma vez
dia de TREZOR se o aumento esperado na exposição (ASC) for de aproximadamente
2 vezes ou maior. A dose máxima diária de TREZOR deve ser ajustada e então a
exposição esperada de rosuvastatina provavelmente não excederá aquela de uma
dose diária de 40 mg de rosuvastatina administrado sem medicamentos que possam
interagir, por exemplo, uma dose de 5 mg de TREZOR com ciclosporina (aumento de
7,1 vezes na exposição), uma dose de 10 mg de TREZOR com ritonavir/atazanavir
combinados (aumento de 3,1 vezes) e uma dose de 20 mg de TREZOR com
genfibrozila (aumento de 1,9 vezes).
Interação com outros medicamentos
- antiácidos: a administração simultânea de rosuvastatina com uma suspensão de
antiácido contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em
diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina de aproximadamente 50%.
Este efeito foi reduzido quando o antiácido foi administrado 2 horas após
rosuvastatina. A relevância clínica desta interação não foi estudada.
- ácido fusídico: estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram
conduzidos. Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados
incluindo rabdomiólise foram relatados na experiência pós-comercialização com a
administração concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico. Os pacientes devem ser
rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do tratamento com
rosuvastatina pode ser apropriada.
Efeito da rosuvastatina sobre medicamentos coadministrados
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- varfarina: a farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada após a
coadministração com rosuvastatina. Entretanto, como com outros inibidores da HMG-
CoA redutase, a coadministração de rosuvastatina e varfarina pode resultar em um
aumento da razão internacional normalizada (INR) em comparação com a varfarina
isoladamente. Em pacientes em tratamento com antagonistas da vitamina K,
recomenda-se a monitorização da INR, tanto no início quanto no término do
tratamento com rosuvastatina ou após ajuste de dose.
- fenofibratos / derivados do ácido fíbrico: embora nenhuma interação
farmacocinética entre rosuvastatina e fenofibrato tinha sido observada, uma interação
farmacodinâmica pode ocorrer. A genfibrozila, o fenofibrato e outros ácidos fíbricos,
incluindo o ácido nicotínico, podem aumentar o risco de miopatia quando
administrados concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (vide 5.
Advertências e Precauções).
- ciclosporina: a coadministração de rosuvastatina com ciclosporina não resultou em
alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina.
- outros medicamentos: não houve interações clinicamente significativas com
contraceptivo oral, digoxina, ezetimibe ou fenofibrato.
Em estudos clínicos, a rosuvastatina foi coadministrada com agentes anti-
hipertensivos, agentes antidiabéticos e terapia de reposição hormonal. Esses estudos
não demonstraram evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que a rosuvastatina em monoterapia
não reduz a concentração de cortisol plasmático basal ou prejudique a reserva
adrenal, deve-se ter cautela se rosuvastatina for administrada concomitantemente com
fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais
endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 - 30°C). Proteger da luz e umidade.
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta
uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.
TREZOR é apresentado da seguinte maneira:
- TREZOR 10 mg: comprimidos revestidos, redondos e de cor salmão.
- TREZOR 20 mg: comprimidos revestidos, redondos e de cor salmão.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de Usar
TREZOR deve ser administrado por via oral, a qualquer hora do dia, com ou sem a
ingestão de alimentos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia
A faixa de dose usual é de 10 mg a 40 mg, por via oral, uma vez ao dia. A dose
máxima diária é de 40 mg. A dose de TREZOR deve ser individualizada de acordo
com a meta da terapia e a resposta do paciente. A maioria dos pacientes é controlada
TREZOR_BU 07_VPS 11
na dose inicial. Entretanto, se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em
intervalos de 2 a 4 semanas.
Adultos:
- Hipercolesterolemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar
heterozigótica), dislipidemia mista, hipertrigliceridemia isolada e tratamento da
aterosclerose: a dose inicial habitual é de 10 mg uma vez ao dia. Uma dose inicial de
5 mg está disponível para populações especiais de pacientes quando necessário. Para
pacientes com hipercolesterolemia grave (incluindo hipercolesterolemia familiar
heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de
redução de LDL-C, pode-se considerar uma dose inicial de 20 mg.
- Hipercolesterolemia familiar homozigótica: recomenda-se uma dose inicial de 20
mg uma vez ao dia.
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade:
Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica a dose
usual é de 5 mg a 20 mg uma vez ao dia por via oral. A dose deve ser
apropriadamente titulada para atingir o objetivo do tratamento. A segurança e eficácia
de doses maiores que 20 mg não foram estudadas nessa população.
Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica a
experiência é limitada a um pequeno número de pacientes (idade igual ou maior que 8
anos).
Populações especiais:
- Idosos: utiliza-se a faixa de dose habitual.
- Pacientes com insuficiência renal: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes
com insuficiência renal de leve a moderada. Para pacientes com insuficiência renal
grave, a dose de TREZOR não deve exceder 10 mg uma vez ao dia (ver item
“Propriedades Farmacocinéticas”).
- Pacientes com insuficiência hepática: a faixa de dose habitual se aplica a
pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da
exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave,
portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado
(ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).
- Raça: a dose inicial de 5 mg de TREZOR deve ser considerada para pacientes
descendentes asiáticos. Tem sido observada uma concentração plasmática
aumentada de rosuvastatina em descendentes asiáticos (ver itens “Propriedades
Farmacocinéticas” e “Advertências e Precauções”). O aumento da exposição sistêmica
deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes descendentes asiáticos
cuja hipercolesterolemia não é adequadamente controlada com doses diárias de até
20 mg.
- Polimorfismo genético: genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2
(BCRP) c.421AA têm mostrado serem associados com um aumento da exposição à
rosuvastatina (ASC) em comparação com SLCO1B1 c.521TT e c.421CC ABCG2. Para
os pacientes com genótipo c.521CC ou c.421AA, recomenda-se uma dose máxima de
20 mg de TREZOR, uma vez ao dia (vide 5. Advertências e Precauções e 6.
Interações Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas – Propriedades
Farmacocinéticas).
- Terapia concomitante: a rosuvastatina é um substrato de várias proteínas
transportadoras (por exemplo, OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (incluindo
rabdomiólise) é maior quando TREZOR é administrado concomitantemente com certos
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medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina
devido às interações com essas proteínas transportadoras (por exemplo, ciclosporina
e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir,
lopinavir, e/ou tipranavir, vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interações
Medicamentosas). É recomendado que o médico consulte as informações relevantes
dos medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos
concomitantemente com TREZOR. Sempre que possível, medicamentos alternativos
devem ser considerados e, se necessário, considerar a interrupção temporária da
terapia com TREZOR. Em situações em que a coadministração destes medicamentos
com TREZOR é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes
da posologia de TREZOR devem ser cuidadosamente considerados (vide 6.
Interações Medicamentosas).
- Interações que requerem ajuste de dose: Vide item 6. Interações
Medicamentosas.
Conduta em caso de esquecimento de dose
Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de TREZOR, não é necessário tomar a
dose esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual. Nunca
deve ser tomada uma dose dobrada para compensar uma dose perdida.
TREZOR é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos observados com a
rosuvastatina são geralmente leves e transitórios. Em estudos clínicos controlados,
menos de 4% dos pacientes tratados com rosuvastatina foram retirados dos estudos
devido a eventos adversos. Esta taxa de retirada foi comparável à relatada em
pacientes recebendo placebo.
Reação comum (≥1/100, < 1/10): cefaleia, mialgia, astenia, constipação, vertigem,
náusea e dor abdominal.
Reação incomum (≥1/1000, <1/100): prurido, exantema e urticária.
Reação rara (≥1/10.000, <1/1000): miopatia (incluindo miosite), reações de
hipersensibilidade (incluindo angioedema), rabdomiólise e pancreatite.
Como ocorre com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a incidência de reações
adversas ao fármaco tende a aumentar com a elevação da dose.
Efeitos musculoesqueléticos: raros casos de rabdomiólise, os quais foram
ocasionalmente associados com dano da função renal, foram relatados com
rosuvastatina e com outras estatinas.
Efeitos laboratoriais: como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi
observado um aumento relacionado à dose das transaminases hepáticas e da CK em
um pequeno número de pacientes em tratamento com rosuvastatina. Foi observado
aumento da HbA1c em pacientes tratados com rosuvastatina. Foram observados
testes de análise de urina anormais (teste de fita reagente positivo para proteinúria)
em um pequeno número de pacientes tomando rosuvastatina e outros inibidores da
HMG-CoA redutase. A proteína detectada foi principalmente de origem tubular. Na
maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente com a
continuação do tratamento e ela não é um indicativo de doença renal aguda ou
progressiva.
Outros efeitos: em um estudo clínico controlado de longo prazo, a rosuvastatina
mostrou não ter efeitos nocivos ao cristalino.
Nos pacientes tratados com rosuvastatina, não houve danos na função adrenocortical.
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O evento adverso faringite (rosuvastatina 9,0% vs placebo 7,6%) e outros eventos
respiratórios como infecções das vias aéreas superiores (rosuvastatina 2,3% vs
placebo 1,8%), rinite (rosuvastatina 2,2% vs placebo 2,1%) e sinusite (rosuvastatina
2,0% vs placebo 1,8%), foram relatados em estudos clínicos, independentemente da
causalidade.
Experiência pós-comercialização
Em adição às relatadas acima, as seguintes reações adversas têm sido relatadas
durante a comercialização de rosuvastatina:
- Distúrbios hematológicos:
Frequência desconhecida: trombocitopenia.
- Distúrbios hepatobiliares:
Muito raras: icterícia e hepatite.
Rara: aumento das transaminases hepáticas.
- Distúrbios musculoesqueléticos:
Muito raras: artralgia.
Frequência desconhecida: miopatia necrotizante imunomediada.
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência relatada para
rabdomiólise no uso pós-comercialização é maior com as doses mais altas
administradas.
- Distúrbios do sistema nervoso:
Muito raras: perda de memória.
Frequência desconhecida: neuropatia periférica
- Distúrbios psiquiátricos:
Frequência desconhecida: depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e
pesadelos).
- Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas:
Frequência desconhecida: ginecomastia.
Crianças e adolescentes de 10 – 17 anos de idade
O perfil de segurança de TREZOR é semelhante em crianças ou adolescentes e
adultos embora elevações de CK > 10 x LSN e sintomas musculares após exercício ou
aumento da atividade física, que se resolveram mesmo com a continuação do
tratamento, foram observados com maior frequência nos estudos clínicos com
crianças e adolescentes. Entretanto, as mesmas precauções e advertências para os
pacientes adultos são também aplicáveis para crianças e adolescentes (vide 5.
Advertências e Precauções).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em
Vigilância Sanitária – NOTIVISA disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.